中枢神经系统药物专家讲座

第二章中枢神经系统药品

CentralNervousSystemDrugs

作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。中枢神经系统药物第1页第一节镇静催眠药sedative-hypnotics第二节抗癫痫药antiepileptics第三节抗精神病药antipsychotics第四节抗抑郁药antidepressants第五节镇痛药analgesics第六节中枢兴奋药centralstimulants内容包含：中枢神经系统药物第2页第一节镇静催眠药sedative-hypnotics睡眠作用失眠危害失眠怎么办？中枢神经系统药物第3页作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不一样剂量产生不一样作用镇静药:使服用者处于平静或思睡状态药品。催眠药:引发类似正常睡眠状态药品。小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡中枢神经系统药物第4页1、巴比妥类（20世纪初）

2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代）3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）基本结构理化性质构效关系分类命名合成通法临床应用基本结构化学命名发展及惯用药品构效关系地西泮分类：中枢神经系统药物第5页（一）基本结构通式：巴比妥酸5，5-双取代衍生物一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药品5，5-双取代1903年1912年中枢神经系统药物第6页（二）理化性质：1、弱酸性：溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液经过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药品配伍使用钠盐水溶液防止与空气接触中枢神经系统药物第7页2、水解性：酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.水解速度与温度、pH相关

:10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无改变pH↑,水解↑中枢神经系统药物第8页3、与重金属铜、汞、银形成盐性质（可用于判别）：a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药品与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。

中枢神经系统药物第9页b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀，溶于过量试剂和氨试液中

中枢神经系统药物第10页c.

银盐反应：遇硝酸银试液，生成银盐沉淀中枢神经系统药物第11页（三）构效关系：

①作用强弱和快慢与解离度、脂水分配系数相关；②作用时间长短与5，5-取代基代谢难易相关。2、与脂水分配系数lgP关系3、代谢方式主要为5位取代基氧化，氧化难易决定作用时间长短。1、与解离常数pKa关系中枢神经系统药物第12页解离度与药效关系（3个关键点）：体内解离度：在生理pH7.4条件下，弱酸类药品发挥作用应有适当解离度

分子形式透过生物膜离子形式产生作用解离度和解离率中枢神经系统药物第13页为何巴比妥酸无活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内药量极微无镇静、催眠作用

pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02中枢神经系统药物第14页为何5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离分子分别为50%和90.91%,可进入中枢产生活性Hexobarbital作用比Phenobarbital快

中枢神经系统药物第15页什么是脂水分配系数？脂溶性和水溶性相对大小化合物在互不混溶非水相（惯用正辛醇）和水相中分配平衡后P=C0/Cw中枢神经系统药物第16页中枢神经系统药物第17页脂水分配系数与药效关系：应有适当脂水分配系数脂溶性利于透过细胞膜水溶性利于在体液中转运确保药品既能在体液中转运，又能透过血脑屏障抵达作用部位中枢神经系统药物第18页代谢难易与药品连续作用时间代谢部位：肝脏代谢路径：5位取代基氧化易氧化

药品作用时间短不易氧化

药品作用时间长5位取代基对药效影响（2个关键点）：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短中枢神经系统药物第19页取代基结构要求1)总碳数以4-8为最好，碳数超出8则产生惊厥作用2)

在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)将C-2上氧以硫代替，脂溶性增加,如硫喷妥钠，起效快4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5)支链或不饱和时，作用时间短中枢神经系统药物第20页（五）命名：

化学命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥依据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。P13（四）分类：加氢中枢神经系统药物第21页（六）合成方法：以丙二酸二乙酯为原料中枢神经系统药物第22页（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑

缺点：成瘾性、耐受性、安全范围自-04-09起，法国暂停全部含苯巴比妥产品用于非癫痫适应症使用受限中枢神经系统药物第23页内容小结1，结构与命名2，发觉3，合成4，理化性质5，作用和

