医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用专家讲座

医学细胞生物学

第十一章细胞外基质及其与细胞相互作用医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第1页细胞外基质extracellularmatrix,ECM：是细胞分泌到细胞外空间分泌蛋白和多糖组成精密有序网状结构组成细胞外基质大分子种类繁多，大致分为三类：①糖胺聚糖与蛋白聚糖；②胶原和弹性蛋白；③非胶原糖蛋白：纤连蛋白和层粘连蛋白细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第2页从结构表现形式上，细胞外基质主要由凝胶样基质和纤维网架组成凝胶样基质：糖胺聚糖、蛋白聚糖纤维网架：胶原、弹性蛋白黏着作用：纤连蛋白、层粘连蛋白细胞外基质含量因组织种类而不一样，上皮、肌组织、脑等含量较少；结缔组织中细胞外基质含量最大细胞外基质组分、组装形式由其产

生细胞决定，并与组织细胞特殊功效需要相适应；如角膜透明柔软片层细胞外基质细胞外基质不但支持、连接、保水、保护，对细胞行为产生全方位影响细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第3页糖胺聚糖与蛋白聚糖糖胺聚糖glycosaminoglycan,GAG与蛋白聚糖proteoglycan,PG是一些高分子量含糖化合物，组成细胞外高度亲水凝胶，赋予组织良好弹性和抗压性糖胺聚糖是由重复二糖单位组成直链多糖糖胺聚糖是由重复二糖单位组成直链多糖，过去称“黏多糖”二糖单位之一：氨基己糖（N-乙酰氨基葡萄糖/N-乙酰氨基半乳糖）另一个二糖单位：糖醛酸（葡萄糖醛酸/艾杜糖醛酸）因糖残基上常有硫酸基团、羧基，故呈强负电性细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第4页据糖残基性质、连接方式、硫酸化数量和存在部位，可分为六种：①透明质酸hyaluronicacid,HA②硫酸软骨素chondroitinsulfate,CS③硫酸皮肤素dermatansulfate,DS④硫酸乙酰肝素heparansulfate,HS⑤肝素heparin⑥硫酸角质素keratansulfate,KS细胞外基质主要组成成份透明质酸硫酸软骨素硫酸皮肤素硫酸乙酰肝素滑液、玻璃体医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第5页透明质酸是氨基聚糖中结构最简单一个，其二糖单位是N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸5000~25000个二糖重复单位排列组成，不发生硫酸化透明质酸糖醛酸羧基带有大量负电荷，其相斥作用使整个分子伸展膨胀，占据很大空间其表面有大量亲水基团，可结合大量水分子，形成凝胶；一个透明质酸分子能够占据1000倍于本身分子空间在有限空间可产生膨胀压，赋予组织良好弹性和抗压性透明质酸是种主要糖胺聚糖，在组织创伤、早期胚胎中尤为丰富，促进细胞迁移和增殖；是胚胎发育早期空间填充物，用于定形，如心脏形成；作为关节液主要成份，有润滑作用任务完成后，可被透明质酸酶降解细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第6页蛋白聚糖是由糖胺聚糖和关键蛋白共价结合形成高分子量复合物1.蛋白聚糖分子结构蛋白聚糖proteoglycan,PG是由糖胺聚糖（透明质酸除外）与关键蛋白共价形成高分子复合物，是含糖量极高糖蛋白其分子量大，含糖量高，可达分子量95%关键蛋白为单链多肽，一条关键蛋白分子上可连接1~100条以上糖胺聚糖（相同或不一样糖胺聚糖；糖链普通较短，300个糖基以下），形成蛋白聚糖单体细胞外基质主要组成成份虚线框内蛋白聚糖单体医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第7页若干个蛋白聚糖单体经过连接蛋白linkerprotein，以非共价键与透明质酸结合，形成蛋白聚糖多聚体软骨中蛋白聚糖复合体是已知最巨大分子，其糖胺聚糖为硫酸软骨素和硫酸角质素，分子量高达数百万，长达几微米，使软骨含有良好弹性、抗压性细胞外基质主要组成成份软骨细胞医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第8页细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第9页2.蛋白聚糖是在内质网中合成并装配关键蛋白在粗面内质网核糖体上合成，多糖侧链在高尔基复合体中装配到关键蛋白上——蛋白聚糖单体装配时，首先一个专一四糖(Xyl-Gal-Gal-GlcUA)结合到关键蛋白丝氨酸残基上；然后在糖基转移酶作用下，一个个糖基依次加上，形成糖胺聚糖糖链细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第10页蛋白聚糖显著特点——多态性：关键蛋白氨基酸序列不一样、糖链长度和成份不一样；功效也所以各有不一样细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第11页有些蛋白聚糖是质膜整合蛋白，如黏结蛋白聚糖syndecan，存在于成纤维细胞和上皮细胞质膜中；其关键蛋白以跨膜糖蛋白方式嵌入质膜；其胞外区硫酸软骨素、硫酸类肝素GAG糖链，与其它细胞外基质成份，如胶原、纤连蛋白，信号分子结合其胞内区肽段与膜下细胞骨架及细胞皮层信号蛋白分子相互作用，可介导细胞与细胞外基质结合、或细胞内外信息沟通细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第12页糖胺聚糖与蛋白聚糖功效糖胺聚糖与蛋白聚糖普遍存在于动物各种组织中，结缔组织含量最高1.使组织含有弹性和抗压性2.对物质转运有选择渗透性糖基纵横交织、高度亲水、含有负电性，组成高度水化孔胶样物；孔大小和电荷密度，可调整对分子和细胞通透性，含有分子筛作用；如肾小球基底膜中硫酸软骨素蛋白聚糖对原尿生成含有筛滤作用3.角膜中蛋白聚糖含有透光性硫酸软骨素、硫酸角质素，高度硫酸化，使基质脱水变得致密；阻止血管形成，使角膜柔软、含有透光性；角质化亦有保护作用4.糖胺聚糖有抗凝血作用细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第13页肝素蛋白聚糖可与一些凝血因子结合而含有抗凝血作用；肝素蛋白聚糖常以单体形式存在，由靠近血管肥大细胞分泌产生，并贮存于肥大细胞颗粒中，受到刺激时，释放入血液，结合凝血酶，抑制凝血因子作用，抗凝血5.细胞表面蛋白聚糖有传递信息作用如成纤维细胞与表皮细胞表面黏结蛋白聚糖6.糖胺聚糖和蛋白聚糖与组织老化相关胚胎发育期，透明质酸合成旺盛，胎儿皮肤中透明质酸和硫酸软骨素含量是成人20倍；随年纪增大逐步降低，逐步被硫酸皮肤素所取代关节软骨中蛋白聚糖随年纪增加逐步降低，硫酸软骨素被硫酸角质素逐步取代随个体衰老，蛋白聚糖糖链百分比下降，组织保水性及弹性减弱糖胺聚糖阴离子可结合钙离子，在组织钙化、骨盐沉积中起主要作用细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第14页糖胺聚糖和蛋白聚糖与疾病糖胺聚糖和蛋白聚糖代谢异常与许多疾病相关；蛋白聚糖降解可在一系列细胞外酶或溶酶体酶催化下进行基因突变引发缺乏降解糖胺聚糖

