分子病和先天性代谢病专家讲座

第五章

分子病与先天性代谢病中国医科大学基础医学院医学遗传学教研室1分子病和先天性代谢病第1页2分子病和先天性代谢病第2页本章重点内容提醒1、概念：分子病、血红蛋白病2、血红蛋白类型、发育演变及遗传控制3、异常血红蛋白病发病分子基础4、

地中海贫血基因型及临床类型5、

地中海贫血发病分子基础6、先天性代谢病：病名，酶缺点，遗传方式7、LDL受体基因突变功效类型3分子病和先天性代谢病第3页第一节分子病分子病（MolecularDisease）：基因突变造成蛋白质分子质和量异常，从而引发机体功效障碍一类疾病。

1949年，Pauling等在研究镰状细胞贫血时提出分子病概念。血红蛋白病（Hemoglobinopathy）：因为珠蛋白分子结构或合成量异常所引发疾病。

血红蛋白病是人类研究分子病最好模型。4分子病和先天性代谢病第4页本节内容阐述血红蛋白结构与功效珠蛋白基因结构及表示珠蛋白基因表示调控血红蛋白病5分子病和先天性代谢病第5页血红蛋白分子结构

血红蛋白四聚体血红蛋白单体×4珠蛋白链血红素类链(、)类链(、、、)6分子病和先天性代谢病第6页一级结构类

链（141个氨基酸）类

链（146个氨基酸）7分子病和先天性代谢病第7页二级结构α螺旋

β折叠片层

8分子病和先天性代谢病第8页三级结构四级结构9分子病和先天性代谢病第9页血红蛋白发育演变10分子病和先天性代谢病第10页血红蛋白类型11分子病和先天性代谢病第11页

胚胎Hb：HbGowerⅠ

2

2

HbGowerⅡ

2

2

HbPortland

2γ2

胎儿Hb：HbF

2γ2

成人Hb：HbA

2

2>95%

HbA2

2

2血红蛋白类型12分子病和先天性代谢病第12页正常成人血红蛋白13分子病和先天性代谢病第13页血红蛋白遗传基础——珠蛋白基因

珠蛋白基因簇

人类珠蛋白基因分为

珠蛋白基因簇

重点掌握基因定位、排列次序14分子病和先天性代谢病第14页

珠蛋白基因簇（16p13）5'-

2-

1-

2-

1-

2-1-θ1-3'15分子病和先天性代谢病第15页

珠蛋白基因簇（11p15）5'-

2-

-G-A-1---3'16分子病和先天性代谢病第16页珠蛋白基因5’3’Exon1IVS-1Exon2IVS-2Exon3起源相同、结构相同、功效相关17分子病和先天性代谢病第17页珠蛋白基因表示18分子病和先天性代谢病第18页珠蛋白基因表示特点

发育阶段特异性

基因簇上基因5′→3′顺次表示、关闭

合成场所特异性卵黄囊→胎肝→骨髓

表示数量协调性类α、类β链表示维持1:1百分比

总之，珠蛋白基因在表示时空遗传控制上含有准确协调性。19分子病和先天性代谢病第19页血红蛋白病(Hemoglobinopathy)因为珠蛋白分子结构或合成量异常所引发疾病称为血红蛋白病。血红蛋白病分为两大类：（1）异常血红蛋白病（2）地中海贫血20分子病和先天性代谢病第20页异常血红蛋白病因为珠蛋白基因突变造成珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型：（1）镰状细胞病（2）不稳定血红蛋白病（3）血红蛋白M病（4）氧亲和力改变血红蛋白病21分子病和先天性代谢病第21页镰状细胞病

遗传方式：AR

形成原因：链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变，引发血粘度增高，造成血管梗阻性继发症状。

HbSHbS镰状细胞病HbAHbS镰形细胞性状HbAHbA正常人22分子病和先天性代谢病第22页镰状细胞病23分子病和先天性代谢病第23页24分子病和先天性代谢病第24页临床症状：

