克赛专家共识专家讲座

依诺肝素在ACS抗凝治疗教授共识解读1克赛专家共识第1页克赛专家共识第2页关键教授团和支持媒体关键教授团和起草人起草教授：丁荣晶博士主审教授：胡大一教授关键教授团：23位吕树铮，陈韵岱，张抒扬，霍

勇，李小鹰，何

奔，万

征，李

凌韩雅玲，李广镰，杜志民，朱国英，黄德嘉，马依彤，王建安陈绍良，方唯一，郭新贵，严晓伟，李虹伟，张福春，郑杨，于波

专业媒体支持：《中华内科杂志》,

克赛专家共识第3页共识将指南中明确信息提炼出来，很直接地告诉临床医生哪种方式是最好，哪些是明确禁忌。低分子肝素使用较随意，如没有严格计算，缺乏基于年纪、体重及肾功效情况所做调整，低分子肝素和普通肝素交叉使用，共识一一作了解答。在给出指导意见时充分兼顾了临床使用安全性，强调了不一样情况下，不一样人群使用时机和剂量，并给出了总结性治疗提议。在选择抗凝治疗方案时,要考虑选择有充分循证医学证据抗凝药品，降低出血风险，增加临床获益。教授共识区分于其它指南特点实用性更强澄清误区强调临床净获益4克赛专家共识第4页内容提要我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现实状况1依诺肝素药学特征2依诺肝素在ACS抗凝中应用3小结45克赛专家共识第5页--在UA/NSTEMI药品保守治疗患者应用--在STEMI溶栓治疗中应用--在冠状动脉介入治疗中应用 --与GPIIb/IIIa抑制剂联合--依诺肝素在特殊人群中应用 依诺肝素在ACS抗凝中应用3克赛专家共识第6页患者接收UFH或LMWH抗凝治疗百分比在75%左右接收LMWH治疗百分比占50%以上依诺肝素和其它低分子肝素应用百分比在50%和30%左右低分子肝素在我国ACS治疗中应用率较高对不一样低分子肝素应用倾向性不大依据年GRACE研究汇报我国ACS抗凝治疗现实状况7克赛专家共识第7页低分子肝素给药剂量不规范用药前缺乏出血风险评定没有依据肾功效、年纪和体重调整给药剂量低分子肝素治疗连续时间比较随意延长低分子肝素治疗是否有益不明确低分子肝素和普通肝素轻易混用，尤其是在冠状动脉介入治疗中交叉应用非经常见PCI术中低分子肝素怎样选择和应用对不一样低分子肝素之间共性、差异性和适用范围存在认识不足临床ACS抗凝治疗普遍存在问题8克赛专家共识第8页普通肝素与低分子肝素分子结构差异普通肝素分子链通常在18个糖单位以上，同时含有灭活IIa和Xa作用低分子肝素分子链多数少于18个糖单位，灭活Xa作用更强而对凝血因子IIa作用较小，故引发aPTT延长程度较轻克赛专家共识第9页不一样低分子肝素分子结构依诺肝素：依诺肝素是母代肝素经过苯甲酯β消除化学裂解制成低分子肝素，其活性作用位点为独特1，6-脱水环状（二环）结构，使其含有区分于其它低分子肝素药理学特征Pharmacotherapy.

;21(6s)62-70.

达肝素：克赛专家共识第10页三种低分子肝素药代和药理学特征低分子肝素半衰期（min）生物利用度（%）分子量（KD）达峰时间（h）抗Xa/抗IIa比依诺肝素(Enoxaparin)275约1003.5-5.52.353/1-4/1达肝素(Dalteparin)22890532/1-3/1那屈肝素(Nadroparin)201983.6-54-63/1普通肝素(Heparin)608012-152-41/1依诺肝素、法安明（达肝素）、速碧林（那屈肝素）产品说明书克赛专家共识第11页依诺肝素优于UFH药效学特征1.SMousaandBKaiser.DrugsoftheFuture;29(7):751-766.2.QTobu,etal.ThrombosisHaemostasis;11(1):37-47.3.GreinacherA.HaemostasisandThrombosis,,35(1-2):37-45.4.MirshahiM,SoriaJ,NeuhartE,etal.Haemostasis1988;18Suppl.3:Res1992;65:187-913-15.克赛专家共识第12页UA/NSTEMI保守治疗中依诺肝素应用13克赛专家共识第13页

接收保守治疗UA/NSTEMI患者，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药品抗凝连续时间不超出8天不提议延长使用时间建议14克赛专家共识第14页抗凝治疗UA/NSTEMI接收15早期介入治疗？药品保守治疗？克赛专家共识第15页123试验证据循证证据90年代后期UA/NSTEMI抗凝治疗全方面进入LMWH时代,LMWH基本取代UFH成为UA/NSTEMI急性期治疗一线药品。依诺肝素与UFH直接对比6个试验中有5项证实，不论接收药品保守治疗还是介入治疗，依诺肝素在降低年ACC/AHA和ESCUA/NSTEMI治疗指南明确推荐依诺肝素作为ACS抗凝治疗药品，不论高危或低危推荐级别均为Ia