酶(如糖苷酶、硫酸酯酶)，将造成糖胺聚糖、蛋白聚糖及降解中间产物体内一定部位堆积，形成黏多糖累积病mucopolysaccharidoses，如Hunter综合症动脉粥样硬化患者血管内皮细胞表面硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素含量下降，硫酸皮肤素蛋白聚糖含量升高，轻易与低密度脂蛋白结合，造成脂类血管壁沉积糖胺聚糖改变和蛋白聚糖异常表示，对肿瘤发生、发展、转移有主要意义；一些肿瘤透明质酸、硫酸软骨素增多，抑制细胞分化，有利于细胞迁移、增殖许多癌组织硫酸乙酰肝素硫酸化程度下降，为肿瘤增殖、脱落、侵袭、转移提供了条件细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第15页胶原与弹性蛋白胶原是细胞外基质中骨架结构胶原collagen是动物体内高度特化纤维蛋白家族，是人体内含量最丰富蛋白质，占蛋白总量25%~30%胶原遍布于各种器官和组织，在结缔组织中含量最丰富，是细胞外基质框架结构胶原由成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞、一些上皮细胞合成并分泌到细胞外细胞外基质主要组成成份Humancollagenfibers胶原(横切面电镜)成纤维细胞医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第16页1.胶原分子结构胶原分子为三股螺旋(triplehelix)结构，3条α多肽链盘绕而成，长300nm，直径1.5nm，称：原胶原人类每条肽链约1050aa，其中Gly占1/3，同时富含Pro和Lys，这2种氨基酸经常羟基化形成Hypro和Hylys，Lys选择性糖基化肽链中氨基酸组成规律三肽重复序列Gly-X-Y，X多为Pro，其环状结构稳定α螺旋构象；Y可为任一氨基酸，多为Hy-pro或Hy-lys；甘氨酸(Gly)是最小氨基酸，使肽链卷曲成规律α-螺旋，适于在紧密三股螺旋中心肽链羟基化与糖基化使肽链交联，形成稳定3α-螺旋结构细胞外基质主要组成成份长300nm，直径1.5nm医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第17页2.胶原类型α链是原胶原

