医科大学动物实验专家讲座

温州医科大学试验动物中心李安618385)茶山11-B-2010577-86689908lalyxy@163.com医科大学动物实验第1页第一章绪论

第一节

试验动物学基本概念及内容医科大学动物实验第2页一、试验动物(Laboratoryanimal)1.1、试验动物：经人工培育，对其携带微生物及寄生虫实施控制，遗传背景明确或起源清楚，用于科学研究、教学、生物制品或药品判定以及其它科学试验动物。2、试验用动物：用于试验动物统称，它包含试验动物、家畜、家禽和野生动物。试验动物起源于野生动物或家畜家禽，但又不一样于野生动物和家畜家禽。医科大学动物实验第3页二、内容和范围1、

试验动物学任务：试验动物学是研究试验动物培育和应用科学。它任务是研究怎样以优质试验动物和准确试验方法，使动物经试验处理后，能取得良好反应重复性。2、

范围：包含试验动物和动物试验两大部分。（1）

试验动物遗传学（2）

试验动物生物学（3）

试验动物生态学（4）

试验动物医学（5）

试验动物比较医学（6）

试验动物方法学3.试验动物与医学研究.医科大学动物实验第4页第二节试验动物地位、作用和发展趋势

一、地位作用：

试验动物学是医学生物学研究主要伎俩。直接影响各领域课题研究结果确实立和发展水平，它提升和发展推进医学生物学发展。在医学发展史上发挥了主要作用，是当代医学生物学研究主要条件。它发展为医学发展开辟了辽阔前景。试验动物在医学等各领域有广泛应用。

二、发展趋势

以标准化为中心，加强新技术应用。优化试验动物,有效研究使用试验动物。

医科大学动物实验第5页

第三节试验动物法令、法规一、国际试验动物组织及法规１、试验动物科学委员会（ICLAS）。2、美国食品药品管理局（FDA）药品安全性评价工作质量管理标准（GLP）。3、

美国试验动物科学学会（AALAS）4、

JacksonLaboratory医科大学动物实验第6页二、我国试验动物政策法规及管理条例１、1988年科委2号令《试验动物管理条例》年修订。２、1989年卫生部55号令《医学试验动物管理实施细则》３、1997年1月1日实施《北京市试验动物管理条例》医科大学动物实验第7页第二章试验动物标准化

一、标准化意义确保动物试验结果含有好敏感性、准确性和主要性。二、标准化内容１.试验动物质量标准化：微生物、遗传学控制。２.生产和试验条件标准化：环境设施、营养控制。三、标准化产实施１.建立试验动物标准化法规体系。２

.推行合格证制度。３.形成全方位标准化试验动物生产、应用及管理系统。医科大学动物实验第8页第三章惯用试验动物及应用

大,小鼠,兔,豚鼠,犬医科大学动物实验第9页第一节小鼠

一、生物学特征

分类：哺乳纲，嚙齿目，鼠科，鼠属，小家鼠种。

齿式：1003/1003=16，门齿终生生长医科大学动物实验第10页小鼠

无汗腺，尾有散热、平衡、自卫等功效。胃容量约1－1.5毫升。雄性脾脏大于雌性约50%。淋巴系统发达。雌性为双子宫，乳腺发达，繁殖力强，生长久短，成熟早，为整年多发情动物。性情温駲，对环境敏感，喜黑暗平静环境。染色体20对，寿命约2—3年，成年体长约110毫米，体重18－40克。体温37－39℃。呼吸140—210次/分，平均163次/分。心率310—840次/分。雌性发情期4—5天、孕期19—21天。医科大学动物实验第11页二、主要品种品系1.封闭群：KM、ICR、NIH近交系：C57BL/6、C3H/HE、BALB/C、DBA/2、CBA、A、AKR、TAI、TA2、615医科大学动物实验第12页ICR医科大学动物实验第13页BALB/c白化医科大学动物实验第14页DBA/2浅灰色、C57BL/6J黒色医科大学动物实验第15页三、在医学中应用药品评价，毒性试验，肿瘤研究，传染病研究，遗传学及遗传病研究，免疫学，老年病，计划生育研究等。

医科大学动物实验第16页

第二节

大鼠一、

生物学特物性分类：哺乳纲、啮齿目、鼠科、大鼠属。由褐家鼠变种而来。齿式1003/1003。性情温顺，易于调教，嗅觉发达，味觉差，对营养缺乏敏感，喜平静，噪声和不适光照对繁殖影响大，对环境敏感。汗腺不发达；无胆囊。肝再生能力强，不能呕吐。染色体12对，寿命2.5—3年。妊娠期19—23天，性周期4—5天。体温39（38.5—39.5）℃。心率475（370—580）次/分。呼吸85.5（66—114）次/分。医科大学动物实验第17页二、惯用具种品系１.封闭群：SD、Wistar。2.近交系：F344、ACL、SHR及WKY医科大学动物实验第18页SD医科大学动物实验第19页三、医学应用

生理学、营养学、药理学、毒理学、肿瘤、遗传学、传染病学、心血管、内分泌、计划生育、外科学、老年病、行为学、放射医学、中医学、肝胆研究等。

医科大学动物实验第20页第三节兔分类：哺乳纲、兔形目、兔科、兔属。（由野生穴兔驯化而成）齿式：2033/1023。染色体22对。草食性动物，性温柔，听觉、嗅觉灵敏，有夜行性和嗜眠性。喜干怕热，有啮齿动物行为和食粪性。刺激排卵，孕期约30天。甲状旁腺分布较散，眼球巨大，耳大血管清楚。体温38.5—39.5℃，对致热物质反应敏感。有特殊血型和唾液型。

医科大学动物实验第21页二、惯用具种品系二、主要品系1.日本大耳白兔2.新西兰白兔3.青紫兰白兔4.中国白兔。医科大学动物实验第22页日本大耳白兔日本大耳白医科大学动物实验第23页三、应用热源反应、免疫学、生殖医学、眼科、心血管病、微生物、皮肤反应、遗传病、避孕药研究等

医科大学动物实验第24页第四节其它试验动物

一、豚鼠：分类：啮齿目、豚鼠科、豚鼠属。又名荷兰猪、天竺鼠、海猪。齿式：1013/1013。染色体32对。

属草食动物，盲肠发达，胃壁薄，胆小温顺，对外界刺激敏感，喜群居，听觉发达，喜平静干燥清洁环境。孕期65—70天，胚胎发育完全，寿命4—5年

。惯用于免疫学、传染病、药品学、营养学、耳科学等研究等

医科大学动物实验第25页二、犬

属于食肉目、犬科、犬属。齿式：乳齿：3140/3120成年齿：3142/3142。嗅觉、听觉灵敏易于驯养调教。环境适应能力强、视力差，对移动物体感觉灵敏，红绿色盲。喜食肉类，雄性好斗。汗腺不发达。性成熟8—10个月、孕期58—63天，春秋季发情，寿命10—20年，染色体39对。

国际上专用于试验品种主要为毕格犬（Beagle）。惯用于外科学、药理、毒理学试验、基础医学、传染病研究。医科大学动物实验第26页犬惯用具种犬品种繁多，世界上犬品种已近300种。按体重可分5种：①微型犬(3kg以下)，②小型犬(10kg以下)，③中型犬(25k8以下)，④大型犬(50kg以下)，⑤巨型犬(50kg以上)。因体重、体型等不一样，其解剖与生理特点也不尽相同，有相差极大。但专用于试验品种不多，很多地方仍从市场上购置民养犬进行试验。医科大学动物实验第27页奇娃娃医科大学动物实验第28页第四章试验动物环境控制

第一节环境原因对动物影响

一、环境原因分类1.气候原因、2.理化原因、3.居住原因、4.营养原因、5.生物原因。

医科大学动物实验第29页二、环境原因对动物质量和试验结果影响

动物种类、品系对环境要求各有特点，哺乳动物在一定环境范围内有本身调整功效。各种环境原因有温度、湿度、洁净度、气流、光照、噪声及有害气体。

医科大学动物实验第30页第二节环境设施及控制

一、设施分类1．隔离系统：以隔离器为主及其它从属装置组成喂养系统，送入空气洁净度为100级。2．屏障系统：设有恒温、恒湿、除菌换气系统相对封闭环境，空气洁净度达1000级，室内保持正压，有严格微生物控制。3．开放系统：喂养室与外界相通，无空气净化装置。医科大学动物实验第31页SPF设施监控医科大学动物实验第32页二、环境控制1.