UA/USTEMI患者死亡或非致死性MI终点事件方面优于UFH。？？？16克赛专家共识第16页依据FRISC研究、FRISC-II研究、FRIC研究、和TIMI11B研究结果，与急性期应用（<8天）相比，出院后延长LMWH治疗（35-90天）未深入获益，而出血风险增加。

UA/NSTEMI指南给出了解答：延长抗凝治疗暂未纳入

ACC/AHAUA/NSTEMI指南治疗推荐提议。

UN/NSTEMI患者延长LMWH抗凝治疗时间延长增加临床获益？？？17克赛专家共识第17页STEMI溶栓治疗中依诺肝素应用18克赛专家共识第18页

依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓和未溶栓患者辅助抗凝治疗疗程最少48小时提议抗凝治疗连续时间最多8天建议19克赛专家共识第19页

一系列研究(ASSENT3,ASSENT3PLUS,HARTII,BAIRD,ENTIRE-TIMI23）探讨了依诺肝素用于STEMI再灌注治疗后辅助抗凝问题。年ACC/AHASTEMI指南仅推荐低分子肝素用于STEMI未接收再灌注治疗患者抗凝治疗，对低分子肝素用于溶栓后辅助抗凝治疗认为证据不充分年美国FDA基于ExTRACT-TIMI25研究结果良好临床净获益，同意了依诺肝素在STEMI溶栓抗凝治疗中适应证。20循证与指南克赛专家共识第20页ExTRACT-TIMI25研究共入选发病<6小时STEMI患者20506例。选材方法结果1、全部患者接收阿司匹林和任一个溶栓剂（TNK,TPA,RPA或SK），随机分为接收依诺肝素或UFH抗凝治疗；2、观察30天联合终点事件发生率，其它评价指标包含需要紧急血运重建心肌缺血和脑卒中。

ExTRACT-TIMI25研究第一次将低分子肝素引入ST抬高心肌梗死溶栓治疗领域依偌肝使30天联合终点（死亡和非致死性再次心梗）显著降低17％，显著降低糖尿病患者死亡/非致命性心梗风险达20%依诺肝素组需要接收PCI患者显著少于UFH组21克赛专家共识第21页

已经有大量循证证据证实，未接收再灌注治疗STEMI患者UFH抗凝治疗可显著降低死亡和再次心肌梗死危险。当前有CREATE研究和OASIS-6两项研究显示低分子肝素和戊糖可代替UFH，用于未接收再灌注治疗患者抗凝治疗。ACC/AHASTEMI指南提议，未接收再灌注治疗患者，应该接收抗凝治疗，推荐使用低分子肝素或戊糖（IIa类提议）22循证与指南克赛专家共识第22页冠状动脉

介入治疗中依诺肝素应用23克赛专家共识第23页

1、接收介入治疗NSTEMI和STEMI患者，以及接收复杂PCI或PCI术后有并发症UA患者，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药品，抗凝连续时间8天，不提议延长使用时间2、依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI未接收依诺肝素抗凝治疗患者择期或急诊PCI术中抗凝。普通患者可单次给予依诺肝素0.5mg/kg

静脉注射，首次剂量后90分钟，静脉追加0.3mg/kg依诺肝素，或病变复杂预计手术时间长患者单次给予0.75mg/kg静脉注射建议24克赛专家共识第24页

3、对于已经接收依诺肝素抗凝治疗ACS患者，包含STEMI，提议在PCI术中继续应用依诺肝素4、术中抗凝采取8小时为补充抗凝药品剂量时间点:接收过2次标准剂量依诺肝素皮下注射8小时内，无需追加依诺肝素5、PCI前8小时内,接收1次标准剂量依诺肝素皮下注射，或PCI术前8-12小时接收过标准剂量依诺肝素皮下注射，于PCI前静脉追加0.3mg/kg依诺肝素建议25克赛专家共识第25页

6、假如在PCI术前最终一次使用依诺肝素时间>12小时，提议在PCI过程中按常规抗凝治疗7、应注意保持导管内充满造影剂，预防鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药品使用建议26克赛专家共识第26页很多教授经过研究证实：依诺肝素应用于PCI术中抗凝安全有效克赛专家共识第27页很多教授经过研究证实：依诺肝素应用于PCI术中抗凝安全有效克赛专家共识第28页

LMWH因为半衰期长（4-5小时），传统观点认为不适适用于PCI术中快速抗凝。依诺肝素在这一领域作了有益探索经过STEEPLE研究、SYNERGY研究和ExTRACT-TIMI-25研究，分别探讨在UA/NSTEMI和STEMI择期、急诊PCI抗凝中应用依诺肝素取得ACC/AHAUA/NSTEMI、STEMI指南和中国冠状动脉介入治疗指南推荐，用于UA/NSTEMI和STEMI择期、急诊PCI术中抗凝29循证与指南克赛专家共识第29页30