代谢6，同类药品7，构效关系中枢神经系统药物第24页基本概念：

依据药品化学结构对生物活性影响程度，或依据作用方式，宏观上将药品分为结构特异性药品和结构非特异性药品。

结构特异性药品生物活性与化学结构亲密相关；结构非特异性药品作用与化学结构之间关系较浅，主要与药品理化性质相关。药品结构是否有特异性与药品作用机制相关。中枢神经系统药物第25页二、苯并二氮杂卓类发展：20世纪60年代发展一类药品，疗效好，安全作用：镇静、催眠、抗焦虑首选药品，有些也用作抗癫痫药基本结构发展及惯用药品化学命名构效关系代表药品：地西泮主要内容：中枢神经系统药物第26页（一）基本结构：1，4-苯并二氮杂卓卓氮杂卓苯并氮杂卓苯并二氮杂卓中枢神经系统药物第27页氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。

结构简化后得到地西泮（安定）。（二）发展及惯用药品地西泮代谢产物地西泮取代基改变产物中枢神经系统药物第28页

在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam中枢神经系统药物第29页

在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢稳定性，并可提升其与受体亲和力。如:R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力安眠镇静用药，致眠效果是安定五十至一百倍，每次用药0.25mg~0.5mg，能够伴随酒精类共同服用，致眠效果大约连续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分钟起效，5元/片200元/瓶每瓶50片2瓶以上选择货到付款中枢神经系统药物第30页小结：苯二氮卓类药品结构类型母环：1，4苯并二氮杂卓中枢神经系统药物第31页（三）化学命名地西泮化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮标示氢中枢神经系统药物第32页

杂环母核含有最大数目标非累积双键后，还有饱和原子存在，而且可能出现位置不止一处，那么就要用标氢方式加以命名，用斜体大写H标明。什么是“标示氢”？（3个关键点）标氢命名，1）用来区分不一样异构体；

2）给出主要功效基位置。中枢神经系统药物第33页1,2-二氢-3H-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓1,3-二氢-2H-中枢神经系统药物第34页3H-or1H-1,4-Benzodiazepine中枢神经系统药物第35页标氢和加氢区分环系中因为官能团引入所

产生氢-------加氢环系中不饱和位置----标氢格式不一样中枢神经系统药物第36页（四）苯二氮卓类药品构效关系1、均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效必要结构。

2、1位N上引入长链烃基可延长作用；3位一个氢原子可被羟基取代，即使活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（如-NO2）能增强生理活性，5位苯环2′位引入吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。3、在1,2位或4,5位并入杂环，比如：在1,2位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，因为提升了药品对受体亲和力和药品对代谢稳定性，生物活性增强。

中枢神经系统药物第37页（五）地西泮1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解

---水解性酰胺水解-----1,2开环烯胺水解-----1,4开环中枢神经系统药物第38页在胃酸作用下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环4，5开环，不影响生物利用度可逆性水解中枢神经系统药物第39页怎样经过结构修饰增加1，2位水解稳定性？怎样经过结构修饰防止1，2位水解？在7位和1，2位有强吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等作用之所以强，可能与此相关。中枢神经系统药物第40页2、药品代谢在肝脏进行去甲基（NHCH3）C-3羟基化1位去甲基及3位羟基化代谢产物仍有活性羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出中枢神经系统药物第41页3、药品作用作用靶点：中枢苯二氮卓受体发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症很好抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大当前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药品中枢神经系统药物第42页三、新型镇静催眠药1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆中枢神经系统药物第43页唑吡坦介绍第一个上市咪唑并吡啶类镇静催眠药当前已成为欧美国家主要镇静催眠药惯用酒石酸盐

中枢神经系统药物第44页作用靶点：选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合与ω2、ω3受体亚型亲和力很差

作用特点：具较强镇静、催眠作用，剂量小，时间短对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性中枢神经系统药物第45页内容小结1，基本结构2，发展及惯用药品3，化学命名4，构效关系5，经典药品：地西泮中枢神经系统药物第46页癫痫分类作用：中枢抑制作用抗癫痫药结构类型经典药品第二节抗癫痫药大发作、小发作精神运动性发作不足发作1、环内酰脲类2、苯并二氮杂卓类3、其它类苯妥英钠卡马西平卤加比巴比妥类氢化嘧啶二酮类乙内酰胺类垩唑酮类丁二酰亚胺类中枢神经系统药物第47页环内酰脲类中枢神经系统药物第48页一、苯妥英钠sodiumphenytoin一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐

中枢神经系统药物第49页二）理化性质1、苯妥英弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药品配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触