人员管理2.

物品控制3.

环境设施监护4.设施运行与管理

医科大学动物实验第33页第五章试验动物遗传分类和应用

按基因分类1.不一样基因类型:(1)远交种封闭群:品种(2)突变种医科大学动物实验第34页2.同基因类型(1)普通近交系(2)重组近交系近交系(3)同源突变近交系品系(4)同源导入近交系(5)同源分离近交系(6)杂交F1代动物医科大学动物实验第35页品种和品系1.相同外貌特征:毛色2.独特生物学特征:品种,品系存在基础3.稳定遗传性能:一定育种价值4.含有共同遗传起源和一定遗传结构:共同祖先,独特遗传结构医科大学动物实验第36页一.近交系基本特点(一)概念1近交:群体中有意识地选取遗传学上血缘关系较近雌雄个体,即有共同祖先个体(兄妹,父女,母子)之间进行交配.作用:种群靠近纯和.培养近交系必须伎俩,以兄妹交配为多医科大学动物实验第37页2.近交类型纯交:相同基因型个体AA×AAaa×aa回交:纯合子和杂合子AA×Aa→AA,Aa互交:相同杂合子Aa×Aa→1/2Aa,1/4AA,1/4aa医科大学动物实验第38页3.近交引发改变近交衰退:生长,成活,生育,抗病,适应性减退原因:隐性有害基因暴露破坏多基因平衡育成近交系,为保持遗传特点,必须继续近交,并不得有遗传漂变,突变和遗传污染发生.医科大学动物实验第39页4.近交程度群体内个体之间关系(1)近交系数:依据近亲交配世代数,将基因纯化度用百分比来表示.即群体中某个体经过遗传携带两个同源等位基因概率n1+n2+1Fx=∑〔(1/2)(1+Fa)〕A:父系和母系共同祖先Fa:A近交系数n1:父系中A至X世代数n2:母系中A至X世代数医科大学动物实验第40页(2)血缘系数(Rxy):群体中个体之间基因相同程度.同卵双生Rxy:100%亲子Rxy:50%近交系Rxy几达100%(实际20代为99.6%)医科大学动物实验第41页(二)近交系动物1.近交系:最少经过20代以上连续全同胞或亲子交配，品系内全部个体都可追溯到起源于第20代或以后代数一对共同祖先动物群。近交系数达98.6%以上。

不一样近交系:近交而固定基因不一样,遗传差异很大.医科大学动物实验第42页2亚系和支系(1)亚系(Substrain)形成：近交系因为残余杂合性和突变而造成部分遗传组成改变

指一个近交系内各个分支动物之间,已发觉或十分可能存在遗传差异.医科大学动物实验第43页分化原因1.F20-----F40之间:残留杂合子2.一个分支与其它分支分开繁殖超出100代:突变为分化原因3.已发觉一个分支与其它分支存在遗传差异:残留杂合子,突变,污染医科大学动物实验第44页(2)支系(Subline)形成近交系或亚系内部，因为非常可能存在环境,母方或细胞差异。原因:1.引种到另一试验室2.技术处理:受精卵或胚胎移植(e),人工喂养(h),卵巢移植(o),冷冻保留(p),人工代乳(fh),代乳(f),医科大学动物实验第45页3.近交系特征(1)基因位点纯合性、（2）遗传组成同源性、（3）表型一致性、（4）长久遗传稳定性、（5）遗传特征可分辨性、（６）遗传组成独特征（个体性）、（７）敏感性、（８）近交衰退,（９）分布广泛性、（１０）背景资料和数据完整性.医科大学动物实验第46页(二).近交系分类及应用

1.普通近交系(Inbredstrainanimals)(1)个体极为一致,试验反应一致:动物用量少(2)组织相容性抗原一致:移植试验(3)显著生物学特点:隐性基因暴露(4)遗传分析:多个近交系对比使用医科大学动物实验第47页2、重组近交系(Recombinantinbredstrain,RI)由两个无血缘关系近交系杂交后，得到F2代，分组分别经20代以上兄妹交配而育成近交系系列动物。祖系:提供亲代两个近交系医科大学动物实验第48页(1)与杂交F1代遗传组成不一样(1)遗传成份限于祖系,但不均等(2)高度纯合性(3)基因重组医科大学动物实验第49页(2)应用1.分离分析:性状遗传性和遗传规律2连锁分析:基因定位3功效分析:分析单基因多效性或决定基因型和表型关系.医科大学动物实验第50页3.同源突变近交系(Coisogenicinbredstrain)指两个近交系，除了一个指明位点等位基因不一样外，其它遗传基因全部相同品系。更重视突变基因研究医科大学动物实验第51页4、同源导入近交系(Congenicinbredstrain)经过杂交—互交或回交等方式将一个基因导入到近交系中，由此形成一个新近交系与原来近交系只是在一个很小染色体片段上基因不一样，简称同源导入系或同类系。配系,供系乘客基因医科大学动物实验第52页5、同源分离近交系(Segregatinginbredstrain)在培育近交系同时，采取一定交配方法，迫使个别基因位点上基因处于杂合状态。与突变系区分:仅培育方法不一样医科大学动物实验第53页同源近交系应用1.同一遗传背景:比较某基因位点上不一样等为基因遗传反应2.不一样遗传背景:同一基因与遗传背景及其它基因关系3.取得更穏定动物模型:裸鼠4.多基因性状分析医科大学动物实验第54页二近交系命名

国际上统一要求，由国际试验动物协会（ICLA）负责

医科大学动物实验第55页(一)普通近交系1.用1～4个大写英文字母表示:A,DBA,2.大写字母为首,结合数字:C3H,C57BL3.非正规命名:广泛认同129,6154.近交代数:F表示A(F78)AKR(F?+12)5.优先权,符号书写要全医科大学动物实验第56页(二)重组近交系

祖系中间加大写X:AKRXC57BL/6简写:AKRXB-2AKRXB-3不明确,易混同医科大学动物实验第57页(三)同源突变近交系

名称加连字号和基因符号(斜体书写)C57BL/6J-bg杂合状态:用“+”代表野生型基因C57BL/6J-bg/+纯合状态:C57BL/6J-bg/bgM表示突变代数:C57BL/6J-bg(F58+M+F20)医科大学动物实验第58页(四)同源导入近交系

品系名称(或缩写)后加“.”和供系品系再加连字号和目标基因符号B6.129-H-2b如供体不是近交系可省略BALB/c-nu/nuBALB/c-nu/+医科大学动物实验第59页(五)同源分离近交系

品系后加连字号和杂合基因符号DW-dw/+表示dw位点上是杂合代数:括号内加FH和数字DW-dw/+(FH27)医科大学动物实验第60页(六)亚系命名1.名称加研究人员或机构名称A/HeHe:Heston博士C57BL/6JJ(Jax):Jakson试验室2.亚系符号:数字或小写字母A/HeCrgl/1A/HeCrgl/2C57BR/aC57BR/cd医科大学动物实验第61页(七)支系命名1技术处理:名称加小写字母奶母代乳f,人工喂养h,卵巢移植o受精卵或胚胎移植e,人工代乳fh冷冻保留pC3HfC57BLC57BL/6peCBA/N2.去除或植入病毒:植入+,去除-C3H/He-MTV+,C3H/He-MTV-3.引种到另一单位:加斜线或双斜线C57BL/6J/LacC57BL/6J//Lac实际中直接写缩写符号:C57BL/6JLac医科大学动物实验第62页封闭群

