单基因病医学知识专题讲座专家讲座

1第四章单基因病(single–genedisease,monogenicdisease)单基因病医学知识专题讲座第1页2单基因病概述

单基因病(single-genedisease)：由单一基因或一对基因控制疾病。显性遗传常染色体隐性遗传

X连锁显性遗传性染色体X连锁隐性遗传

Y连锁遗传

mt遗传单基因病医学知识专题讲座第2页3第一节遗传基本规律孟德尔（mendelG）一、分离律(lawofsegregation)：生物在形成生殖细胞时，成正确基因彼此分离，分别进入不一样生殖细胞。研究一对基因，位于一对染色体上。AaAa单基因病医学知识专题讲座第3页4二、自由组合律(lawofindependentassortment)：生物在形成生殖细胞时，不一样正确基因独立行动，自由组合，有均等机会组合于一个生殖细胞中。研究2对或以上基因，位于不一样对染色体上。AaBbABAbaBab单基因病医学知识专题讲座第4页5三、连锁与交换律（MorganT.H.)连锁(lawoflinkage)：位于同一染色体上基因伴随传给子代现象。交换(lawofcrossing-over)：非姐妹染色单体间片断交换。ABCDE单基因病医学知识专题讲座第5页

第二节系谱与系谱分析法系谱(或系谱图)：指从先证者入手，追溯调查其全部家族组员(直系亲属和旁系亲属)数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成图解。先证者(proband):

是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发觉罹患某种遗传病患者或含有某种性状组员。系谱分析法后述

单基因病医学知识专题讲座第6页

系谱中惯用符号单基因病医学知识专题讲座第7页8

第三节常染色体显性遗传

（AutosomalDominantinheritance,AD)定义：某种性状或疾病受显性基因控制，这个基因位于常染色体上，其遗传方式为AD基因用符号表示，例：A，aAAAaaa作为AD病：a：正常g;A:致病g。AD病分为若干不一样亚型单基因病医学知识专题讲座第8页9一、完全显性（completedominance)杂合子表现型与显性纯合子完全相同（一）婚配类型与发病风险患者多为Aa,少AA如Aa×aa→1/2儿女发病率发病可能性Aa×Aa?Aa×aaAaaAa1aa1：单基因病医学知识专题讲座第9页10（二）AD特征1）患者双亲之一有病，多为杂合子。2）患者同胞中约1/2是患者，男女发病机会均等。3）连续遗传4）双亲无病，儿女般不发病。（三）AD病举例例1短指症症状：…家系p51单基因病医学知识专题讲座第10页11例2：家族性结肠息肉症状…ⅠⅡ5Ⅲ1221346123设：致病基因—B

正常基因—b

BbBbbbBbbb每个孩子各有50%机会得病单基因病医学知识专题讲座第11页单基因病医学知识专题讲座第12页13家族性结肠息肉图

单基因病医学知识专题讲座第13页单基因病医学知识专题讲座第14页单基因病医学知识专题讲座第15页例3：并指症症状…ⅠⅡⅣⅢ一例并指症系谱单基因病医学知识专题讲座第16页单基因病医学知识专题讲座第17页单基因病医学知识专题讲座第18页19

杂合子表现型介于显性纯合子与隐性纯合子之间

显性纯合子杂合子隐性纯合子

AAAaaa

病情重病情轻正常例1：PTC（苯硫脲）尝味能力p52例2：

-地中海贫血例3：软骨发育不全二、不完全显性（中间型显性）（半显性）（incompletedominance)单基因病医学知识专题讲座第19页一例β-地中海贫血系谱12ⅠⅡⅢ213456789812345679101112设：贫血基因—

0

正常基因—

A

A

0

A

0

A

A

A

0

A

A重型贫血轻型贫血

0

0

A

0单基因病医学知识专题讲座第20页一例软骨发育不全系谱设：致病基因—D

正常基因—dDdDdⅠⅡDdDD

病情严重婴儿期夭亡侏儒dd单基因病医学知识专题讲座第21页单基因病医学知识专题讲座第22页单基因病医学知识专题讲座第23页单基因病医学知识专题讲座第24页25

带致病基因杂合子在不一样条件下，能够表现正常或表现出不一样表现型。

例1：多指（趾）症状……三、

不规则显性表现度外显率（irregulardominance)