2、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前暂时配制3、成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。

苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。中枢神经系统药物第50页三）体内代谢主要被肝微粒体酶代谢主要代谢产物无活性5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲约20%以原形由尿排出含有“饱和代谢动力学”特点治疗指数低中枢神经系统药物第51页

治疗癫痫大发作和部分性发作首选药但对小发作无效。四）作用中枢神经系统药物第52页二、卡马西平carbamazepine一）结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成二苯并氮杂卓类化合物。含有尿素结构

中枢神经系统药物第53页

二）

化学命名5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺

稠环化合物命名规则：1）母环各边按次序标以a,b,c。。。。。2）稠和环各原子按次序标以1，2，3.。。。3）稠和环并［稠和环数字-母环字母］母环

注意：以母环为准，方向相同数字从小到大，方向相反数字从大到小。中枢神经系统药物第54页

咪唑［1，2-a］并吡啶

举例：中枢神经系统药物第55页三）理化性质1、结构为一个大共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保留。3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，药效↓。干燥保留。中枢神经系统药物第56页四）代谢在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出10，11位环氧化物也含有抗癫痫活性诱导肝药酶，联适用药中枢神经系统药物第57页五）作用口服从胃肠道吸收因为水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作

中枢神经系统药物第58页相关药品10位引入羰基，得到奥卡西平(oxcarbozepine)奥卡西平耐受性更加好中枢神经系统药物第59页六)合成中枢神经系统药物第60页二、卤加比halogabide一)化学命名4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺中枢神经系统药物第61页二）结构特点：载体联结前药。二苯基甲叉基增加药品脂溶性，更易经过血脑屏障进入中枢神经系统。中枢神经系统药物第62页前药：

前体药品（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用化合物。

中枢神经系统药物第63页三）作用作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调都有良好治疗效果口服吸收快速

中枢神经系统药物第64页四）生物转化过程中枢神经系统药物第65页内容小结1，苯妥英钠2，卡马西平3，前药中枢神经系统药物第66页抗精神失常药

PsychotherapeuticDrugs

精神失常，又称精神障碍。抗精神失常药分类抗精神病药抗忧郁药抗躁狂症抗焦虑药中枢神经系统药物第67页发展历史20世纪初，抑郁症早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发觉脑中第一个神经递质ACh1948年创造碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式经过1952年分离到利血平，第二年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为当代第一个抗抑郁药中枢神经系统药物第68页1958年发表丙咪嗪抗抑郁作用1968年Carlsson研究结果，5-羟色胺再摄取抑制剂，年Nobel奖。1987年氟西汀上市，为94年全球最畅销药品第二名1954年FDA同意氯丙嗪正式上市1954年“神奇药品”眠尔通，第一棵“摇钱树”1961年利眠宁上市，前所未有成功1963年地西泮上市，快速成为药品史上应用最为广泛处方药身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药需求是永无止境中枢神经系统药物第69页又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药不影响意识

-控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状

-激活精神，改进退缩、冷淡等症状

第三节抗精神病药

antipsychotics抗精神病药中枢神经系统药物第70页含有不一样程度镇静作用

同时含有药品选择性反抗和治疗作用不产生成瘾性

药品作用特点中枢神经系统药物第71页作用机制精神分裂症可能与患者脑内DA过多相关

本类药品能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路DA受体，减低DA功效

中枢神经系统药物第72页脑内多巴胺能神经通路分布及主要功效：

黑质-纹状体系统：该通路所含有DA占全脑含量70%以上，是锥体外系运动功效高级中枢，主要调控锥体外系运动功效。

中脑-边缘系统：调控情绪和感情表示活动

中脑-皮层系统：调整认知、思想、感觉、了解和推理能力

结节-漏斗系统：调控垂体激素分泌和体温调整

延髄化学感受区：调控呕吐反应

中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类精神活动。精神分裂症（尤其是I型）是因为中脑-边缘系统和中脑-皮层系统D2受体功效亢进所致。