一、概念

二.特点及应用三.命名

医科大学动物实验第63页一、概念1.群体:生物一个种,亚种,变种,品系或其它类群全部组员之和.其遗传差异:取决于基因频率物种只有以群体方式生存,才能存在与发展.2.封闭群（Closedcolony）:是以非近亲交配方式进行繁殖生产一个种群，在不从外部引入新血缘条件下，最少连续繁殖4代以上。每代近交系数F增加量少于1%，即:ΔF<1%医科大学动物实验第64页3.封闭群分类

(1)远交种;一个长久与外界隔离,雌雄个体之间能够随机交配动物群.其遗传组成靠近于自然状态下动物群体结构.非近交系,随机交配品系:祖代来自近交系4NmXNf1有效群体量:Ne=------------F=-----Nm+Nf2Ne(2)突变种:携带个别突变基因封闭群.突变基因形式:纯合或杂合存在医科大学动物实验第65页二.特点及应用

1.遗传组成有很高杂合性:生产基础群.遗传力研究.药理学研究2.繁殖力和生活力较强:大量供给.教学3.

携带有大量隐性基因:模型动物医科大学动物实验第66页三.命名1.历史原因已广泛使用:Newzealand兔Wistar大鼠ddy小鼠Hartley豚鼠2.普通用2---4个大写字母:SDICRNIH3.培养者或保持者:前面加一个大写字母和1---3个小写字母N:NIHLac:LACA4.突变种:后加连字号和基因符号(斜体)N:NIH—nu/nu医科大学动物实验第67页杂交一代动物

一.概念

二.特点及应用三.命名医科大学动物实验第68页一.概念杂交一代动物（F1---Hybrid）:由二个不一样近交杂交所生第一代动物。遗传均一,表型相同父系:母系:

医科大学动物实验第69页二.特点及应用1.遗传和表型一致性

2.杂交优势

3.遗传组成杂合性

4.同基因性:BALB/cXCBA5.两个亲本互交,能表示所用具系性别C3HXIF1NZBXNZWF1医科大学动物实验第70页三.命名方法

习惯写法:母系X父系F1

C57BL/6XDBA/2F1----->B6D2F1B6D2F1与D2B6F1区分:1.Y染色体2.母性原因:细胞质成份,子宫环境,母乳医科大学动物实验第71页遗传监测

一、生化标志基因检测法步骤：抽样、标志基因选择、结果判断二、皮肤移植法三、毛色基因测试法四、下颌骨测定法五,细胞学方法:

染色体显带技术

医科大学动物实验第72页下颌骨测量法医科大学动物实验第73页第六章微生物控制及等级分类

据微生物净化程度,我国分为四类喂养环境各不相同医科大学动物实验第74页一.试验动物等级分类

普通动物(Conventionalanimals,CV)清洁级动物(Cleananimals,CL)无特殊病原体动物无菌动物(Germfreeanimals,GF)无特殊病原体动物（

医科大学动物实验第75页1.普通动物普通动物(Conventionalanimals,CV)：

是在微生物学控制上要求最低动物，要求不携带人兽共患病和动物烈性传染病病原。喂养于开放系统。

医科大学动物实验第76页2.清洁级动物

清洁级动物(Cleananimals,CL)：除普通动物应排除病原外，不携带对动物危害大和对科学研究干扰大病原。喂养于屏障系统或IVC系统中医科大学动物实验第77页3.无特殊病原体动物

无特殊病原体动物（Specificpathogenfreeanimals,SPF动物）：指动物体内无特定微生物和寄生虫存在，但带有非特定微生物和寄生虫动物。除了普通动物和清洁级动物应排除病原外，不携带主要潜在感染或条件致病和对科研试验干扰大病原。起源于无菌动物.，喂养在屏障系统或IVC系统中.医科大学动物实验第78页4.无菌动物

无菌动物(Germfreeanimals,GF)：用现有检测技术在动物体内外任何部位均检不出任何活微生物和寄生虫动物。无菌动物必须是生来就是无菌。喂养于隔离系统。

医科大学动物实验第79页5.悉生动物

悉生动物（Gnotobioticanimals,GN）:指在无菌动物体内植入已知微生物动物。又称已知菌动物或已知菌丛动物。喂养于隔离系统。分为单菌（Monoxenie），双菌(Dixenie)，三菌(Trixenie)，多菌(Polyxenie)动物。医科大学动物实验第80页医科大学动物实验第81页医科大学动物实验第82页二.微生物控制１.常见病毒、细菌、寄生虫感染危害性及防治。2.微生物感染对试验研究干扰作用。

医科大学动物实验第83页1.病毒感染鼠痘病毒、仙台病毒、鼠肝炎病毒、细小病毒,兔出血症病毒,犬肝炎病毒,狂犬病病毒,犬瘟热病毒，流行性出血热病毒，医科大学动物实验第84页(1)鼠痘病毒（MPV）生物学特征:呈砖形,300~450X170~260nm颗粒外有脂蛋白囊膜.中央:哑铃状蛋白质或病毒DNA关键,外包一层关键膜.关键两侧各有一个侧体.关键和侧体:又有一包膜包裹,膜上嵌有排列不规则管形结构.医科大学动物实验第85页鼠痘病毒病毒在胞浆内复制----区分于其它DNA病毒特点之一.在组织培养细胞中增殖良好.病变细胞有多个包涵体.多数毒株能在鸡胚绒毛尿囊膜上增殖,形成痘斑.对干燥和冷抵抗力强,对热抵抗力弱.干燥和室温下可存活几个月.溶液中60度,10分钟可灭活.紫外线,a射线,X射线等可杀死病毒.0.5%福尔马林,3%石炭酸,2%烧碱均能在数分钟内杀灭.医科大学动物实验第86页鼠痘病毒诊疗血清学方法:血凝抑制试验HIA补体结合试验CF,免疫荧光IFA,免疫酶IEA试验,酶联免疫吸附试验ELISA等.医科大学动物实验第87页鼠痘病毒危害性脱脚病（Ectromelia):四肢,尾和头部肿胀,溃烂,坏死,甚至脚趾脱落.小鼠烈性传染病.致病性强,全身感染,暴发流行,传输快,病死率高.急性:突然死亡,使试验中止慢性:全身症状,试验结果混乱.污染环境,广泛传输.隐性:无临床症状,但试验原因:试验性结核,X射线,化学毒素,组织移植,肿瘤,运输等可激活病毒而流行大剂量内毒素或脾切除,可改变吞噬细胞反应,降低吞噬细胞功效,增加易感性.医科大学动物实验第88页(2)仙台病毒(Sendaivirus)特征及感染副粘病毒科,副粘病毒属,微球形RNA病毒.直径100~200nm,有相对坚固核衣壳,外面包有充满长8~15nm宽2~4nm纤突含脂囊膜.在鸡胚中繁殖较快.以羊膜腔路径接种最敏感,尿囊腔传代接种生长良好较易感小鼠：NIH,DBA/2,C3H/Bi,129/J抵抗力较强小鼠：C57BL/6,AKR/J,BALA/cJ医科大学动物实验第89页危害性免疫干扰:严重影响体液和细胞介导免疫应答.致瘤作用干扰:感染后遗留组织学改变酷似浸润性肺癌,易误诊.抑制氨基甲酸乙酯诱发肺腺瘤.感染DBA/2小鼠,白血病病毒不能在脾内复制,不发生白血病.生殖影响:对着床前受精卵及早期胚胎含有亲噬性,使胚胎死亡.妊辰:4~5天:胚胎吸收.11~12天:妊期延长,产后24小时内乳鼠死亡率升高.医科大学动物实验第90页全身症状:类似感冒,打“呼噜”被毛粗乱,弓背，发育迟缓,体重下降,易继发支原体感染.主要引发呼吸道疾病,肺炎,还可引发全身感染.传输快,流行广,呈急性肺炎改变.仔鼠,幼鼠发病.成年鼠呈隐性感染.医科大学动物实验第91页(3)鼠肝炎病毒(Mousehepatitisvirus)1.病原体:冠状病毒.近似球形囊膜RNA病毒.直径60~160nm长约12nm.核酸为不分段单股RNA可在小鼠原代巨噬细胞上生长.对理化因子抵抗力弱,对脂溶剂,紫外线均敏感2.诊疗:血清学，酶联免疫和免疫荧光法较灵敏医科大学动物实验第92页