基本亚单位，当前已发觉人基因组中有42个编码α链基因，每种α链由一个基因编码，各种不一样α链以不一样方式组合成不一样类型胶原每型胶原由3条相同或不一样α链组成，如I型胶原是异源三聚体：[α1(I)]2[α2(I)]，分布于肌腱、皮肤、骨、韧带，形成较粗纤维束，含有很强抗张强度II型胶原是同源三聚体：[α1(II)]3，存在于软骨中III型胶原是同源三聚体：[α1(III)]3，存在于皮肤、肌肉、结缔组织，在血管壁和各种软组织或器官间质形成微细纤维网，常与I型共分布IV型胶原

异源三聚体：[α1(IV)]2[α2(IV)]，仅存于基底膜，形成二维网络样结构当前发觉胶原类型只有27种，分布有一定组织特异性细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第18页3.胶原合成装配与降解胶原由结缔组织成纤维细胞、间充质起源成骨细胞、成软骨细胞、各种上皮细胞、牙本质细胞、神经组织雪旺氏细胞等合成份泌胶原分子基因很大，约30~40kb；人α1(I)链基因含51个外显子，多数外显子由54个或54倍数个核苷酸组成；推测I、II、III型胶原α链基因是由编码54个核苷酸原始基因复制演化而来；IV型胶原跟前三者差异较大①胶原在细胞内合成胶原合成、组装始于内质网，在高尔基体进行修饰，最终在细胞外组装成胶原纤维首先在粗面内质网核糖体上合成前α链(pro-αchains)

；前α链除了含信号肽，在其N端与C端还各有一段不含Gly-X-Y前肽序列新合成前α链进入糙面内质网腔，切去信号肽，Pro和Lys被羟化成细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第19页Hypro和Hylys；一些Hylys被部分糖基化(完全糖基化修饰在高尔基复合体完成)；3条前α链C端前肽形成二硫键交联，使3条前α链对齐，从C端向N端聚合成带前肽三股螺旋结构——前胶原procollagen前胶原分子囊泡运进高尔基体，深入糖基化修饰，被包入分泌小泡，分泌到细胞外②胶原在细胞外装配在分泌过程中，前胶原分子一旦暴露于细胞外，就被组织中依赖Zn2+前胶原N-蛋白酶和前胶原C-蛋白酶切去N端和C端前肽序列，两端各保留一小段非螺旋端肽区，形成原胶原分子

原胶原分子在细胞外阶梯式有序排列，相邻原胶原分子相错1/4长度(约67nm)，前后分子首尾相隔35nm，自我装配成明暗相间、直径10~300nm，长150nm胶原原纤维collagenfibril细胞外基质中，胶原原纤维常聚集成束，形成直径数微米、光镜下可见胶原纤维collagenfiber细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第20页前α链合成选择性羟基化选择性糖基化3条α链自组装三螺旋前胶原分子形成分泌前肽剪接自组装成胶原原纤维聚集成胶原纤维二硫键胶原合成装配（I-III型）前肽细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第21页共价键α螺旋胶原分子在细胞外基质组装：

相邻分子相错1/4长度，约67nm，前后分子相距约35nm，聚合形成明暗相间

胶原原纤维细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第22页胶原合成装配（I-III型）前α链(pro-αchains)，带有信号肽

和前肽propeptide（不含Gly-X-Y结构）去除信号肽;选择性羟基化、糖基化C-端前肽借二硫键形成链间交联，使3条对齐排列，3条α链以氢键相连，形成三股螺旋，前肽部分不螺旋，即前胶原(pro-collagen)分泌到细胞外;去除前肽;相邻分子相错1/4长度，约67nm，前后分子相距约35nm，聚合形成明暗相间纤维，即胶原原纤维(collagenfibril)细胞外基质中聚集成束，形成胶原纤维(collagenfiber)内质网、高尔基体细胞外细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第23页IV型胶原：