不外显：

具显性致病基因但不发病个体单基因病医学知识专题讲座第25页一例多指（趾）系谱ⅠⅡⅢ125655665523415675665675612345666666555单基因病医学知识专题讲座第26页单基因病医学知识专题讲座第27页单基因病医学知识专题讲座第28页

对应表现型个体×100%带致病基因个体（Aa）

表现度不一致：同一基因型不一样个体性状表现程度差异

外显率(penetrance)：一定基因型个体所形成对应表现型比率单基因病医学知识专题讲座第29页30例2：Marfansyndrome症状：1.瘦高，肢长，蜘蛛足样指；2.眼：晶状体脱位；3.心血管疾病…参下页图遗传特点：g位于15q15-15q21.3fibrillin-1基因突变括：E缺失、点突变、终止密码突变单基因病医学知识专题讲座第30页31单基因病医学知识专题讲座第31页例3：成骨不全

轻：蓝色巩膜较重：蓝色巩膜、多发骨折重：蓝色巩膜、多发骨折、耳聋、牙齿半透明单基因病医学知识专题讲座第32页单基因病医学知识专题讲座第33页单基因病医学知识专题讲座第34页单基因病医学知识专题讲座第35页36

不规则显性原因：

遗传背景：修饰基因增强基因减弱基因环境原因

总结：不规则显性不表现-------------不外显可表现，在表型上有差异

--------表现度不一样杂合子（Aa）单基因病医学知识专题讲座第36页37

杂合子一对等位基因彼此间无显、隐之分，二者作用都同时得以表现。

例1：ABO血型四、共显性（co-dominance)IA基因A抗原IAIA、IAi?型IB

基因B抗原i

基因无抗原IBIB、IBi?型ii?型单基因病医学知识专题讲座第37页38IA、IB、

i-----复等位基因复等位基因(multiplealleles)

在群体中，同一同源染色体上同一位点两个以上基因IAiIBiIAiIAIBIBiiiAB型A型B型O型各25%F1IA、IB、i9q34P

A型

IA

i×IBi

B型

共显性单基因病医学知识专题讲座第38页39例2：MN血型系统MMM抗原?血型NNN抗原?血型MNMN抗原

?血型

(共显性）单基因病医学知识专题讲座第39页40子：AN

妻：O,MN×夫：AB,N基因型iiMNIAIBNN配子iMiNIANIBN儿女基因型IAiMNIBiMNIAiNNIBiNN儿女血型A,MN;B,MN;A,N;B,N儿女不能出现血型：O,AB,MA×O？单基因病医学知识专题讲座第40页41

杂合子在个体发育较晚时期，显性致病基因作用才表现出来。例1：遗传性小脑性共济失调

（Marie型）症状：…

五、延迟显性（delayeddominance)单基因病医学知识专题讲座第41页遗传性小脑性共济失调（Marie型）系谱12ⅠⅡⅢ111263421123576451091256348131415Ⅳ39383423瘫痪有早发觉象单基因病医学知识专题讲座第42页单基因病医学知识专题讲座第43页44例2：Huntingtonchorea

（慢性进行性舞蹈病）

Aa发病况：晚，20岁Aa1%发病；40岁38%发病；60岁94%发病。症状：大脑基底神经节变性，致脑萎缩，舞蹈样动作，进行性→精神异常→智能衰退→痴呆，10-20年后死亡。遗传特点：g位于：4p16.3动态突变：CAG正常9-34

患者36-120↑单基因病医学知识专题讲座第44页12ⅠⅡⅢ118125663421123564753121091247891011131415Ⅳ一例慢性进行性舞蹈病系谱50岁外显率---50%70岁外显率---100%单基因病医学知识专题讲座第45页单基因病医学知识专题讲座第46页47六、从性遗传（sex-conditionedinheritance)指基因位于常Cs上，表型男女有别。例1：早秃，AD

男Bb,早秃。女Bb,不早秃，BB早秃。

单基因病医学知识专题讲座第47页48第四节常染色体隐性遗传病

（AutosomalRecessiveinheritance,AR)一、婚配类型与子代发病风险作为AR病：A—正常a—致病AA?Aa?aa?

