临床用药中的药效学问题专家讲座

第四章临床用药中药效学问题

安徽医科大学药学院

临床用药中的药效学问题第1页

临床用药目标是利用药品作用以消除致病原因，帮助机体调整因患病而致异常功效，促进病损组织修复，使机体恢复健康或靠近正常。

要求选取药品作用在性质、强度以及起效和维持时间各方面都恰好符合该病人特定需要。对症下药临床用药中的药效学问题第2页研究药品对机体作用性质、作用机制以及药品作用“量”规律科学。药品作用性质可分为特异性作用和非特异性作用。

药效学临床用药中的药效学问题第3页一部分药品能够经过改变体表或体内细胞内外环境理化性质而发挥非特异性作用，如腐蚀、抗酸、脱水等。大多数药品则是经过不一样机制参加或干扰靶器官(细胞)特定生物化学过程而发挥特异性作用。临床用药中的药效学问题第4页靶点结合

药品机体生理、生化功效或形态改变效应药理作用(action)

作用机制(actionmechanism)

兴奋exicitation抑制inhibition临床用药中的药效学问题第5页

受体学说建立和发展是这一领域研究结果突出代表。它不但有重大理论价值，而且对指导临床用药也有极大实践意义。

临床用药中的药效学问题第6页

药品作用“量”概念:①作用强度：作用有强弱，其幅度有宽窄；②作用时间：起效时间有早迟，维持时间有长短临床用药中的药效学问题第7页要使药品作用“量”恰好符合治病需要，就必须熟悉药品作用“量”规律尤其主要是许多药品作用可能受到药品制作工艺、病人机体状态、以及环境条件等方面各种原因影响而发生一定量、甚至质改变。临床用药中的药效学问题第8页合理用药要求医生充分熟悉药品药效学知识结合药品代谢动力学知识和病人实际情况，采取适当用药方案来调控药品作用性质、强度和时间尽可能符合所治病人特定需要，以增强其治疗作用，预防或减轻其副作用和毒性。临床用药中的药效学问题第9页第一节药品作用“量”概念一、量效关系和量效曲线多数药品在一定范围内当药品剂量增大时其作用强度也增强。以药品剂量(或对数剂量)为横坐标，以药品效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线图。临床用药中的药效学问题第10页Pharmacodynamics临床用药中的药效学问题第11页DoseResponseCurve临床用药中的药效学问题第12页临床用药中的药效学问题第13页临床用药中的药效学问题第14页

任何量效曲线都能提供以下四种信息：

最大作用强度(maxinumefficacy)效价强度(potency)曲线斜率曲线数值变异程度临床用药中的药效学问题第15页二、药品安全性药品LD50／KD50之比值叫作该药治疗指数(therapeuticindex,TI)。通常以TI大小来衡量药品安全性。临床用药中的药效学问题第16页考虑到表示治疗作用量效曲线和表示致死作用量效曲线二者位置关系TI数值较大并不总能反应其安全性较大必须参考LDl(或LD5)和ED99(或ED95)之间距离来综合考虑临床用药中的药效学问题第17页100500ED50LD50效应曲线毒性曲线100500ED50LD50A药B药ED95LD5ED95LD5A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？安全范围安全范围临床用药中的药效学问题第18页三、时效关系与时效曲线用药之后伴随时间推移，药品作用有一动态改变过程。一次用药之后相隔不一样时间测定药品效应，以时间为横座标、药品效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线。临床用药中的药效学问题第19页在治疗有效效应强度处以及在出现毒性反应效应强度处罚别各作一条与横轴平行横线(可称为有效效应线和中毒效应线)，则在时效曲线图上能够得到以下信息：

1.起效时间2.最大效应时间3.疗效维持时间4.作用残留时间临床用药中的药效学问题第20页临床用药中的药效学问题第21页四、时效曲线与血药浓度曲线关系在多数情况下血药浓度曲线也可反应药品效应改变但有些药品必须经过在体内产生新活性物质才起作用，或者是经过其它中间步骤以间接方式起作用这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时效曲线改变在时间上就可能不一致。临床用药中的药效学问题第22页另首先因为药品作用性质和机制不一样，有药品作用强度往往有自限性(为受体饱和)，并不能伴随血药浓度升高而一直增大有药品在体内生成活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用。所以这两条曲线在形状上也可能有所不一样。临床用药中的药效学问题第23页总之，这两种曲线能够相互参考而不能相互取代。在分析资料时必须注意临床用药中的药效学问题第24页五、药品蓄积、作用蓄积和中毒在前次给药药品还未完全消除时即作第二次给药，就会产生药品蓄积。一样，在前次给药“作用残留时间”内即作第二次给药则可产生药品作用蓄积。临床用药中的药效学问题第25页药品蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药品作用“量”规则发生改变。蓄积过多可产生蓄积中毒。所以，在制订连续用药方案时必须同时考虑连续用药时药代动力学资料和量效、时效关系，以防发生蓄积中毒。临床用药中的药效学问题第26页第二节药品特异作用机制——受体学说