三股肽链不含规则(Gly-x-y)三肽重复序列IV型胶原组成基膜骨架不形成连续α螺旋三链结构（只形成涣散三股螺旋）前胶原分子前肽不被切除C-端“头对头”形成二聚体几个二聚体再交联形成网络结构，组成基膜骨架细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第24页细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第25页细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第26页③胶原降解胶原更新转换很慢，成年人骨中胶原分子，半衰期达；普通蛋白质半衰期为数小时或数天；创伤修复或炎症反应早期，胶原转换率加紧，伴有胶原类型转变胶原分子可被胶原酶collagenase降解，胶原酶活化与抑制调整胶原转换率；创伤组织、癌变组织有活化胶原酶；蛋白酶、纤溶酶，糖皮质激素，均可诱导、活化胶原酶结缔组织合成胶原酶抑制剂；雌二醇、黄体酮抑制子宫胶原降解4.胶原功效①胶原在不一样组织中行使不一样功效皮下结缔组织中，抵抗拉力；肌腱很强韧性，承受巨大拉力；骨、角膜胶原呈胶合板样多片层，透明而又有一定强度；III型胶原纤维网，包绕腺泡、肌肉；IV型胶原基底膜网架结构细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第27页胶原与细胞外基质各种成份结合，组织细胞外基质，结合细胞表面受体，连接组织、器官②胶原与细胞增殖和分化相关人体细胞绝大多数是贴附依赖性细胞，胶原为主细胞外基质为细胞提供贴附、铺展，并刺激细胞增殖作用胶原能诱导细胞分化，在不一样胶原上，干细胞被诱导成不一样类型细胞：I型胶原：成纤维细胞、II型胶原：软骨细胞、IV型胶原：上皮细胞③哺乳动物在发育不一样阶段表示不一样类型胶原胎儿皮肤表示大量Ⅲ型胶原，伴随发育渐被I型胶原取代；皮肤损伤后修复，Ⅲ型胶原含量上升成熟组织胶原稳定，在炎症早期和创伤修复时，胶原表示展现胚胎特点：胶原分子间缺乏交联人体衰老，胶原分子交联增多，胶原纤维结构变得紧密，造成人体组织变得僵硬细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第28页5.胶原与疾病各组织中胶原含量、结构、类型、百分比、代谢异常均可造成胶原病collagendisease①维生素C缺乏造成坏血病胶原形成过程中，α链羟基化和糖基化，是肽链间交联形成稳定3α-螺旋必须条件，此过程需要酶和各种辅助因子(Vc、Fe2+、α-酮戊二酸)参加。缺乏辅助因子，羟化受阻，分子交联失败，造成非羟化α链在细胞内被降解，皮肤、血管变脆——坏血病②遗传性胶原病胶原分子基因突变造成表示和装配异常——遗传性胶原病如：成骨发育不全综合症，是I型胶原合成障碍，骨骼发育不良，四肢短小，畸形，易骨折，甚至早夭II型胶原基因突变造成软骨异常，骨和关节发育异常，身材矮小细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第29页爱-唐综合症，胶原基因突变，缺乏切除前肽酶，使胶原不能组装成高度有序纤维，骨骼、肌腱缺乏刚性，关节活动过分，皮肤、肌腱、血管变脆胶原表示过分，可造成肝、肺、皮肤病理性纤维化；从正常含量5%~10%上升到50%③免疫性胶原病人体免疫组织在正常情况下，对本身胶原组织有免疫耐受性；此特征丧失造成本身免疫性胶原组织损伤，如类风湿性关节炎、慢性肾炎等；免疫复合物在胶原组织沉积，可引发炎症反应细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第30页弹性蛋白是组成细胞外基质中弹性纤维网络主要成份弹性蛋白elastin是组成细胞外基质中弹性纤维网络主要成份，是高度疏水非糖基化纤维蛋白，分布于皮肤、大动脉、肺等约含750aa，富含脯氨酸、甘氨酸，极少羟基化，不含羟赖氨酸，无糖基化修饰细胞外基质主要组成成份肽链不含Gly-x-y三肽重复序列，不形成三股螺旋，而呈无规则卷曲肽链主要由两类短肽交替排列：①疏水性短肽，赋与分子弹性；②