血管梗阻性继发症状：一过性剧痛（肌肉、骨骼和腹痛）

急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；

慢性溶血性贫血25分子病和先天性代谢病第25页不稳定血红蛋白病

遗传方式：AD（不完全显性）

临床表现：

Hb不稳定轻易自发变性，形成珠蛋白小体（Heinz小体）粘附在细胞膜造成阳离子通透性增加，同时红细胞变形性降低，经过微循环时造成血管内、外溶血。

代表疾病：HbBristol

形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大26分子病和先天性代谢病第26页血红蛋白病M病（遗传性高铁血红蛋白病）

形成原因：肽链中与血红素铁原子连接组氨酸发生替换，造成部分铁原子呈稳定高铁状态。

临床表现：紫绀和继发性红细胞增多

遗传方式：AD27分子病和先天性代谢病第27页氧亲和力改变血红蛋白病

形成原因：因为珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生置换，致使Hb分子与氧亲和力增高或降低，运输氧功效改变。

临床表现：红细胞增多症和紫绀28分子病和先天性代谢病第28页异常血红蛋白病分子基础——珠蛋白基因突变

主要类型：（1）单个碱基置换（2）移码突变（3）密码子缺失和插入（4）融合基因29分子病和先天性代谢病第29页单个碱基置换☆

错义突变30分子病和先天性代谢病第30页单个碱基置换☆

无义突变

DNA144145146147HbAAAGUAUUCGUAAHbMcKees-RockAAGUAA

PROTEIN144145146147HbA赖氨酸酪氨酸精氨酸（终止）

HbMcKees-Rock

赖氨酸（终止）31分子病和先天性代谢病第31页☆

终止密码突变单个碱基置换

DNA139

140141

142143HbAAAAUACCGUUAAGCUHbConstant-SpringAAAUACCGUCAAGCU

PROTEIN139

140141

142143HbA赖氨酸酪氨酸精氨酸（终止）HbConstant-Spring赖氨酸酪氨酸精氨酸谷酰胺丙氨酸---17232分子病和先天性代谢病第32页移码突变33分子病和先天性代谢病第33页密码子缺失或插入34分子病和先天性代谢病第34页融合基因35分子病和先天性代谢病第35页地中海贫血因为珠蛋白基因缺失或突变造成某种珠蛋白链合成障碍，造成链和链合成失去平衡而造成溶血性贫血称为地中海贫血。☆

主要类型

（1）地中海贫血因为珠蛋白基因缺失或缺点，使链合成受到抑制而引发溶血性贫血。

（2）地中海贫血因为珠蛋白基因缺失或缺点，使链合成受到抑制而引发溶血性贫血。36分子病和先天性代谢病第36页地中海贫血37分子病和先天性代谢病第37页α地中海贫血

+地贫：一条16号染色体缺失1个基因

0地贫：一条16号染色体缺失2个基因38分子病和先天性代谢病第38页临床类型类型症状正常人静止型

+地贫杂合子无症状轻型（标准型）

0地贫杂合子轻度贫血

+地贫纯合子血红蛋白H病

0地贫和+地贫双重杂合子溶血性贫血HbBart’s胎儿水肿综合征

0地贫纯合子胎儿水肿39分子病和先天性代谢病第39页α-地中海贫血分子基础

从基因缺点程度区分为：缺失型和非缺失型

基因缺失：分为

+地贫和0地贫

+地贫有：（1）左侧缺失：缺失包含2基因（2）右侧缺失：缺失包含2基因3′端和1基因5′端（3）东南亚缺失型：缺失包含1、2、1和140分子病和先天性代谢病第40页α-地中海贫血分子基础右侧缺失左侧缺失东南亚缺失型41分子病和先天性代谢病第41页α-地中海贫血分子基础

非缺失型（点突变）：1生成无功效或稳定性降低mRNA无义突变移码突变终止密码突变起始密码突变2RNA加工突变3产生不稳定Hb42分子病和先天性代谢病第42页β-地中海贫血