早在1878年Langley即提出相关受体假说，用以解释药品作用特异性质及其机制。现在，受体存在已得到多方证实，对受体功效、信息转导等过程也有了相当深入了解。受体学说已被公认是说明生命现象和药品作用机制基本理论，对指导合理用药和发展新药都有实际意义。临床用药中的药效学问题第27页一、受体基本概念受体（receptor）是特异性介导细胞信号转导功效蛋白质。受体可由一个或数个亚单位(subunit)组成，形成份子上特殊立体构型，称为结合位点或受点(receptorsite)。临床用药中的药效学问题第28页受体是糖蛋白或脂蛋白组成实体，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。各种不一样受体各有特异结构和构型。受体上有各种功效部位。临床用药中的药效学问题第29页受体识别部位(recognitiondomain)能识别结构构型与受体互补特异物质，并与之相结合而形成复合物。能与受体结构互补并能与受体结合物质称为该受体配体(1igand)。临床用药中的药效学问题第30页药品就是一个配体，只能和与之对应受体相结合，这是药品作用特异性根本原因。受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆。多数药品作用也是可逆。只有少数药品以共价键与其受体牢靠结合。这类药品作用是不可逆。临床用药中的药效学问题第31页有受体可有催化部位(catalyticdomain)，即受体本身包含有某种酶，当受体与配体结合成配体-受体复合物时，此酶被激活而直接催化对应生化反应。有受体本身不包含催化部位，而在配体与受体结合之后，配体－受体复合物偶联某种中介物质(如G蛋白)而激活受体附近酶(如腺苷酸环化酶)，进而催化对应生化反应。临床用药中的药效学问题第32页有受体可有抗原部位(antigenicdomain)，体内生成对应抗体可与此部位结合，从而影响受体功效。有受体还可有非特异结合部位(non-specificbindingdomain)，能与并非其配体物质结合。临床用药中的药效学问题第33页配体与受体结合成复合物后激发对应生理效应能力叫做内在活性(intrinsicactivity)。有内在活性配体叫做受体激动药(agonist)。通常受体即以其主要激动药或内源性激动药来命名，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体等。没有内在活性配体与受体结合后不能激发生理效应，反会妨碍受体激动药作用，这类配体叫做受体拮抗药(antiagonist)。临床用药中的药效学问题第34页有些配体内在活性很小，当没有别、强大受体激动药存在时，这种配体与受体结合可激发弱生理效应，起激动药作用；但在有别强激动药存在时，这种配体与受体结合妨碍了强激动药作用，因而起了受体拮抗药作用，这类配体叫做部分激动药(partialagonist)。临床用药中的药效学问题第35页有少数受体还存在第四种类型配体，这类配体与受体结合之后可引发受体构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应非激活状态方向转变因而激起与原来激动药相反生理效应。这类配体则叫做反向激动药(inverseagonist)。临床用药中的药效学问题第36页G蛋白偶联CN激动药结合区域膜外膜内

G-proteincoupledrecptors临床用药中的药效学问题第37页激动药结合区域膜外膜内激动药结合区域

Ligand-gatedionchannelreceptors临床用药中的药效学问题第38页激动药结合区域膜外膜内催化结构区域Tyrosine-proteinkinasereceptor临床用药中的药效学问题第39页激动药结合区域膜外膜内DNA结合区域转录激活区域载体+药品载体-药品复合物载体