螺旋短肽，富含丙氨酸、赖氨酸，在相邻分子间形成交联每种短肽各由一个外显子编码ElasticfiberSingleelastinmolecule交联键医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第31页细胞外基质主要组成成份弹性蛋白以可溶性

原弹性蛋白tropoelastin形式，分泌到细胞外，并经过赖氨酸残基之间相互交联装配形成弹性纤维网弹性蛋白无规则卷曲和高度交联，使之弹性伸长、回缩能力强，比一样截面橡皮条弹性高5倍胶原纤维与弹性纤维相互交织，限制伸展程度，预防组织断裂弹性蛋白降解主要由弹性蛋白酶elastase催化弹性纤维elasticfiber并非单纯由弹性蛋白组成，弹性蛋白表面包饶一层糖蛋白组成微原纤维microfibrils，其中较大糖蛋白——原纤维蛋白fibrillin是保持弹性纤维完整所必需成份；其基因突变，可造成马凡氏综合症Marfan'ssyndrome：病变累及含弹性纤维组织，骨骼及关节畸形，身材异常瘦长，严重者主动脉易破裂弹性蛋白是动脉中含量最高细胞外基质蛋白，占主动脉干重50%，其基因突变可造成动脉壁平滑肌细胞过分增殖，引发动脉狭窄老年组织中，弹性蛋白生成降低，降解增强，组织失去弹性医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第32页细胞外基质中非胶原性糖蛋白非胶原性糖蛋白共同特点：既与细胞结合，又与细胞外基质其它分子结合，故而使细胞与细胞外基质相互黏着，是细胞外基质中黏合蛋白当前发觉了数十种这类黏合糖蛋白，在结构上含有多个结构域，结合细胞或其它细胞外基质；它们是细胞外基质组织者，对细胞存活、形态、黏着、铺展、迁移、增殖、分化有直接影响研究最清楚两种是：纤连蛋白、层粘连蛋白纤连蛋白广泛存在于动物组织中纤连蛋白fibronectin,FN最早发觉细胞外基质非胶原糖蛋白，广泛存在于人和动物组织中，是高分子量糖蛋白，因组织不一样、分化不一样而

糖含量：4.5%~9.5%细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第33页纤连蛋白有两种存在形式：①可溶性纤连蛋白，存在于血浆、各种体液，主要由肝实质细胞分泌产生，称：血浆纤连蛋白②不溶性纤连蛋白，存在于细胞外基质(包含基底膜)、细胞表面，由间质细胞分泌产生，称：细胞纤连蛋白1.纤连蛋白分子结构各种纤连蛋白均由相同亚单位(分子量220~250kD)组成；血浆纤连蛋白由两条相同肽链形成二聚体dimer(450kD)，两条肽链在C端形成二硫键交联，呈V字形；细胞纤连蛋白为二聚体交联形成多聚体人体中纤连蛋白亚基有20各种，是同一基因编码，转录后拼接不一样形成各种异型分子，含有不一样生物学功效不一样组织起源纤连蛋白亚单位在结构上稍有差异，每条肽链2450个左右aa，组成5~6个杆状有特定功效结构域，结构域之间短肽能够折细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第34页