鼠肝炎病毒1.大多呈亚临床或隐性感染:应激,混合感染,可发生急性致死性病变.普通症状为抑郁倦怠，营养不良，体重减轻，尿色变深。急性型:乳鼠:3~4W:8~9W:（１）嗜肝型：肝坏死，黄疸，腹水(2）嗜神经型:中枢神经系统坏死，造成后肢松弛麻痹，也可见惊厥和旋转，结膜炎。（３）嗜肠型：肠内壁损伤，内容物水样黄色黏液，有时肠内出血，粘连，坏死。2.主要影响免疫应答参数3.酶系统改变4.裸鼠感染：可作“哨兵”医科大学动物实验第93页(4)细小病毒1.病原:体积最小,直径18~26nm,呈20面对称,单链线壮DNA.抵抗力强:室温下保留多年,65度30min不失感染性.耐酸和甲醛.对氯化剂和紫外线敏感2.危害:有严格宿主专一性.医科大学动物实验第94页(4)细小病毒1.兔出血症病毒(兔瘟)急性发病,暴发流行，死亡率高侵袭青壮年兔群:60日龄以上症状：（超急性，急性，慢性）多饮多尿，精神萎顿，食欲减退废绝，呼吸急促，体温41oC以上，濒死有神经症状，天然孔流淡红色液体。脏器广泛出血，瘀血，血液凝固不良。气管：多量血色泡沫液体，鼻腔喉头气管黏膜淤血出血。肺：高度淤血，水肿，散在出血点或弥漫性出血斑。肝脏：淤血肿大，质脆，土黄色，有淡黄色或灰白色条纹与坏死灶，小叶间质增宽。脾：淤血肿大，边缘钝圆，蓝紫色，个别有灰黄色坏死区。肾脏：淤血肿大，暗红色，散在出血点或灰白，灰黄色坏死区。胃，大小肠：黏膜脱落。散在出血点和淤血块。医科大学动物实验第95页（４）细小病毒2.大小鼠:有高度抗癌特异性.对肿瘤研究造成干扰3.犬:急性出血性肠炎医科大学动物实验第96页(5)犬肝炎病毒传染性犬肝炎(InfectiousCanineHepatitis，ICH)是由犬腺病毒l型(CAV一1)引发一个急性败血性传染病。主要发生于犬，也可见于其它犬科动物。在犬主要表现肝炎和眼睛疾患。犬不分年纪、性别、品种均可发病，但l岁以内幼犬多发。幼犬死亡率高，可达25％～40％，成年犬极少出现临床症状。主要早期影响（1）犬肝炎型：Ⅰ型犬腺病毒，临床表现与免疫状态相关（2）犬呼吸道型：Ⅱ型犬腺病毒，只对呼吸道上皮有亲和力，不引发犬肝炎医科大学动物实验第97页(6)狂犬病病毒(1)前驱期(沉郁期)(2)兴奋期(狂暴期)(3)麻痹期医科大学动物实验第98页（７）流行性出血热（epidemichemorrhagicfever,EHF)主要发生于大鼠烈性传染病，也是一个人畜共患自然疫源性传染病。自然宿主主要是小型啮齿动物，如姬鼠属、家鼠属、仓鼠属和小鼠属动物。传输：气溶胶吸入。接触宿主动物及排泄物。症状：人：发烧，发烧，头痛，肌肉痛，结膜水肿充血（点状），出血性肾损伤（肾综合症出血热），最终肾衰竭，出现尿毒症，严重可造成死亡。大小鼠：多为隐性感染，长久排毒。大鼠普通无临床症状，也不死亡。普通不影响试验进程。医科大学动物实验第99页(8)猴B病毒病

由猴B病毒(SimianBvirusInfections)（又称疱疹病毒）引发人和猴共患一个传染病。猴是B病毒自然宿主，感染率可达10％～60％。多数情况下仅在口腔黏膜出现疱疹和溃疡，之后病毒可长久潜伏在呼吸道或泌尿生殖器官附近神经节，也可长久潜伏在组织器官内，产生B病毒抗体。大多数猴呈隐性感染。人类感染主要表现脑炎或脑脊髓炎症状，多数病人发生死亡。种族差异显著，白种人死亡率高，黄种人不高。医科大学动物实验第100页(８)其它病毒1.淋巴细胞性脉络丛脑膜炎.人：流感样症状和脑膜炎小鼠：大脑型，内脏型，迟发型。医科大学动物实验第101页2.细菌感染沙门氏菌,泰泽氏菌等

医科大学动物实验第102页(1)沙门氏菌1.暴发型:4~5天内大批死亡2.亚急性型:行为呆滞,腹泻7~10天死亡3.慢性型:下痢为主要症状,哺乳期小鼠发病率高达70%BALB/c敏感CDF1不敏感医科大学动物实验第103页(2)泰泽氏菌隐性感染为主病原:革兰氏阴性,多形性,能形成偏端芽胞,周身鞭毛,易被碱性苯胺染料着色,PAS反应阳性,对温度敏感1.肠型:出血性坏死性肠炎,精神萎顿，食欲减退，废绝，腹泻。2.肝型:弥漫性肝灶性坏死均突然发病,严重腹泻,死亡.医科大学动物实验第104页(3)细菌感染对试验干扰1.人兽共患病

2.条件致病菌3.正常菌群医科大学动物实验第105页3.真菌感染大多为人兽共患病分为:浅部感染:侵染毛发,皮肤等浅表部位深部感染:累及内脏器官条件致病真菌:在机体免疫功效损伤,内环境出现紊乱情况下才含有致病性.医科大学动物实验第106页(1)浅部真菌侵染毛发,皮肤等浅表部位1.石膏样小孢子菌:丝状真菌,引发狗,猫皮肤黄廯2.石膏样毛廯菌(须发廯菌):丝状真菌,人和动物毛发和皮肤廯病致病菌.3.羊毛状小孢子菌:丝状真菌,主要引发狗皮肤廯病,又叫狗小孢子菌.医科大学动物实验第107页(2)深部真菌1.荚膜组织胞浆菌:形态独特,呈二相性.烈性真菌病,主要侵犯猫,狗,啮齿类肺脏及网状内皮系统.2.新生隐球菌:是一个酵母菌.引发狗,猫等动物脑膜炎.脑炎和肺炎.3.粗球孢子菌:含有二相性,可感染狗,羊,牛等动物.主要侵犯肺脏烈性真菌.医科大学动物实验第108页(3)条件致病真菌1.白色念珠菌:酵母样真菌,呈圆形或卵圆形.寄生于人和动物体表,肠道,阴道等处,普通不致病,免疫力下降或正常菌群紊乱,可引发全身或局部感染.2.曲霉菌:属丝状真菌,以菊花样孢子囊为形态特征.主要病原为烟曲霉和杂色曲霉,多侵犯呼吸道.部分产生毒素,引发中毒和诱发肿瘤.3.毛霉菌:属丝状真菌,以巨大菌丝为形态特征.含有条件致病性,可感染人和各种动物,累及脑,肺,消化道.医科大学动物实验第109页4.寄生虫感染