+药品载体

Intracellularreceptors临床用药中的药效学问题第40页临床用药中的药效学问题第41页两个方面原因：①药品与受体结合“量”大小②药品内在活性大小药品作用强弱临床用药中的药效学问题第42页二、受体激动药激活受体基本过程A.有是影响细胞膜上离子通道，使胞内对应离子浓度发生改变；B.有是经过与G蛋白偶联而激活膜上一些酶(如腺苷酸环化酶、磷脂酶C等)，由此生成或释出新活性物质(即第二信使、第三信使)，进而影响胞内各种活性蛋白质(如蛋白激酶)活性，继续传导信息；C.有受体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些酶而转导信息；D.还有是经过调整基因转录，影响特异活性蛋白质生成；等等。临床用药中的药效学问题第43页

在这些过程中，激动药原始生物信息经过逐层放大，药品或体内天然激动药(激素、神经递质等)在很低浓度(10-9～10-12mol/L)即可产生显著作用。总之，受体经过不一样机制将信息转导到效应细胞，改变效应细胞功效而发生生理效应。临床用药中的药效学问题第44页受体在与激动药结合而产生生理效应过程中，本身也可发生一定改变。其中最主要一点就是：受体对激动药敏感性降低，这一现象叫做减敏(desensitization)。减敏现象能够视为机体为了准确调整受体作用、进行自我保护一个负反馈办法，其详细机制还未完全说明。临床用药中的药效学问题第45页①受体发生可逆性修饰或构象改变，最常见是受体被磷酸化，由此产生与G蛋白脱偶联等现象；②膜受体与激动药结合后复合物被聚集和内吞(intemalization)，进入胞浆，膜上受体数目降低；

减敏现象可能与下述各点相关：临床用药中的药效学问题第46页③受体数目下调(downregulation)，这可能因为受体降解加速，也可能因为受体生成降低所致；④在G蛋白偶联型受体还可能因为G蛋白降解增多、表示降低或mRNA稳定性降低等原因而致G蛋白降低，而使受体减敏。受体减敏是受体调整(见下)中主要现象对药品作用影响值得重视。临床用药中的药效学问题第47页

1.受体拮抗药

可依据其作用方式不一样而分为两类：

(1)竞争性拮抗药(2)非竞争性拮抗药三、受体拮抗药和部分激动药临床用药中的药效学问题第48页临床用药中的药效学问题第49页临床用药中的药效学问题第50页

2．受体部分激动药临床用药中的药效学问题第51页

临床用药时如将作用于同一机制或同一受体二药同用，则可能发生与此相类似拮抗现象，这就是临床上不应将作用机制相同各种药品同用原理。临床用药中的药效学问题第52页四、受体反向激动药在有些受体，如β-肾上腺受体和苯二氮草受体等，在普通情况下存在两种状态构型：小部分处于易激活状态(R*)大部分处于非激活状态(R)R*R临床用药中的药效学问题第53页这类受体三类配体物质激动药能与R*结合，除能激发生理效应外，还使R*稳定性增强，从而使动态平衡向R*方向移动；反向激动药对R亲和力很高，与R结合后促使动态平衡向R方向移动，使R数目增多，而R*数目降低；实际起了拮抗药作用；拮抗药则对R和R*亲和力相同，能同等拮抗激动药和反向激动药作用。临床用药中的药效学问题第54页在现有β受体阻断药中有一部分实际上是完全反向激动药，有则表现出部分反向激动药特征。近年有些人认为，苯二氮草类耐药性、依赖性与停药反应可能与苯二氮蕈受体向R方向移动相关。反向激动药发觉，现有理论意义，也有临床实践方面主要性。

临床用药中的药效学问题第55页

五、贮备受体与缄默受体经典占领学说，激动药占领受体数目与其效应强度成正比。但以后发觉，有时情况较此为复杂。已证实，有激动药结合受体后激发生理效应(称为受体后效应)某一步骤是有最大限速。在抵达此最大限速值时所占领受体数目往往不是受体总数全部，而占领更多受体并不能造成更强效应。这表明受体总数是超出最大效应时需被占领受体数。多出受体称为贮备受体(sparereceptors)。临床用药中的药效学问题第56页所以，在因发生非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时，并不总会马上影响最大效应。深入研究发觉，内在活性不一样同类药品产生同等强度效应时所占领受体数目是并不相等。临床用药中的药效学问题第57页激动药占领受体数必须到达阈值之后，才开始出现效应(作用)，也只有到达阈值之后被占领受体数目增多时激动药效应(作用)随之增强现象才能成立。阈值以下被占领受体被称为缄默受体(silentreceptor)。