中枢神经系统药物第73页精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。阳性症状指精神功效异常或亢进，包含幻觉、妄想、显著思维形式障碍、重复行为紊乱和失控。阴性症状指精神功效减退或缺失，包含情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。I型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为特征，反抗精神病药品应良好，无认知功效改变，预后良好，生物学基础是多巴胺功效亢进；II型精神分裂症（阴性精神分裂症）以阴性症状为主，反抗精神病药品反应差，伴有认知功能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功效没有尤其改变；混合型精神分裂症包含不符合I型和II型精神分裂症标准或同时符合患者。中枢神经系统药物第74页按化学结构分类：按作用分类：1,吩噻嗪类2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类4,二苯氮卓类5,其它类经典：锥体外系副反应非经典：锥体外系副反应较轻分类经典药品

氯丙嗪、氯氮平中枢神经系统药物第75页（一）氯丙嗪结构及命名理化性质体内代谢优势构象结构修饰及改造中枢神经系统药物第76页一）结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐中枢神经系统药物第77页

1、还原性：吩噻嗪母环，易被氧化,变色，变质注射剂抗氧化：用抗氧剂

二）理化性质注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等中枢神经系统药物第78页

2、光化毒反应

怎样防止光化毒反应？

中枢神经系统药物第79页

3、判别反应：a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色与三氯化铁试液作用显稳定红色b,苦味酸盐结晶

（mp.175~179℃）中枢神经系统药物第80页三）体内代谢在肝脏经微粒体药品代谢酶氧化体内代谢极复杂在尿中存在20各种代谢物可检测代谢物有100各种硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链氧化等中枢神经系统药物第81页代谢过程侧链去N-甲基侧链氧化苯核羟化硫原子氧化中枢神经系统药物第82页临床应用多方面药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等中枢神经系统药物第83页四）优势构象：顺式Chlorpromazine和多巴胺构象能部分重合Chlorpromazine多巴胺重合构象中枢神经系统药物第84页2位氯原子作用

引发分子不对称性抗精神病作用药品主要结构特征侧链倾斜于含氯原子苯核失去氯无抗精神病作用中枢神经系统药物第85页四）结构修饰和改造两方面取代基改变母环改变中枢神经系统药物第86页药名R1R2作用强度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奋乃静PerphenazineCl10氟奋乃静FluphenazineCF350中枢神经系统药物第87页药名R1R2作用强度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313哌泊塞嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索达嗪MesoridazineSOCH3中枢神经系统药物第88页氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效四面中枢神经系统药物第89页氟奋乃静长期有效药品侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药改变脂溶性，延长作用时间供肌注适合用于拒服药、以及需长久治疗患者中枢神经系统药物第90页吩噻嗪母核改变，产生新结构类型母核硫原子可用-CH=CH-,-CH2CH2-，-CH2O-,-CH2S-,-CH2N-等取代,仍有抗精神病作用，有成为抗抑郁药。母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类。中枢神经系统药物第91页氯普噻吨Chlorprothixene泰尔登中枢神经系统药物第92页结构特点有双键

存在几何异构体顺式（α）和反式（β）

抗精神病作用顺式比反式强7倍

中枢神经系统药物第93页解释顺式异构体

与多巴胺分子部分重合

中枢神经系统药物第94页作用与Chlorpromazine相同用于伴有抑郁和焦虑精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症

中枢神经系统药物第95页结构改造-泰尔登类似物珠氯噻醇氟哌噻吨中枢神经系统药物第96页二）氯氮平Clozapine氯扎平中枢神经系统药物第97页一）结构特点属二苯并氮杂卓类抗精神病药中枢神经系统药物第98页二）作用广谱抗精神病药，作用强临床用以治疗各种类型精神分裂症锥体外系反应轻，非经典药品对其它药品治疗无效病人也可能有效中枢神经系统药物第99页三）作用靶点阻断多巴胺受体作用，弱对中枢神经系统各种受体有作用中枢神经系统药物第100页四）治疗毒性（由代谢物引发）在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，引发毒性使用时需监测白细胞数量中枢神经系统药物第101页五）药品代谢口服吸收好，肝脏首过代谢生物利用度50%

在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出中枢神经系统药物第102页六）构效关系

集中2，5，8位取代得到一系列常用药品

中枢神经系统药物第103页非经典抗精神病药利培酮奥氮平中枢神经系统药物第104页抗精神病药研究目标分开抗精神病作用与锥体外系副作用Clozapine含有很好抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍中枢神经系统药物第105页丁酰苯类：