0地贫：完全不能合成链

+地贫：部分合成链43分子病和先天性代谢病第43页β-地中海贫血临床分类临床类型基因型基因产物临床表现重型地贫

+/+、0/0

0/0、+/0链几乎不能合成链合成相对增加HbF和HbA2增高地中海贫血面容溶血性贫血轻型地贫

+/A、0/A

0/A能合成适量链贫血不显著或轻度贫血中间型地贫

+/+

链部分合成介于重型和轻型之间遗传性胎儿血红蛋白连续增多症缺失或突变链和链合成受抑制链合成显著增加HbF连续增加44分子病和先天性代谢病第44页β-地中海贫血临床分类45分子病和先天性代谢病第45页

-地中海贫血分子基础

地中海贫血已发觉100各种突变类型，包含点突变和基因缺失。

绝大多数地中海贫血是因为基因发生点突变所致，突变包括基因内及侧翼序列。（1）编码区突变（2）非编码区突变（3）开启子区突变（4）RNA裂解信号突变（5）加帽位点单个碱基突变46分子病和先天性代谢病第46页造成地中海贫血突变模式47分子病和先天性代谢病第47页☆编码区突变——mRNA稳定性降低或形成无功效mRNA（1）无义突变密码子17：A→C密码子43：G→T（2）移码突变密码子71/72：+A密码子41/42：-TCTT（3）起始密码突变ATG→AGG48分子病和先天性代谢病第48页☆非编码区突变——影响mRNA剪切、加工过程内含子GT→AT，丧失一个剪切信号49分子病和先天性代谢病第49页☆非编码区突变——影响mRNA剪切、加工过程GGT→AGT，激活隐蔽剪切位点50分子病和先天性代谢病第50页☆开启子区突变——降低mRNA转录效率51分子病和先天性代谢病第51页☆RNA裂解信号突变——不能准确裂解和加polyA3’侧翼序列中AATAAA→AACAAA☆加帽位点单个碱基突变——干扰加帽过程，影响转录效率加帽位点发生A→C颠换52分子病和先天性代谢病第52页※异常血红蛋白病和地中海贫血有共同分子基础——突变、缺失※

基因缺失是引发地中海贫血主要原因※

基因突变是引发地中海贫血主要原因53分子病和先天性代谢病第53页第五章

分子病与先天性代谢病中国医科大学基础医学院医学遗传学教研室54分子病和先天性代谢病第54页55分子病和先天性代谢病第55页本章重点内容提醒1、概念：分子病、血红蛋白病2、血红蛋白类型、发育演变及遗传控制3、异常血红蛋白病发病分子基础4、

地中海贫血基因型及临床类型5、

地中海贫血发病分子基础6、先天性代谢病：病名，酶缺点，遗传方式7、LDL受体基因突变功效类型56分子病和先天性代谢病第56页第二节先天性代谢病☆

先天性代谢缺点：因一个特殊酶缺乏产生可能有病理后果代谢阻断。☆19，Garrod提出“先天性代谢缺点”概念57分子病和先天性代谢病第57页☆先天性代谢缺点产生机制（1）结构基因突变——酶结构改变，稳定性降低，酶动力学特征改变（2）调整基因突变——酶合成速率下降，催化活性降低（3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心不完善，活性降低58分子病和先天性代谢病第58页

底物中间产物1中间产物2中间产物3终产物E1E2E3E4E5代谢旁路开放反馈抑制（－）酶蛋白基因突变，造成正常代谢受阻，经过不一样发病步骤引发疾病59分子病和先天性代谢病第59页苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢//////60分子病和先天性代谢病第60页☆氨基酸代谢病——参加氨基酸代谢过程酶遗传性缺乏