上述资料深入完善了占领学说，也使药品量效关系等“量”规律更为复杂。临床用药中的药效学问题第58页六、受体特异性相对性如各种酶与其底物之间反应特异性并不尤其严格一样，受体和其配体结构互补性关系也并不十分严格。受体特异性是相正确临床用药中的药效学问题第59页有些受体各有不一样亚型(如肾上腺素受体)，除去有针对该受体各亚型选择性激动药和(或)拮抗药之外，也有一些能同时作用于该受体各亚型无选择性药品。有时同一个药品能和几个不一样受体结合而引发效应。有时同一个受体能够为几个不一样药品所结合。临床用药中的药效学问题第60页

受体特异性相对性使得许多药品除有治疗所需作用外，同时可能出现副作用甚至毒性。为了预防或减轻临床用药时副作用，除开发作用选择性更强药品外，能够在副作用机制水平或症状水平采取有针对性联适用药，也能够在用药剂量上巧作安排。

临床用药中的药效学问题第61页七、受体调整历史上曾用来说明受体与配体特异性锁与钥匙概念已为科学发展所修正。受体数目(或密度)可因其配体存在是否或其它原因影响而发生调整改变。临床用药中的药效学问题第62页向下调整(下调，downregulation)：受体激动药浓度增高时，受体数目会适度降低向上调整(上调，upregulation)：激动药浓度低于正常，或者受体被拮抗药阻断或因其它原因被抑制时，受体数目会适度增多临床用药中的药效学问题第63页受体与激动药结合亲和力及激发反应能力也可因受体分子结构、构型修饰(如被磷酸化或脱磷酸化)、细胞膜流动性改变或G蛋白改变等原因影响而发生调整性改变。当受体对激动药敏感性增高(增敏)时，也能引发受体下调，而敏感性减低(减敏)时也能引发受体上调。足以引发受体调整改变原因当不在少数。必须随时关注科学在这些方面发展，并在实际用药过程中注意观察和考虑。

临床用药中的药效学问题第64页上述受体调整能够是该受体本身配体所引发(叫做同种调整)，也可能是其它受体配体所引发(叫做异种调整)。临床用药过程中病人病情千差万别，同时应用其它药品也各不相同，足以引发受体调整改变原因当不在少数。必须注意随时关注科学在这方面发展，并在实际用药过程中注意观察和考虑。临床用药中的药效学问题第65页受体学说不但理论性强，在临床用药中也有主要实用价值。以下只就几个问题加以讨论。

1.受体调整改变对药效学影响2.内源性配体对药效学影响3.协同和拮抗新概念4.病人整体功效状态主要性八、受体学说与临床用药临床用药中的药效学问题第66页第三节影响药品作用原因

文件中所载各种药品作用及其强度、时间等资料都是依据试验室或临床研究结果数据统计所得均数或其它综合值。众所周知，医学研究中许多事物现象都呈正态分布。药品作用也不例外，在个体上表现必定会有差异。其次，任何试验研究或临床研究都是在某种一定条件(药品制剂，用药方案，机体状态和环境等)下进行，假如这些条件有了改变，则个体差异就会更为显著。临床用药中的药效学问题第67页在临床用药时必须考虑可能影响药品作用各种原因，研究用药个体化(individualization)，才能得到良好效果。本节将能影响药品作用主要原因分为药品、机体状态和环境条件等三个方面略加讨论。临床用药中的药效学问题第68页一、药品方面原因

1.剂量问题2.药品剂型问题3.制药工艺问题4.复方制剂(成药)问题临床用药中的药效学问题第69页（一）药品剂量同一药品在不一样剂量或浓度时作用强度有量差异，如苯巴比妥抑制中枢神经系统和乙醇涂搽皮肤（30%降温、40－50%预防褥疮、70%杀菌）。同一药品不一样剂量因为对不一样器官相对选择性不一样，也先后表现出不一样药理作用，如阿托品，小剂量时表现口干、少汗；剂量加大时出现心悸、散瞳、面红；再加大剂量则可造成兴奋不安、神经错乱等中枢症状。临床用药中的药效学问题第70页（二）药品剂型同一药品不一样剂型，或同一剂型不一样厂家产品，或同一厂家同一剂型不一样批号制剂，都可能引发疗效上差异，如消炎痛胶囊；安体舒通微晶胶囊为20mg，其作用与过去100mg胶囊大致相同。这种同一药品不一样制剂在不一样剂量时能发挥同等疗效现象惯用生物利用度来表示，制剂生物利用度不一样，药理作用就会产生差异，而生物利用度则与药品颗粒大小、晶型、填充剂紧密度、赋形剂差异等相关。临床用药中的药效学问题第71页（三）制药工艺问题（四）复方制剂(成药)问题临床用药中的药效学问题第72页二、机体方面原因1.年纪不一样年纪病人对药品作用反应可能有较大差异。因为在机体生长发育以及衰老等过程不一样阶段，各项生理功效和对药品处置能力都可能有所不一样，从而影响药品作用。老年人及儿童期尤其值得注意。临床用药中的药效学问题第73页