螨、虱、弓形体、球虫

(1).弓形体:人兽共患病,小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠、犬和猴为中间宿主，猫为终末宿主。常无显著症状。人：多数为无症状隐性感染试验动物：少数被毛疏松不整，淋巴结肿大，出现流产或死胎现象。a..先天性:流产,死胎,婴儿弓形虫病症状b.取得性:最常见(2)球虫:主要感染兔,鸡医科大学动物实验第110页(3)寄生虫对试验干扰1.掠夺宿主营养2.对动物骚扰3.对机体产生机械性损伤4.产生毒性5.影响生理,生化和免疫系统医科大学动物实验第111页寄生虫潜在感染

如观察肝功效在试验前后改变时，必须要排除试验用家兔是否患有球虫病，不然家兔肝脏上已经有很多球虫囊，肝功效必定发生改变，所测结果波动很大。如膜壳绦虫分泌毒素，可造成肠粘膜发生局灶充血和出血，甚至造成溃疡坏死。溶组织阿米巴浸入肠粘膜和肝脏时分泌蛋白溶解酶，可使所在组织细胞大量破坏。肝片吸虫虫体进入胆管后，因为虫体及有毒代谢产物作用，会致使胆管发炎，胆管上皮增生和胆管纤维变性，逐步引发胆管堵塞，肝脏萎缩硬化。棘球蚴囊液破裂后可产生强烈过敏反应，使之产生呼吸困难，体温升高，腹泻等症状。

医科大学动物实验第112页第七章试验动物营养控制

一、试验动物营养需要二.饲料消毒贮存及质量控制

医科大学动物实验第113页一.饲料消毒

高温高压灭菌法：最惯用最可靠方法，要求121℃，1.0Kg/cm²,15分钟以上。会造成营养损失。干热灭菌法：置烤箱内70-80℃，6小时。这种方法营养损失极大，消毒后饲料会变得干硬，从而适口性下降，同时花费时间，最少用医科大学动物实验第114页射线照射灭菌法：采取Co60-射线照射,灭菌总剂量为3－5Mrad。这种方法营养损失最少，也最方便，有条件话应该首选。但太昂贵，不便推广。药品熏蒸灭菌法：用化学药品如氧化乙烯消毒剂气雾对饲料饲料进行熏蒸消毒。不过操作麻烦，又因饲料中会残留有害物，也不太好医科大学动物实验第115页二、营养原因对动物试验结果影响1、非营养研究时影响

采食量，生长发育，生理生化指标，免疫功效，疾病发生、发展和转归，麻醉，饲料中其它原因等2、营养研究时影响

早期营养情况，各营养素相互作用3.早期试验动物营养研究主要是营养原因对试验动物本身影响，现在人们越来越认识到动物营养情况对其它动物试验结果也产生很大影响。医科大学动物实验第116页(一)、进行非营养研究时影响1、

对动物采食量影响饲料中能量百分比直接制约着动物采食量，能量过高，采食量下降，从而影响蛋白质摄入或者影响掺入饲料中试验药品摄入，造成试验结果可靠性。有些试验是把所研究药品掺入饲料中，但这些药品却有气味或苦涩，改变了饲料适口性，影响了试验结果。药品意外地抑制食欲或刺激食欲，那么以任何路径施用时都能改变饲料摄入量。医科大学动物实验第117页2、对动物生长发育影响饲料中营养不全价，不平衡，有毒有害物质多少，适口性怎样，引发营养不良，影响生长发育，表现皮毛粗乱，增重迟缓等。这么试验动物用来做试验研究，其结果准确性和重复性必定不好。医科大学动物实验第118页3、

对动物生理生化指标影响当饲料中营养素含量发生改变时，必定造成动物血液、一些脏器及组织中该种营养素含量改变，并对与之相关生理生化指标造成影响。医科大学动物实验第119页4、

对动物免疫功效影响饲料中一些营养素如维生素A、E，微量元素Zn、Mn、Se等含量，动物免疫系统和机能有着显著影响。饲料中任何须需氨基酸长久缺乏或不平衡，几乎都可引发免疫抑制和对肿瘤免疫抵抗显著降低。饲料中脂肪含量过高，就引发动物血脂过高，也可使其免疫功效失常。饮用酸化水造成小鼠网状内皮去除率及脾重均显著降低，同时对免疫机能也有一定影响。医科大学动物实验第120页5、对动物疾病发生、

发展和转归影响一些营养原因对癌、心血管病等非传染性疾病研究有着直接影响。医科大学动物实验第121页6、对动物麻醉反应影响教学试验或硕士试验中，在麻醉过程中，注射相同麻醉剂量有些同学兔子一会就没气儿了。为何会出现这么情况呢？可能这只兔子营养不良，身体虚弱，麻醉后抑制太过了。医科大学动物实验第122页7、饲料中其它原因影响饲料中抗营养因子、毒素或农药残留、重金属污染等均可造成对研究结果产生直接影响。医科大学动物实验第123页(二)、

进行营养研究时影响在进行营养学研究时，饲料中营养原因及动物营养情况对研究结果产生更大影响。医科大学动物实验第124页1、动物早期营养情况

对营养研究影响动物妊娠和哺乳阶段营养水平不但影响仔代断奶前生长发育，而且对其断奶后生长发育尤其是营养消化吸收有影响，当这种影响较为严重时，即使以后给予充分营养也无济于事。所以在试验前选择动物时也要注意动物日龄与体重是否其符合生长规律。医科大学动物实验第125页2、动物试验过程中营养

对所研究营养问题影响在研究时，不但要控制除研究原因以外原因，使之保持一致，而且尤其要重视其中营养素与所研究原因相互关系。医科大学动物实验第126页3、动物日粮类型

对营养研究影响现在与营养相关研究中，营养与免疫、营养与衰老、营养与癌症已成为研究热点，这些研究都要牵涉到日粮配制。日粮按其原料不一样可分为天然养分日粮和纯养分日粮。医科大学动物实验第127页三.影响营养需求原因(一)、遗传原因不一样品种、不一样品系动物其营养需求不一样。因遗传基因表示程度不一样而影响营养需求。近交系动物对蛋白质需求要比封闭群动物要高。如ODS大鼠因基因突变造成L－谷氨酸氧化酶缺乏，而无法合成VC，饲料中必需添加VC。医科大学动物实验第128页(二)、生理情况动物在不一样生理情况过程中对营养需求会有所不一样。如产后发情配种小鼠，如带仔多，营养供给不上，其受精卵会停留在输卵管而不能在子宫着床，结果是怀孕期大大地延长。医科大学动物实验第129页(三)、环境原因就恒温动物来说，若长久在低温下，动物必须产生较多热能以维持体温恒定，饲料中就要增加能量原料。如长久在高温环境下，则动物采食量就会下降，为了确保动物正常生长，就把饲料营养素浓度提升。医科大学动物实验第130页(四)、微生物状态微生物在肠道中栖生，产生如水溶性VB、K及氨基酸等营养物质。通常這些物质极少被机体再吸收利用，除非有食粪便行为再摄取。食粪行为与动物种类、饲料成份、喂养条件不一样而发生。所以设计试验时就应考虑是否允许食粪行为发生。医科大学动物实验第131页(五)、研究条件试验操作如外科手术或于饲料中添加测试药品时，会造成动物担心或改变饲料适口性，进而影响饲料采食。在限制性采食试验中应调整饲料配方，增加部分养分浓度，以补充因摄食降低而造成不足部分。医科大学动物实验第132页(六)、营养成份相互作用一些营养素摄取量增加时往往影响另外营养素吸收和利用。如能量和蛋白。不一样矿物质会竞争同一吸收门户或同一运输系统，从而影响到彼此被吸收效率。如钙、磷、镁及VD间关系.医科大学动物实验第133页第八章人类疾病动物试验动物模型