Aa×AaAaAaAAAaAaaa1：1：1：1患者1/4，表型正常3/4，其中2/3为携带者。2/3携带者可能性Aa×aa?单基因病医学知识专题讲座第48页49二、AR遗传特征1.患者双亲无病，不过携带者。2.患者同胞中约1/4是患者，男女均等。3.常见不连续遗传。4.近亲婚配后代发病率高。参下页系谱单基因病医学知识专题讲座第49页12ⅠⅡⅢ11７８3764510912412813２1Ⅳ634215356９101112131415一例白化病系谱单基因病医学知识专题讲座第50页51单基因病医学知识专题讲座第51页

三、常染色体隐性遗传病分析时应注意问题

（一）确认偏倚与校正（Weinberg先证者法）（略）

∑a(r-1)

校正公式为c=------------∑a(s-1)

这里c为校正百分比，a为先证者人数；r为同胞中受累人数；s为同胞人数。单基因病医学知识专题讲座第52页（二）亲缘系数和近亲结婚亲缘系数：是指有共同祖先两个人,在某一位点上含有同一基因概率。近亲结婚(consanguineousmarriage)：是指两个配偶在3-4代之内有共同祖先。

单基因病医学知识专题讲座第53页姨表兄妹婚配半乳糖血症家系单基因病医学知识专题讲座第54页与先证者亲缘关系亲缘系数一卵双生1一级亲属（父母、同胞、儿女）1/2二级亲属（祖父母/外祖父母、1/4叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥孙儿女/外孙儿女）三级亲属（曾祖父母/外曾祖父母、1/8曾孙儿女/外曾孙儿女、一级表亲、堂兄妹）亲级与亲缘系数亲缘系数(k)=(1/2)亲级数单基因病医学知识专题讲座第55页56四、AR病发病风险预计（为何近亲婚配后代发病率高？）1.有共同祖先，近亲间含有相同基因可能性比普通人之间更大。2.以计算说明如人群中致病基因（a)频率为0.01，则携带者频率为1/50，据Hardy-Weiberg定律（后述）（a=q,A=p,AA=p2,aa=q2,Aa=2pq,P2+2pq+q2=1,p+q=1)单基因病医学知识专题讲座第56页57随机婚配儿女发病率：1/50×1/50×1/4=1/10000公式：携带者可能性×~=AR病发病率乘法定律：…表亲婚配儿女发病率：1/50×1/8×1/4=1/1600（高6倍）3.以聋哑系谱为例计算（参下列图）Ⅲ5×Ⅲ6儿女发病率：1/3×1/3×1/4=1/36Ⅲ5随机婚配儿女发病率：1/3×1/50×1/4=1/600（高17倍）单基因病医学知识专题讲座第57页例：先天聋哑p58设：致病基因—a

正常基因—AⅠⅡⅢ1234156123425612ⅣaaAaAaAaAaaaAa2/3单基因病医学知识专题讲座第58页59四、AR病举例白化病（后述）先天性聋哑（前述）PKU（苯丙酮尿症）（后述）婴儿型多囊肾咨询者…...解释与指导…1.携带者

2.1/43.人工授精其它AR病单基因病医学知识专题讲座第59页60单基因病医学知识专题讲座第60页61第五节性连锁遗传病概述…一、X连锁显性遗传(X-linkeddominantinheritance,XD)（一）婚配类型与发病风险XA-致病基因Xa-正常基因XaXaXAXaXaY

XAY女发病率=男发病率2倍XAXa×

XaY

：子、女各1/2发病

XaXa×

XAY：女儿全发病，儿正常。单基因病医学知识专题讲座第61页62（二）XD病遗传特征1.女患者多于男患者2.患者双亲之一是患者3.男患者之女是患者4.女患者子、女各有1/2是患者5.可见连续遗传系谱p59例：抗维生素D佝偻病(VitaminD-resistantrickets)症状：…

（下列图）致病基因：PHEX,编码749aa，缺失、置换。位于：Xp22.2-22.1治疗：大剂量维生素D和磷酸盐单基因病医学知识专题讲座第62页63一例抗维生素D性佝偻病系谱ⅠⅡⅢ212345678910111234567891设：致病基因—XA