(1)老年人：老年人主要器官功效有所减退。比如，肝代谢一些药品能力可能降低，肾小球滤过率和肾小管分泌功效都有所下降，故应用相同剂量药品时老人血药浓度要比青年人高，半衰期则延长，有药品可相差数倍。临床用药中的药效学问题第74页

(2)儿童：儿童，尤其是幼儿，身高体重均较成人为小，不能按成人剂量用药，这是不言而喻。但儿童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都与成人有所不一样，而且正处于生长发育阶段，各种功效参数存在着年纪依赖性发展改变，所以，儿童用药不能将成人剂量简单地按体重百分比递减。

临床用药中的药效学问题第75页2.性别

女性普通体重较男性为轻，肌肉较男性为少，用药量相同时作用可能有强弱之别。女性体内脂肪所占百分比较男性为大，脂溶性药品分布也会有所不一样。女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊问题，有一些特殊用药注意事项。临床用药中的药效学问题第76页影响性器官药品如脑垂体后叶制剂催产素等在女性可收缩子宫；峻泻药和其它对肠道有刺激性药品可能引发骨盆充血和增强子宫收缩，可造成月经增多，孕妇可能造成流产；性激素类药品对两性作用也当然有区分临床用药中的药效学问题第77页许多育龄女性经常应用口服避孕药。必须考虑这些口服避孕药与拟用药品是否发生相互作用。一些口服避孕药有药酶抑制作用或诱导作用，能够影响诸如安定、强松龙、茶碱、丙咪嗪等代谢去除过程。有药酶抑制作用或药酶诱导作用药品也能影响避孕药代谢消除过程，从而影响口服避孕药效果或引发不良反应。强调：临床用药中的药效学问题第78页营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆蛋白含量低，会影响药品分布和与血浆蛋白结合量，可使药品血浓度及血中游离药品浓度较高。严重营养不良者药酶含量较少，肝代谢药品功效欠佳，药品灭活慢，因而药品可能显示更强作用。3.营养状态临床用药中的药效学问题第79页严重营养不良者全身情况不佳，应激功效、免疫功效、代偿调整功效均可降低，又可能影响药品疗效发挥，而不良反应则较多。所以，对营养不良病人用药时，除应考虑剂量适当外，还应注意补充营养，改进全身情况，以求提升疗效。

临床用药中的药效学问题第80页精神原因对药品作用确实可有显著影响，比如，抚慰剂(placebo)有时也能产生疗效，其机制未说明。病人对医护人员信任和本人乐观情绪可对疗效产生良好正面影响。假如医患关系和本人情绪情况与此相反，则可能降低疗效，甚至带来不良后果，成为医源性疾病原因之一。医护人员应该重视这一原因影响，恰当地发挥其主动作用。4.精神原因临床用药中的药效学问题第81页在评价药品疗效时，又应尽可能排除精神原因干扰。比如，必须设置对照组和采取单盲法或双盲法等，方便得出确切结论。