一、动物模型意义二、模型设计标准三、动物模型分类四.影响动物模型原因五.常见动物模型医科大学动物实验第134页一、动物模型意义

1、人类疾病动物模型：医学研究中建立含有些人类疾病模拟表现动物试验对象和相关材料。

医科大学动物实验第135页2、意义1.防止人体试验造成危害。2.可研究平时不易见到疾病.3.可提供发病率低,潜伏期和病程长疾病动物模型.4.克服复杂原因，增加方法学上可比性。5.样品搜集方便，结果易于分析。6.有利于更全方面地认识疾病本质。

医科大学动物实验第136页二、模型设计标准

1.相同性2.重复性3.可靠性4.适用性和可控性5.易行性和经济性

医科大学动物实验第137页三、动物模型分类按产生原因分

按模型种类分

按系统范围分

按中医药体系分类

医科大学动物实验第138页1.按产生原因分

(1)诱发性动物模型：物理、化学、生物原因，复合致病原因。(2)自发性动物模型：试验动物未经任何人工处置,在自然条件下自发产生或因为基因突变异常表现经过遗传育种伎俩保留下来动物模型.近交系、突变系。(3)抗疾病动物模型(4)生物医学动物模型医科大学动物实验第139页2.按模型种类分(1)整体动物(2)离体器官和组织(3)细胞株(4)教学模型

医科大学动物实验第140页3.按系统范围分

(1)疾病基本病理过程动物模型

各种疾病共同性一些病理改变过程模型(2)各系统疾病动物模型

与人类各系统疾病对应人类疾病动物模型医科大学动物实验第141页４.按中医药体系分类

阴虚、阳虚，气虚、血虚，脾虚、肾虚、厥脱症

医科大学动物实验第142页四.影响动物模型原因

1.致模原因2.动物:种类,品系,年纪和体重,性别,生理情况和健康原因3.试验技术:季节,昼夜改变,麻醉深度,手术技巧,试验给药,对照组4.环境和营养

医科大学动物实验第143页2.1动物种类医科大学动物实验第144页种属影响共性：不一样种属哺乳动物都有生命现象，尤其是一些最基本生命过程，对外界影响能产生特定反应，有一定共性。这正是在医学试验中能够应用动物试验基础，个性：不一样种属动物，在解剖、生理特征和对各种原因反应上，又有个性。对同一试验处理反应也有很大差异，这一点在动物试验时很主要。

普通说动物进化程度越高，其功效、代谢、结构越复杂，其反应也越复杂。必须引发注意是动物进化越高级并不一定全部器官和功效都靠近人，有些动物进化程度并不一定很高，不过一些组织器官结构或疾病特点与人类很相同。医科大学动物实验第145页种属影响致病原因敏感性不一样：不一样种属动物对同一致病原因易感性不一样，甚至对一个动物是致命病原体，对另一个动物可能完全无害。基础代谢不一样：惯用试验动物中以小鼠基础代谢最高，鸽、豚鼠、大鼠次之，猪、牛最低。所以，熟悉并掌握这些种属差异，有利于动物选择，不然可能贻误整个试验。药品反应不一样：不一样种属动物对药品反应有差异；大鼠、小鼠、豚鼠和兔对催吐药不产生呕吐反应，在猫、犬和人则轻易产生。医科大学动物实验第146页种属影响激素反应水平不一样：雌激素能终止大鼠和小鼠早期妊娠，但不能终止人妊娠，所以，在大鼠和小鼠筛选带有雌激素活性药品时，经常会发觉这些药品能终止妊娠，似乎可能是有效避孕药，但一旦用于人则并不成功，所以，假如知道一个化合物含有雌激素活性，用这个化合物在大鼠或小鼠上观察终止妊娠作用是没有应用意义；神经反应类型不一样：吗啡对狗、兔、猴、大鼠和人主要作用是中枢抑制，而对小鼠和猫主要作用是兴奋；降血脂药安妥明可使狗下肢瘫痪而对猴及其它动物则不能引发这么副作用；驱绦虫及血吸虫鹤草酚可损害狗视神经并引发失明，但在猴就没有这些副作用；医科大学动物实验第147页种属影响药品代谢动力学不一样：不一样种属动物对药品反应性也不一样，所以药效就不一样。吸收过程差异：如大鼠吸收碘非常快，而兔和豚鼠则吸收得慢，因而碘在二者药效也就有差异。排泄过程差异：如大鼠体内巴比妥在3天内可排出90％以上，而鸡在7天内仅排出33％。所以，巴比妥对鸡毒性比对大鼠要大得多。不一样种属动物肿瘤发生也有不一样，雌犬常发生乳腺肿瘤，母牛等其它大型试验动物则否．但雌犬所发生乳腺肿瘤与人乳腺癌表现形式不一样，前者是混合型，不但包含上皮性成份，还包含有骨和软骨等其它组成成份．医科大学动物实验第148页2.2(品系)种系影响动物试验结果在生物分类学上，动物“种”是动物分类基本单位，是自然选择形成；普通情况下，同种动物交配能顺利繁殖后代，而异种动物存在生殖隔离。品系则是依据不一样试验目标，采取近亲交配方式繁殖，且遗传背景明确动物。作为一个品系，必须具备独特生物学特征：相同是外貌和稳定遗传特征。如C57BL／6小鼠是近交系小鼠中一个品系，属低癌，高补体活性小鼠；全身黑色被毛：其生物学特征稳定地代代相传。所以，品系和品种是试验动物专业用语试验动物因为遗传变异和自然选择作用，即使同一个属动物，也有不一样品系。经过采取不一样遗传育种方法，可使不一样个体之间在基因型上千差万别，表现型上一样参差不齐。所以，同一个属不一样品系动物，对同一刺激反应有很大差异，各个品系都有其独特品系特征。医科大学动物实验第149页DBA/2小鼠100%可发生听源性癫痫发生；而C57BL小鼠根本不出现这种反应。

BALB／cAnN小鼠对放射线极敏感；而C57BR／CdJN小鼠对放射线却含有抗力。C57L／N小鼠对疟源虫易感，而C58／LwN、DBA／1JN小鼠对疟原虫感染有抗力。同种但不一样品系小鼠对同一刺激含有不一样反应，而且各个品系都有其独特品系特征。STR／N小鼠对牙周病易感，而DBA／2N对牙周病含有抗力。2.2种系影响动物试验结果医科大学动物实验第150页乙烯雌酚可引发BALB／c小鼠睾丸瘤，而C3H小鼠则不能。DBA／1、DBA／2、BALB／C、A和C3H品系小鼠对鼠痘病毒易感，而C57BL／6和AKR品系小鼠对鼠痘病毒感染有抵抗力，能快速产生免疫反应。DBA／2及C3H小鼠对同一病毒(Newcastle病毒)反应和DBA／1小鼠完全不一样，前者引发肺炎而后者引发脑炎。2.2种系影响动物试验结果医科大学动物实验第151页不一样品系小鼠对磷酸胺敏感程度是有差异，以C57BL／cd品系小鼠LD5050倍磷酸组胺，仍不能使A系、C3H等品系小鼠致死。A、C，H、TA2等品系小鼠易致癌，C57、C58、TA1等品系不易致癌。不一样品系小鼠接收同一致癌物质作用，有能致癌，有就不能致癌，或癌发生率不一样．如BALB／C、C57BL／6J、C57BR等小鼠为低发乳腺癌品系，而C3H小鼠乳腺癌发病率可高达97％。又如AKR、C58小鼠为高发白血病品系，AKR小鼠白血病自发率达65％而C3H、DBA／1、DBA／2则为低发白血病品系．2.2种系影响动物试验结果医科大学动物实验第152页刺激物对人作用与人反应不一样动物及反应情况吗啡中枢抑制对小鼠和猫主要作用为兴奋安妥明降血脂可使家犬下肢瘫痪鹤草酚驱绦虫及血吸虫可损害家犬视神经并引发失明氯苯氧异丁酸乙酯降胆固醇，毒性不大对家犬毒性大雌激素无中止妊娠作用可中止大、小鼠早期妊娠阿托品敏感家兔极不敏感苯白细胞降低，引发家犬白细胞增多及睥和造血器官发育不全淋巴结增生苯胺及其衍生物产生变性血红蛋白对家兔不易产生变性血红蛋白，小鼠则完全不产生人与试验动物反应差异医科大学动物实验第153页医科大学动物实验第154页2.3年纪和体重在选择动物时，必须了解所选动物寿命、怀孕期、哺乳期等一些指标，这些指标对确保研究工作顺利进行及试验结果分析是非常有用。试验动物年纪与体重普通呈正相关，小鼠和大鼠依据体重推算其年纪。但其体重依赖于一定营养水平及喂养条件。正常营养状态及喂养条件下，也可依据体重加以选择，选择发育正常、体重符合要求试验动物。年纪是一个主要生物量。在受到外界原因作用时，动物解剖生理特征和反应性随年纪而显著改变。普通情况幼年动物比成年动物敏感。用断奶鼠做试验其敏感性比成年鼠要高。这可能与机体发育不健全，解毒排泄酶系还未完善相关。但有时因过于敏感而与成年动物试验结果不一。普通说来，应选择性成熟青壮年动物为宜。医科大学动物实验第155页例子：有些人将大鼠、小鼠按年纪分成幼年、成年和老年3组，观察年纪对乙醇、汽油、戊烷、苯和二氯乙烷等急性毒性影响。小鼠以6～8周，14～18周和18～24周，大鼠以1～1．5个月，8～10个月和18～24个月分成对应3组。按LD50及麻醉浓度来看，敏感性基本是幼年>老年>成年。