苯丙酮尿症

白化病

尿黑酸尿症61分子病和先天性代谢病第61页苯丙酮尿症（PKU）

酶缺乏致代谢旁路开放产物增多

遗传方式：AR

关键酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH）

基因定位：12q24

临床表现：

苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑毛发、皮肤和尿有特殊气味患者毛发和皮肤颜色浅62分子病和先天性代谢病第62页苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸代谢路径//苯丙氨酸羟化酶（PAH）63分子病和先天性代谢病第63页白化病（Albnisiom）

酶缺乏致终产物缺乏

遗传方式：AR

关键酶：酪氨酸酶

基因定位：11q14-21

临床表现：皮肤呈白色，头发呈银白色虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素视物含糊，眼球震颤，羞明易患皮肤癌64分子病和先天性代谢病第64页苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢//65分子病和先天性代谢病第65页白化病（Albnisim）66分子病和先天性代谢病第66页尿黑酸尿症（Alkaptonuria）

酶缺乏致中间产物堆积

遗传方式：AR

关键酶：尿黑酸氧化酶

基因定位：3q21-23

临床表现：尿中尿黑酸↑弥漫性色素从容黄褐病67分子病和先天性代谢病第67页苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢//68分子病和先天性代谢病第68页☆糖代谢病——参加糖代谢过程酶遗传性缺乏

半乳糖血症

糖原贮积症69分子病和先天性代谢病第69页半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶70分子病和先天性代谢病第70页

酶缺乏致中间产物堆积

遗传方式：AR

关键酶：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶

基因定位：9p13

临床表现：肝硬化半乳糖-1-磷酸↑智力障碍低血糖

半乳糖醇↑致白内障半乳糖血症（Galactosemia）71分子病和先天性代谢病第71页糖原贮积症I型（vonGierke病）糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶

酶缺乏致代谢底物堆积

遗传方式：AR

关键酶：葡萄糖-6-磷酸酶

基因定位：17q21

临床表现：低血糖肝、肾肿大72分子病和先天性代谢病第72页☆脂类代谢病——参加脂类分解代谢过程酶遗传性缺乏

Gaucher病

Tay-Souchs病73分子病和先天性代谢病第73页Gaucher病

酶缺乏致代谢底物堆积

（葡萄糖酰基鞘氨醇-网状内皮系统）

遗传方式：AR

关键酶：葡萄糖脑苷酯酶

基因定位：1q21

临床表现：急性：全身肌张力过分慢性：肝、脾肿大，贫血病理学：Gaucher细胞（肝、脾、骨，中枢神经系统）74分子病和先天性代谢病第74页Tay-Souchs病（家族性黑曚性痴呆）

酶缺乏致代谢底物堆积

（GM2神经节苷酯累积）

遗传方式：AR

关键酶：氨基己糖苷酶A

基因定位：15q23-24

临床表现：

听觉过敏视网膜黄斑变性→失明进行性肌张力↓75分子病和先天性代谢病第75页☆

嘌呤代谢病——自毁容貌综合征（Lesch-Nyhan综合征）

酶缺乏致反馈抑制减弱

遗传方式：XR

关键酶：HGPRT

基因定位：Xp26-27.2

临床表现：智力发育不全舞蹈样动作、强迫性自残行为痛风性关节痛、高尿酸血症、尿道结石76分子病和先天性代谢病第76页☆

嘌呤代谢病——自毁容貌综合征（Lesch-Nyhan综合征）5-磷酸核糖PRPPATPAMP1-氨基-5-PRIMPAMPGMP（－）（－）次黄嘌呤鸟嘌呤HGPRT77分子病和先天性代谢病第77页☆受体蛋白病——家族性高胆固醇血症

遗传方式：AD（不完全显性）

细胞膜上LDL受体缺点

临床表现：血清胆固醇↑

LDL胆固醇↑伸肌腱胆固醇沉积（黄色瘤）78分子病和先天性代谢病第78页LDL受体路径79分子病和先天性代谢病第79页☆LDL受体

基因定位：19p13.1-13.3

基因全长45kb

含18个外显子

mRNA为5.3kb

分子量为160kD