在研究镇痛药哌替啶衍生物过程中，发觉丁酰苯类似物含有氯丙嗪样作用。用于临床药品主要有：

自学内容中枢神经系统药物第106页二苯丁基哌啶类：

对丁酰苯类结构改造发展了二苯丁基哌啶类。比如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齐特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。为长期有效抗精神病药。

苯酰胺类：

舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）含有与氯丙嗪相同抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者还含有镇痛作用。

中枢神经系统药物第107页内容小结1、重点药品盐酸氯丙嗪（结构、命名、性质、代谢、活性构象）氯氮平（结构、特点、代谢毒性）2、其它抗精神病药品（自学）中枢神经系统药物第108页第四节抗抑郁药Antidepressants中枢神经系统药物第109页抑郁症属精神失常一个表现情绪异常低落常有强烈自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状第四节抗抑郁药Antidepressants发病率逐年增高抑郁症患者都是天才，像打坏自己脑壳海明威和川端康成中枢神经系统药物第110页抑郁症机制可能与脑内神经递质浓度降低相关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）

中枢神经系统药物第111页抗抑郁药分类按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）主要内容盐酸丙咪嗪氟西汀SNRI类抗抑郁药：文法拉辛中枢神经系统药物第112页盐酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撑基替换吩噻嗪硫中枢神经系统药物第113页结构与化学名N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride中枢神经系统药物第114页发觉1940s合成二苄亚胺化合物之一动物试验--作镇静临床试验临床观察，发觉对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药中枢神经系统药物第115页稳定性本品固体及水溶液稳定加速试验中发生降解中枢神经系统药物第116页代谢路径在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪(地西帕明）Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障中枢神经系统药物第117页2-羟基化失活去甲丙咪嗪中枢神经系统药物第118页作用本品适合用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿中枢神经系统药物第119页氟西汀Fluoxetine百忧解中枢神经系统药物第120页结构与化学名N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine中枢神经系统药物第121页立体结构和代谢含手性碳原子用外消旋体，S体活性较强本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体代谢消除较慢中枢神经系统药物第122页作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提升5-羟色胺在突触间隙中浓度，从而改进病人情绪用于抗抑郁，选择性强与三环类抗抑郁药相比疗效相当较少抗M受体副作用和较少心脏毒性中枢神经系统药物第123页同类药品结构差异较大，似无共同结构但作用机制相同，临床用途和氟西汀类似还未见该类药品构效关系研究帕罗西汀

Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普兰Citalopram中枢神经系统药物第124页SNRI类抗抑郁药对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统都有抑制药品抑制5-HT和NA重摄取文拉法辛(venlafaxine)，P41中枢神经系统药物第125页第五节镇痛药Analgesics中枢神经系统药物第126页疼痛猛烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至造成休克作用于身体伤害性刺激,在脑内反应保护性警觉机能许多疾病常见症状中枢神经系统药物第127页镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除药品不影响意识不干扰神经冲动传导不影响触觉及听觉等锐痛，作用强中枢神经系统药物第128页

缺点：麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics)“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖药品”

联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品毒品（吗啡、可卡因、大麻…）中枢神经系统药物第129页

珍爱生命，拒绝毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制呼吸衰竭而死亡中枢神经系统药物第130页作用分类阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂

起源分类阿片生物碱类：吗啡合成镇痛药：哌替啶半合成镇痛药：埃托啡内源性阿片样肽类中枢神经系统药物第131页比较:解热镇痛药与镇痛药作用部位外周中枢作用靶点环氧合酶阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性中枢神经系统药物第132页一、阿片生物碱类盐酸吗啡（MorphineHydrochloride）

结构特征：1、五个环组成刚性分子

2、两个羟基

3、一个叔胺

4、5个手性碳（5、6、9、13、14）

5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，

中枢神经系统药物第133页性质：1、酸碱两性2、吗啡及其盐水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中氧氧化变色，生成毒性大双吗啡或称伪吗啡中枢神经系统药物第134页怎样预防吗啡注射液氧化？3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供判别。4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最终变为棕绿色。

中枢神经系统药物第135页5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成阿扑吗啡，含有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中杂质阿扑吗啡作限量检验。