正常基因—XaXAXaXaYXAYXAXa单基因病医学知识专题讲座第63页单基因病医学知识专题讲座第64页单基因病医学知识专题讲座第65页单基因病医学知识专题讲座第66页67二、X连锁隐性遗传病(X-linkedRecessiveinheritance,XR)（一）婚配类型与儿女发病风险红绿色盲症状Xq28半合体

设：致病基因—Xb

正常基因—XB

XBXBXBXbXbXbXBY

XbY

表型?单基因病医学知识专题讲座第67页P携带者

XBXb×XBY正常男性XBXb

XBY×

XBXB男患者正常女性F1XBXBXBXbXBYXbYXb

Y

XB

F2

XBXb

XBY交叉遗传：男性X染色体上致病基因只能来自母亲，也必定传给女儿

儿女发病率单基因病医学知识专题讲座第68页69XBXb×XbY儿：1/2患者，女：1/2患者，1/2携带者XBXB×XbY儿女？单基因病医学知识专题讲座第69页70（二）XR病系谱特点1.患者双亲无病，多为男性患者。2.双亲无病时儿子可能发病，女不发病3.患者之弟兄、姨表兄、舅、外祖父、外甥、外孙可能是患者。（交叉遗传）4.女患者之父？之母？（三）举例：下页单基因病医学知识专题讲座第70页例1

一例红绿色盲系谱交叉遗传：XXⅠⅡⅢ211234567891012345678XbYXBXBXBXbXBYXbY单基因病医学知识专题讲座第71页例2：血友病（详后述）一例血友病系谱ⅠⅡⅢ212345678910111234567891单基因病医学知识专题讲座第72页73例3进行性肌营养不良（Duchennemusculardystrophy,DMD)症状：肌膜透性强，酶渗透血中，肌肉变性……遗传：DMD基因79E基因重组缺失点突变等产前基因诊疗：……？性别诊疗？男：？女：？单基因病医学知识专题讲座第73页74DMD照片单基因病医学知识专题讲座第74页75三、Y连锁遗传(Y-linkedinheritance)父→儿→孙……例：外耳道多毛症睾丸决定基因等单基因病医学知识专题讲座第75页76外耳道多毛症系谱单基因病医学知识专题讲座第76页77第六节两种单基因病伴随传递（自学）概述一、两种单基因性状或疾病自由组合假如一个家系中同时存在两种单基因遗传病，这两个基因位于不一样正确染色体上，则它们自由组合律独立遗传。例：单基因病医学知识专题讲座第77页二、两种单基因疾病连锁与交换

假如一个家系同时存在两种单基因遗传病，这两种基因位于同一对染色体上，则这两种基因按连锁与交换规律传递。单基因病医学知识专题讲座第78页79第七节影响单基因病分析问题概述…一、基因多效性(pleiotropy)一个基因能够决定多个性状。例：半乳糖血症（略）

镰型红细胞贫血症…原因：基因产物复杂代谢结果（初级效应次级效应）单基因病医学知识专题讲座第79页80二、遗传异质性（geneticheterogeneity)指一个性状由多个不一样基因控制。例：先天性聋哑

ddEE×DDee↓DdEe约40种基因，AR70%，AD，XR例智力低、半乳糖血症、PKU结论：许多遗传病有遗传异质性（各种遗传方式）单基因病医学知识专题讲座第80页

相邻基因综合征（略）

(contiguousgenesyndrome)

相邻基因综合征：即染色体上微小缺失，包含了2个或更多相邻或紧密连锁基因座，其表型取决于所丢失物质数量。例：Ⅰ型BPES综合征（常染色体显性遗传性疾病，患者睑裂狭小及家族性早发卵巢功效衰竭原因可能为相邻基因综合征）。单基因病医学知识专题讲座第81页三、遗传早现（geneticanticipation）（自学）

有些遗传病在世代传递过程中有发病年纪逐代提前和疾病症状逐代加剧现象。

20世纪90年代后，发觉遗传早现与不稳定DNA重复序列相关。如：脆性X染色体智力障碍综合征，FMR-1基因5’不翻译区有不稳定(CGG)n重复序列。女性传递时，重复次数通常会增加，造成子代发病年纪超前和病情症状加剧现象。而经过男性传