对毒物反应年纪差异，可能与解毒酶活性相关。胎儿时因缺乏这些酶，故对毒物很敏感。新生儿约在出生后8周内解毒酶才到达成人水平。大鼠葡萄糖醛酸转换酶，约在出生后30天才到达成年大鼠水平。兔出生2周后，肝脏开始有解毒活性，3周后活性更高，4周后已与成年兔靠近。

年纪与体重影响动物试验结果医科大学动物实验第156页但因为喂养条件限制，有时不一定正确；动物正确年纪应以其出生日期为准，提供动物部门应该有动物出生日期统计。试验时动物年纪应尽可能一致，体重应大致相近．普通不应相差l0％。如年纪不一致，体重相差悬殊，则易增加动物反应个体差异。惯用成年动物体重为：小鼠18～28g，大鼠180—280g，豚鼠350～650g，兔2～3kg，猫1．5～2．5kg，狗6～15kg。慢性试验时幼龄动物体重为：小鼠15～18g，大鼠80—100g，豚鼠150—200g，兔1．5—1．8kg，猫1．0～1．5kg，狗6—8kg。2.3年纪与体重影响动物试验结果医科大学动物实验第157页2.4性别影响动物试验结果许多试验证实，不一样性别动物对同一药品敏感性差异较大，对各种刺激反应也不尽一致，雌性动物性周期不一样阶段和怀孕、授乳时机体反应性有较大改变，所以，科研工作中普通优先选雄性动物或雌雄各半做试验。动物性别对动物试验结果不受影响试验或一定要选取雌性动物试验例外。不一样性别动物对同一药品敏感程度是有差异．有些人分析149种毒物对不一样性别大小鼠毒性，发觉雌性动物对毒物敏感性稍大于雄性。如以雄性敏感性为l则雌雄LD50均数比值大鼠和小鼠分别为0．88±0．036与0．92±0．058。但也有一些毒物雄性动物较雌性动物敏感，如有机磷化台物中对硫磷、苯琉磷等雌性动物较雄性动物敏感性高5～8倍，而马拉硫磷、甲基对硫磷等则雄性动物较雌性动物敏感性高1．7～241倍．医科大学动物实验第158页普通说来由性别产生毒性差异要比动物种系及个体差异要小．所以，在试验研究中如无特殊要求，普通宜选取雌雄各半做试验，以防止出于性别差异所造成误差。当然，有些药品作用不受性别影响，则可雌雄不分，任意选择；试验者应依据详细情况来选择。医科大学动物实验第159页医科大学动物实验第160页2.5生理状态动物生理状态如怀孕、哺乳等对试验结果影响很大，对外界环境原因作用反应性常较不怀孕、不授乳动物有较大差异。所以试验不宜采取处于特殊生理状态动物进行。如在试验过程中发觉动物怀孕，则体重及一些生理生化指标均可受到严重影响，有时应将怀孕动物剔除。但当为了某种特定试验目标，如为了说明药品对妊娠及产后影响时，就必须选取这类动物（为了这种试验目标，大鼠及小鼠是最适适用试验动物）。又如动物所处功效状态不一样也常影响对药品反应，动物在体温升高情况下对解热药比较敏感，而体温不高时对解热药就不敏感,血压高时对降压药比较敏感，而在血压低时对降压药敏感性就差，反而可能对升压药比较敏感。

医科大学动物实验第161页2.6健康情况影响

普通情况下健康动物对药品耐受量比有病动物要大，全部病动物比较易于中毒死亡。动物发炎组织对肾上腺激素血管收缩作用极不敏感。有病或营养条件差家兔不易复制成动脉粥样硬化动物模型。犬食量不足，体重减轻10％～20％后，麻醉时间显著延长。有些犬因饥饿、创伤等原因还未正式做休克试验时，即已进入休克。

动物发烧可使代谢增加，体温升高一度，代谢率普通增加7%左右。维生素C缺乏豚鼠对麻醉药很敏感。有些人证实，在15～17℃下饥饿12h成年大鼠肾上腺维生素C含量为306mg／100g，但一样动物在20—22℃正常情况下喂养10天，肾上腺维生素C含量却为456mg／100g。用植物油给大鼠食后2h，可使硫喷妥钠麻醉时间降低50％。

健康动物对各种刺激耐受性普通比不健康、有病动物要大，试验结果稳定，所以一定要选取健康动物进行试验，患有疾病或处于衰竭、饥饿、严寒、酷热等条件下动物，均会影响试验结果，选取动物应没有该动物所特有疾病，如小鼠脱脚病（鼠痘）病毒性肝炎和肺炎、伤寒；大鼠沙门菌病、病毒性肺炎，化脓性中耳炎；豚鼠维生素C缺乏症、传染性肺炎，沙门菌病；家兔球虫病、巴氏杆菌病；犬狂犬病、犬瘟热；猫传染性白细胞降低症、肺炎、猕猴结核病，肺炎、痢疾等。医科大学动物实验第162页五.常见动物模型