曲，对蛋白酶敏感；可经过胰蛋白酶水解，分离

结构域进行研究研究证实，不一样结构域含不一样大分子结合位点，与不一样生物大分子或细胞表面受体结合，是多功效分子纤连蛋白可结合：各型胶原、肝素、

凝血因子、纤维蛋白，细胞表面整联蛋白等纤连蛋白肽链中含有三肽序列Arg-Gly-Asp(RGD)，是细胞表面各种FN受体识别并结合最小单位，但并非FN所特有纤连蛋白在细胞表面受体，是整联蛋白家族组员细胞外基质主要组成成份FN电镜人FN分子：含有两条相同多肽，两多肽由C端两条二硫键相连医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第35页2.纤连蛋白功效纤连蛋白与细胞形状、黏着、迁移、增殖、分化及创伤修复、肿瘤转移均关系亲密①介导细胞与细胞外基质间黏着纤连蛋白分子多结构域以及排列特点，使它同时跟各种细胞外基质生物大分子结合，并介导细胞与细胞外基质、细胞之间相互黏着经过与黏着斑作用，调整细胞形状、细胞骨架装配，促进细胞铺展，加速细胞增殖和分化②纤连蛋白与细胞迁移细胞迁移依赖于细胞黏附、去黏附，细胞骨架组装、去组装在黏着斑处，整合素经过纤连蛋白介导细胞与细胞外基质黏附；并经过黏着斑形成与解离，影响细胞骨架组装与去组装，促进细胞迁移运动细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第36页胚胎发育早期，细胞分泌大量纤连蛋白，促进细胞迁移；假如注射纤连蛋白抗体、或含RGD序列短肽竞争结合，就阻断细胞迁移③纤连蛋白在组织创伤修复中作用血浆中纤连蛋白能促进血液凝固、伤口面修复在组织创伤修复中，血浆纤连蛋白结合血浆中纤维蛋白，在伤口处吸引成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞向伤口迁移，形成肉芽组织，然后形成瘢痕；同时刺激上皮细胞增生，修复创面细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第37页3.纤连蛋白与疾病血浆纤连蛋白主要来自肝细胞，少许来自血管内皮细胞，当肝坏死、重度肝炎、肝硬化、肝癌时，血浆纤连蛋白显著降低，血液凝固、创伤修复受到一定影响纤连蛋白与肾小球肾炎相关，肾小球基底膜中含有大量纤连蛋白，当DNA、金黄色葡萄球菌、链球菌、胶原、纤维蛋白降解产物，直接或以免疫复合物形式，与纤连蛋白结合，沉积在肾小球基底膜上，引发肾小球肾炎而血浆中纤连蛋白与上述降解产物、免疫复合物结合，被巨噬细胞表面受体识别而去除，对肾脏起保护作用在创伤修复中，局部纤连蛋白过分表示，造成瘢痕过分形成恶性肿瘤细胞表面纤连蛋白受体异常，细胞黏着能力下降，使细胞轻易分散、转移细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第38页细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第39页层粘连蛋白是基膜主要成份层粘连蛋白laminin,LN是胚胎发育过程中出现最早细胞外基质成份，也是基底膜主要结构组分之一1.层粘连蛋白分子结构是一个高分子量糖蛋白，含糖量15~28%；820~850kD，70nm长由α、β、γ三条不一样肽链组成异三聚体，一条重链α与两条轻链β、γ借二硫键相连，呈不对称十字结构：三条短臂(N-端)、一条长臂。细胞外基质主要组成成份α-链球形结构域缠绕α-螺旋结构域domain

β-链γ-链医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第40页

三条短臂由三条肽链N端序列组成，β、γ短臂上有2个球形结构域和一个短杆区；α短臂上有2~3个球形结构域及2个短杆区；长臂由3条肽链近C端肽链形成，α链C端肽链高度卷曲形成膨大球状结构，是肝素结合区层粘连蛋白分子存在多个不一样结构域，可与IV型胶原、硫酸乙酰肝素、肝素、脑苷脂、神经节苷脂等细胞外基质结合，以RGD序列结合整合素已证实层粘连蛋白最少有8个与细胞结合位点，可与上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、神经元、神经鞘细胞、肿瘤细胞等结合；层粘连蛋白上还有与化脓性链球菌等原核细胞结合位点层粘连蛋白由附着在基底膜上上皮细胞、内皮细胞，基底膜包绕肌细胞

分泌产生层粘连蛋白是个蛋白质大家族，已判定出5种α链、4种β链、3种γ链；15种

不一样

层粘连蛋白分子；分布含有组织特异性，不一样发育阶段也表示不一样分子；laminin8在血管内皮、肌细胞基膜、胚胎中，表示丰富细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第41页2.层粘连蛋白功效层粘连蛋白是基底膜

主要成份，构建组装基底膜基本框架层粘连蛋白上有RGD三肽序列，可被上皮细胞、内皮细胞、神经细胞、肌细胞、各种肿瘤细胞识别结合，从而将细胞固定在基底膜上，促进细胞生长，并铺展成一定形态经过与细胞相互作用，直接或间接控制细胞活动，如细胞黏附、迁移、分化、增殖、凋亡、基因表示等在早期胚胎发育中有主要意义：保持细胞间黏附、细胞极性、细胞分化层粘连蛋白有利于神经元体外存活，在缺乏神经生长因子情况下，促进