作用：吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强。不过，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布《麻醉药品管理条例》管理。

中枢神经系统药物第136页二、半合成镇痛药吗啡结构中官能团改变：1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大↑3）氧化：双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用↑，成瘾性↑4）引入C14位羟基，作用↑。如双氢吗啡酮引入C14位羟基，得到羟基吗啡酮，作用↑，成瘾性不增加。中枢神经系统药物第137页5）N上甲基被取代：中枢神经系统药物第138页6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡1000倍1.2万倍20-30倍，部分激动剂成瘾性↓中枢神经系统药物第139页三、全合成镇痛药1）吗啡烃类吗啡结构中基本骨架改变--得到四个结构类型中枢神经系统药物第140页2）苯吗喃类中枢神经系统药物第141页部分激动剂作用

型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine作用用于镇痛效力为Morphine三分之一为Pethidine三倍副作用小，成瘾性小喷他佐辛Pentazocine镇痛新中枢神经系统药物第142页3）哌啶类阿尼利定安那度尔芬太尼盐酸哌替啶作用↓，成瘾性↓中枢神经系统药物第143页4）氨基酮类盐酸美沙酮为阿片受体激动剂镇痛效果比吗啡、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适合用于各种猛烈疼痛显著镇咳作用成瘾性小---脱瘾疗法中枢神经系统药物第144页盐酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷丁（Dolantin）中枢神经系统药物第145页结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride中枢神经系统药物第146页发觉先作阿托品样药品研究（解痉）发觉较强镇痛作用1939年作镇痛药引入临床中枢神经系统药物第147页理化性质水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏中枢神经系统药物第148页合成中枢神经系统药物第149页肝脏代谢主要代谢方式---水解、去甲基产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄中枢神经系统药物第150页阿片

受体激动剂用于各种猛烈疼痛止痛镇痛活性为Morphine1/10但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短惯用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小含有解痉作用口服效果较吗啡好作用及特点中枢神经系统药物第151页四、内源性镇痛物质镇痛药阿片受体内源性镇痛物质中枢神经系统药物第152页脑啡肽74年发觉在脑内分布与阿片受体分布相同与阿片受体结合后产生Morphine样作用现发觉与吗啡作用相同肽类20各种，统称内啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床中枢神经系统药物第153页五、阿片受体模型平坦芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类空间结构烃基突出于平面前方共同结构特征为：中枢神经系统药物第154页三点结合假想受体图象平坦结构平坦芳环阴离子部位方向适当空穴，与哌啶环相适应

碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上

有哌啶或类似于哌啶空间结构，烃基突出于平面前方中枢神经系统药物第155页强效镇痛药

激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂

内啡肽类作用解释？中枢神经系统药物第156页镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性镇痛药阿片受体和受体亚型发觉新靶点中枢神经系统药物第157页当前一些κ受体激动剂如镇痛新，因为其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合同时，也能与

受体结合，产生致幻等副作用寻找专属性κ受体激动剂，有可能发觉高效、低毒非成瘾性镇痛药1.寻找专属性κ受体激动

P47表2-18中枢神经系统药物第158页2.提升对

受体亚型选择性发觉

受体含有可能微小差异二种亚型

1和

2

1受体为纯镇痛受体

2受体与一些副作用相关如呼吸抑制作用等寻找专属性

1受体激动剂，有可能发觉高效非成瘾性镇痛药中枢神经系统药物第159页3.新镇痛靶点研究谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点可望新型无成瘾性镇痛药降低阿片类用量和副反应中枢神经系统药物第160页内容小结1，镇痛药分类2，吗啡结构改造和修饰3，半合成镇痛药结构类型和代表药品4，三点结合学说5，经典药品：吗啡、哌替啶中枢神经系统药物第161页提升中枢神经系统功效药品作用部位：大脑、延脑和脊髓有一定程度选择性剂量

，作用强度

，作用范围

，选择性

第六节中枢兴奋药

CentralStimulants中枢神经系统药物第162页使用时应注意用量过大时,强烈兴奋造成惊厥过分抑制,危及生命

必须细心观察病人用药后反应，注意控制用量中枢神经系统药物第163页分类：依作用部位分类1，兴奋大脑皮层药品(精神兴奋药)咖啡因、哌醋甲