（一）基因突变动物及应用。（二）肿瘤动物模型。（三）各系统常见动物模型

医科大学动物实验第163页（一）、基因突变动物及应用。1概述（1）.自发突变:生物不经任何处理而自然发生突然变异.突变程度:显著,微弱.显露与外,隐藏在机体内部.致死基因:性状无法借个体显露出来.医科大学动物实验第164页（2）诱发突变应用各种物理,化学原因引发基因突变.它与自发突变在表形上和遗传规律上没有区分.同一诱变原因:条件不一样,结果不一样.诱变利用:医科大学动物实验第165页2.基因突变动物1.小鼠.(1)脑:大脑变性或退化:cd先天性脑积水:ch佝偻病：rh/rh医科大学动物实验第166页(2)皮肤：无毛hr:hr/hr

hr-rh:裸体n:n/n裸鼠：nu医科大学动物实验第167页（3）眼白内障遗传性白内障：DDI小鼠先天遗传性白内障突变系小鼠：BALB/c系医科大学动物实验第168页(4)内分泌及代谢:KK小鼠已发觉糖尿病小鼠:ob/ob,db/db,杂交wellesley,新西兰obese,及KK小鼠.都可发生肥胖,高胰岛素血症,高血糖症和胰岛肥大症.病理:正常喂养,极少出现尿糖或高血糖症.耐糖试验:糖尿性状(非肥胖型)喂高能饲料,或给予金硫葡萄糖,或导入肥胖基因,则出现肥胖症.常伴有高胰岛素血症高血糖症(肥胖KK小鼠).糖尿病改变与成年人相同.肾小球系膜细胞増生,基底膜肥厚.医科大学动物实验第169页代谢:肝,脂肪组织脂肪合成亢进--肥胖脂肪组织和肌肉组织中参加糖代谢胰岛素感受性降低---高血糖.脂肪調节受到破坏.应用:糖尿病性改变受多基因控制,作为模型动物使用.医科大学动物实验第170页2.大鼠(1)高血压:SHR,WKY症状:有许多亚系,生育,寿命均正常.体重增加率较WKY差,老龄前外观无差异.寿命:♂430d,♀550d血压早期即有差异,并引发各种临床症状.SHR:2月前:150mmHg以上,4~5月180~210WKY:成年♂135mmHg,♀123mmHg医科大学动物实验第171页发病时,末梢动脉变狭窄,弯曲,心脏渐渐肥大.以心重与体重比率增加为显著(以左心房为显著).肼酞嗪或甲基多巴加入饮水,可预防高血压发生.应用:病态与人原发性高血压极为相同.发病率近100%.惯用于发病机制,预防,治疗和诊疗等.与其它特征大鼠杂交:医科大学动物实验第172页(2)原发性糖尿病BBWistar大鼠类似年轻型（I型）糖尿病.多基因遗传,起病突然,58~123日龄发病.体重减轻，高血糖，胰岛素缺乏尸检:胰岛区有淋巴细胞浸润胰岛炎，β-细胞颗粒丧失与坏死，胰岛变小，基本由а-细胞组成。慢性非胰岛素依赖性:应用:研究发病遗传,环境原因,β-C损害免疫学原因，病态,治疗等.医科大学动物实验第173页3.沙鼠:癫痫模型纯系长爪沙鼠:100%发病外界原因:发作症状:前驱期:痉挛期:应用:模型动物医科大学动物实验第174页4.中国仓鼠:原发性糖尿病已培育约10个品系症状:多食,多饮,多尿,高血糖.尿糖阳性连续4~8个月病理:胰岛无肥大.肾小球:视网膜:应用:人糖尿病性毛细血管症模型非肥胖型病态分析模型医科大学动物实验第175页（二）肿瘤动物模型1.裸鼠移植瘤模型2.近交系自发性肿瘤医科大学动物实验第176页医科大学动物实验第177页2.近交系自发性肿瘤1.C57BL/6J:黑色.低发乳腺癌,致癌剂难以致癌.对放射性耐受性强,眼畸形,口唇裂(考松诱导)发生率为20%.淋巴细胞性白血病6%.新生仔中♀16.8%,♂3%为小眼或无眼症.0.6%后肢多趾症.对脱脚病有一定抗性,对百日咳易染因子敏感.对结核杆菌有耐受性,嗜酒.应用:肿瘤学,生理,免疫,遗传工程,为突变基因提供遗传背景.医科大学动物实验第178页2.A和A/He:白化.乳腺癌:中等:雄性6%.雌性30~50%.(32%,非生育26%).肺肿瘤发病率高.对麻疹病毒高度敏感.老年有肾病.3.BALB/c:乳腺癌发病率低,MTV诱发增高.肺癌:雌性26%,雄性29%.35%动物20~21月龄有自发性单克隆B细胞肿瘤.常有动脉硬化症,血压较高,老年雄性多有心脏损害.对辐射极敏感,对弓形虫易感.应用:肿瘤,免疫,生理,核医学.单克隆抗体研究,杂交瘤生产.医科大学动物实验第179页4.C3H/He:野生色.乳腺癌发病率97%,防护条件下为7%.对致肝癌物质感受性强.14月龄雄性肝癌自发率85%.对狂犬病毒敏感,对炭疽杆菌有抵抗力.用于免疫,肿瘤,生理和核医学研究.5.DBA:浅灰色.一年以上雄性乳腺癌约75%.DBA/2:雌性31%,经产66%.育成雄30%白血病:雌性6%,雄性8%.听源性癫痫:35日100%,55日后5%.对结核杆菌,鼠伤寒沙门杆菌敏感.对疟原虫有一定抗性.老年雄鼠有钙从容.产仔数少,不易培育.主要用于肿瘤学,微生物学研究.医科大学动物实验第180页6.615:深褐色.肿瘤自发率10~20%,雌性为乳腺癌,雄性为肺癌.对津638白血病病毒敏感.7.129/Sv-ter/+亚系:灰野生色.睾丸畸胎瘤自发率为30%,多发生怀孕第12~13天.惯用于遗传工程小鼠研究.医科大学动物实验第181页（三）各系统常见动物模型1.神经系统:大鼠脑卒中,兔脑积水,大鼠囊状动脉瘤2.心血管:动脉粥样硬化,心肌缺血和心肌梗塞,高血压3.呼吸:肺动脉高压,慢性支气管炎,肺炎4.消化:胰腺炎,豚鼠溃疡性结肠炎,肝5.泌尿:肾小球肾炎6.内分泌与代谢:糖尿病医科大学动物实验第182页附：眼科（视光）动物模型先天性诱发性医科大学动物实验第183页先天性医科大学动物实验第184页一、遗传性白内障小鼠（DDI小鼠）

1.临床症状及病理学改变

出生后2周左右，裸眼能观察到这种白内障。

遗传学认为:1个显性基因突变引发

杂合体小鼠:白内障出现是否与眼球大小无关

纯合体小鼠：伴有小眼症

组织学改变：仅限于晶状体。

正常小鼠眼睛:晶状体为致密同心圆状纤维所填充；患白内障后:呈不均质性2层结构，向核带中心部扩散

小眼白内障：晶状体纤维极度紊乱，呈蕈状结构，显著向核带中心部扩散。医科大学动物实验第185页2.用途白内障发病机制、病理学改变、临床治疗和药品筛选研究

3、喂养和维持：繁殖能力完全不受影响，喂养管理上无特殊要求。兄妹交配方法维持纯合型（小眼白内障）种群。依据需要将其与正常个体交配，取得杂合型（白内障）模型小鼠。医科大学动物实验第186页二、遗传性视网膜变性症小鼠（rd小鼠）

1、发觉C3H/AnC3H/DiC3H/HaC3H/HeC3H/StC3H/Heltu-sijC3HeB/FeJC3HeB/HuC3HfB/Hu医科大学动物实验第187页2、临床症状及病理学改变：

从小鼠外部形态和行为上难以发觉这种疾病，但对视网膜进行组织学观察即可区分。a,野生型小鼠：从出生至11日龄起即可进行视网膜电流图(edectroretinogram)ERGa波测定振幅逐步增加，至18d急剧上升。b、

rd/rd小鼠：生后10日可测定，12日后稍上升，其后渐衰，18日测不到ERGa波。环核苷酸磷酸二酯酶：酶无活性CAMP(cyclicamp环腺苷酸)值：和正常小鼠一样都很低。CGMP（环磷鸟苷）：含量改变较大，出生后6日即急剧上升医科大学动物实验第188页3、应用：作为人遗传性视网膜变性症动物模型，rd小鼠是很好研究材料

4、喂养和维持：有rd基因C3H系小鼠在饲育管理上没有特殊要求。不过因为许多亚系易发生乳腺癌症，故应及早交配以获取本病模型幼鼠。医科大学动物实验第189页三、先天遗传性白内障突变小鼠（BALB/c系）

1.临床症状及病理学改变:肉眼观察白内障出现时间：近交组：21~32天；回交组:44天前后

眼