临床用药中的药效学问题第82页

5．疾病原因

在不一样疾病情况下药品作用能够有量上，甚至质上不一样。(1)疾病对药品体内过程影响震颤麻痹、胃溃疡病、偏头痛、抑郁症、创伤或手术后胃排空时间往往延长，因而延缓口服药吸收，而甲状腺功效亢进，焦虑不安及疱疹性皮炎时则胃排空时间缩短，但同时伴有肠蠕动加速，这就可从两个方面影响药品吸收。临床用药中的药效学问题第83页各种原因引发低白蛋白血症时血中游离药品增多，能影响药品作强度，也影响药品分布和消除；慢性肾功效衰竭时能产生“结合抑制因子”，也能降低药品与血浆蛋白结合，产生类似影响。在这类情况均应适当降低药品用量。血浆或体液pH改变可能影响药品解离程度，从而影响药品分布。临床用药中的药效学问题第84页肝实质细胞受损疾病可致一些肝药酶降低，主要由肝灭活药品作用会加强一些慢性病如哮喘等所致慢性低氧血症能够代偿性地增强肝药酶活性，所产生影响与上述相反。临床用药中的药效学问题第85页能使肾血流降低或损伤肾小球功效疾病可使药品滤过降低，也能影响肾小管重吸收和主动排泌功效。临床用药中的药效学问题第86页(2)疾病对机体对药品反应性影响一些病能够影响一些受体数目(密度)和亲和力改变，从而影响药品作用。比如，哮喘病人支气管平滑肌上β受体数目降低，而且与腺苷酸环化酶偶联有缺点，而α受体功效相对显著，因而造成支气管收缩。应用β受体激动药往往效果不佳，加用α受体拮抗药则可有良效。疾病时机体整体调整功效状态与正常人有一定差异，也能影响药品作用。临床用药中的药效学问题第87页药品在体内发挥作用时，与药效和药品代谢动力学相关许多大分子物质，包含药品作用受体，药品体内转运过程中包括各种蛋白质，以及药品代谢酶等，都与遗传亲密相关。众所周知，药品作用有个体差异。更应注意药品作用种族差异和种属差异：动物试验结果不能简单地推论到人体；西方人身上总结资料尤其是药品剂量等，也不能简单地搬用。

6.遗传原因、种族差异与种属差异

临床用药中的药效学问题第88页三、环境条件方面原因

（一）给药路径不一样给药路径可影响药品作用性质，如口服硫酸镁为导泻药；外敷硫酸镁能够消肿止痛；注射硫酸镁能够降压和抗惊厥。不一样给药路径也可影响药效出现时间快慢及强度，通常静注＞肌注＞皮下＞口服，这是因为不一样给药路径影响药品吸收份量和速度。在普通情况下，口服是最好给药方法，但有药品第一关卡效应大，有药品在消化道不能吸收，有药品易被消化液破坏，均可造成口服无效。临床用药中的药效学问题第89页（二）给药时间和次数给药时间有时是决定药品能否发挥作用主要原因。在普通情况下，饭前服药吸收很好，显效也较快，有刺激性药品宜饭后服用，可降低对胃肠道刺激作用；催眠药宜在临睡前服用，驱虫药应该空腹或半空腹时服用，泻药在早晨服用方便。临床用药中的药效学问题第90页在昼夜间不一样时间，机体对药品敏感性不一样，现在已建立时辰药理学（chronopharmacology）专门硕士物活动时间节律周期。糖皮质激素清晨分泌最多，午夜最低，含有显著昼夜节律；茶碱对小鼠毒性，在夜间0－4点时最小，在白天12－16时最大；一样给大鼠腹腔注射戊巴比妥190mg/Kg，14点给药大鼠全部死亡，23－凌晨1点给药则全部存活。临床用药中的药效学问题第91页用药次数需依据药品在体内半衰期而定，对半衰期短药品，给药次数要对应增加，对半衰期长药品，给药次数要对应降低；若病人肝、肾功效受损，药品半衰期延长，给药时间间隔应该适当调整，以免发生蓄积中毒。临床用药中的药效学问题第92页（三）重复用药在连续用药一段时间后，药效逐步减弱，需加大药品剂量才能出现药效，这称为耐受性（tolerance）。这种耐受性在停药一段时间后，机体又可恢复原有敏感性。如亚硝酸异戊酯。如在短期内连续用药数次后，马上产生耐受性，称为快速耐受性（tachyphylaxis），如麻黄碱和加压素极易产生快速耐受性。临床用药中的药效学问题第93页少数药品连续应用一段时间后，病人会对药品产生病态依赖性，可分为习惯性和成瘾性。

习惯性（habituation）是指精神上对药品产生依赖性，中止给药时会出现主观不适感觉，如喝酒和吸烟可产生习惯性。

成瘾性（addiction）是指精神上和机体上都对药品产生依赖性，中止给药时会出现戒断症状（abstinancesyndrome）。临床用药中的药效学问题第94页

（四）联适用药和药品相互作用联适用药目标有二：①利用几个药品协同作用以增强治疗效果，有时也可因数药协同而能够适当降低各药用量以减轻各自不良反应；②利用各