中枢及外周神经元轴突生长细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第42页3.层粘连蛋白与疾病层粘连蛋白在体内合成、降解异常与许多疾病相关，如糖尿病具有广泛基底膜改变；糖尿病性肾病肾小球基底膜中

层粘连蛋白含量降低，血清和尿中出现层粘连蛋白、IV型胶原降解产物一些疾病与层粘连蛋白本身免疫反应相关，如链球菌感染造成肾小球肾炎患者，血中出现抗层粘连蛋白抗体，引发本身免疫反应，使肾小球基底膜受损在扩张性心肌病、心肌炎患者血中检测到抗层粘连蛋白抗体层粘连蛋白促进肿瘤细胞生长、转移细胞外基质主要组成成份医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第43页基膜/基底膜basallamina或basementmembrane是细胞外基质特化结构形式，是一个柔软、坚韧网膜基膜结构，普通厚40~120nm基膜位于上皮细胞或内皮细胞基底部，起支撑作用，或包绕在肌细胞、脂肪组织周围，将细胞与结缔组织隔离；胚胎发育中基膜为细胞分离、分化提供支架；成年人基膜参加增殖、分化、迁移和创伤组织修复基膜是机体抵抗肿瘤转移和侵袭第一道防线基膜组成成份基底膜细胞外基质成份，由上皮细胞和结缔组织细胞分泌产生，不一样组织基膜或基膜不一样区域，组成成份有所不一样；主要由4种成份组成：IV型胶原、层粘连蛋白、巢蛋白、渗滤素细胞外基质特化结构——基底膜Basallamina结缔组织肌细胞膜结缔组织Basallamina上皮细胞Basallamina内皮细胞血液医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第44页1.IV型胶原组成基膜框架，400nm长螺旋肽链结构，被非螺旋结构隔断24处，间隔处为IV型胶原分子提供了柔韧性IV型胶原分子经过C端球状头部之间非共价键，以及N端尾部共价交联，形成基底膜基本框架二维网络结构2.层粘连蛋白是基膜中主要蛋白成份，展现非对称十字结构，相互间经过臂端部相连，装配成二维纤维网络结构，经过巢蛋白，与IV型胶原二维网络相接；是结合细胞膜上整联蛋白配体，并将细胞与基膜紧密结合3.巢蛋白(entactin或nidogen)又称哑铃蛋白，结合层粘连蛋白与IV型胶原，并帮助其它细胞外基质成份结合基底膜，促进基底膜组装细胞外基质特化结构——基底膜医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第45页4.渗滤素(perlecan)渗滤素

是基底膜中最丰富蛋白聚糖，包含一个巨大多结构域关键蛋白(400kD)，结合有2~15条特异性硫酸乙酰肝素链；渗滤素可结合胶原、层粘连蛋白等，及细胞表面蛋白，共同组成基膜网络结构肾小球基底膜中渗滤素，对原尿生成有筛滤作用基膜生物学功效是上皮细胞支撑垫，在上皮组织与结缔组织之间起结构连接作用；可调整分子通透性，是细胞运动选择性透过屏障，可阻止结缔组织中细胞进入表皮；但允许淋巴细胞、巨噬细胞、神经元突触穿过基膜；基膜对分子通透有高度选择性，如肾小球基底膜参加原尿形成，阻挡血细胞和蛋白质经过，起选择性筛滤作用对细胞形态、极性、代谢、细胞膜上蛋白质分布、细胞生存、增殖分化、细胞迁移等均含有主要作用细胞外基质特化结构——基底膜医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第46页47质膜内联蛋白nidogen渗滤素perlecan整联蛋白：在此作为laminin受体IV型胶原基膜分子结构模型层粘连蛋白laminin细胞外基质特化结构——基底膜医学细胞生物学细胞外基质和其和细胞的相互作用第47页组织是由细胞与细胞外基质共同组成，细胞控制细胞外基质合成和降解，决定细胞外基质组成；细胞外基质对细胞各种结构和功效细胞外基质对细胞

生物学行为影响细胞外基质对细胞含有支持、连接、保护作用，还对细胞结构、功效有作用；存在了细胞外基质，细胞才能维持正常形态，行使正常功效细胞外基质影响细胞形态结构细胞形态与生存环境亲密相关，在不一样细胞外基质上黏附和铺展时，表现出