依诺肝素用于择期PCI术中抗凝主要证据来自STEEPLE研究。世界第一评价PCI术中LMWH安全有效性次要分析：不论治疗开始还是治疗结束时，依诺肝素抗凝水平达标率显著高于UFH组（19.7%,两组比较P<0.001）。30天和一年随访，死亡、非致死性MI和急性靶血管重建（UTVR）发生率在3组间均无显著差异。该研究提醒择期PCI术中，依诺肝素可替换UFH用于PCI术中抗凝治疗，与GPIIb/IIIa受体拮抗剂适用不需调整剂量。主要分析：不论是否接收GPIIb/IIIa受体拮抗剂，48小时内3组轻微出血发生率无显著差异，严重出血发生率依诺肝素0.5mg/kg组优于0.75mg/kg组和UFH组。PCI术前随机接收UFH、依诺肝素0.75mg/kg或依诺肝素0.5mg/kg静脉注射。择期PCI术中的应用克赛专家共识第30页PCI术中应用非ST段抬高MI和（或）UAP患者ST段抬高心肌梗死患者31

急诊PCI术中应用克赛专家共识第31页32非ST段抬高MI和（或）UAP患者早期PCI治疗1、SYNERGY研究是一项前瞻性、随机、开放、多中心大样本研究，评定依诺肝素用于计划接收早期介入治疗高危UA或NSTEMI患者疗效。2、共纳入高危UA或NSTEMI患者10027例，PCI前随机接收依诺肝素（1mg/kg皮下注射，每12小时1次）或UFH治疗，按指南使用GPIIb/IIIa抑制剂。结果显示，依诺肝素组和普通肝素组30天死亡或非致死性MI发生率无显著性差异（14％对14.5％），30天死亡、MI或卒中发生率亦无显著差异，两组PCI术中缺血事件（包含PCI术中急性闭塞，威胁生命急性闭塞，PCI失败或急诊冠脉搭桥术）发生率无差异。3、依诺肝素用于UA/NSTEMI早期介入患者抗凝治疗和PCI术中抗凝，疗效最少与普通肝素疗效相当ACCP-7指出在接收LMWH抗凝治疗NSTE-ACS患者PCI术中连续应用LMWH,不与UFH交替使用。AHA指南，列为IIa类克赛专家共识第32页33ST段抬高心肌梗死患者1、ExTRACT-TIMI25PCI亚组研究中共有2178例患者在STEMI发生后8天内接收了PCI治疗，其中1103例使用依诺肝素患者在接收PCI时，术中依然继续使用依诺肝素。2、结果分析显示，与UFH相比，接收PCI治疗患者不论有没有糖尿病，不论是否应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂、氯吡格雷或溶栓药，应用依诺肝素都显著降低30天死亡和非致命性心梗风险达23%，并显著降低卒中风险，且不增加严重出血风险，PCI术中应用依诺肝素没有造成血栓事件增加。3、本研究证实，依诺肝素能够单独作为抗凝剂用在PCI术前及PCI术中，且不需要额外抗凝剂或更换药品。克赛专家共识第33页34胡大一等我国NSTEMI患者皮下注射依诺肝素。高润霖等冠心病（包含心绞痛和NSTEMI）患者接收标准剂量依诺肝素。贾三庆等择期PCI中应用0.75mg/kg组抗凝强度优于0.5mg/kg组，临床出血事件未见增加，术后可即刻拔出鞘管。依诺肝素（PCI术中抗凝我国相关研究）最少48小时，最终一次注射8h内行介入检验或治疗，不再给抗凝剂，安全有效。皮下注射最少2次，最终一次注射8小时内直接行介入检验和治疗，安全有效。0.75mg/kg组无血栓事件，0.5mg/kg组血栓事件为6.5%。克赛专家共识第34页有三项研究评价了依诺肝素联合应用GPIIb/IIIa抑制剂与肝素联合应用GPIIb/IIIa抑制剂对高危UA/STEMI效果：AtoZ研究、ACUTEII研究和INTERACT研究。三项研究提醒：高危UA/STEMI患者依诺肝素（1mg/kg皮下注射，12小时一次）联合应用GPIIb/IIIa抑制剂24-96小时，疗效和安全性最少等于或优于普通肝素联合应用GPIIb/IIIa抑制剂，PCI术中依诺肝素与替罗非班或埃替非巴肽联合应用是安全。与GPIIb/IIIa抑制剂联合

35克赛专家共识第35页依诺肝素特殊人群中应用严重肾功效不全老年人群出血高危人群超重&肥胖依诺肝素特殊人群中应用36克赛专家共识第36页37严重肾功能不全患者1、最近一项研究显示，肾功效决定抗Xa去除半衰期，伴随肾功效下降，机体反抗Xa去除逐步下降。依诺肝素去除降低，体内蓄积增加，是慢性肾功效不全患者造成出血风险增加主要原因2、Extract-TIMI25研究显示肌酐去除率（CLcr）<30ml/min、CLcr30-60ml/min、CLcr60-90ml/min和CLcr>90ml/min患者大出血发生率分别为5.7%、3.5%、2.3%和1.2%，中度肾功效不全（CLcr30-60ml/min）患者发生临床事件和出血事件危险性即有增加，CLcr<30ml/min大出血发生率增加最显著。所以在中度肾功效不全患者用药期间应严密监测，怎样调整剂量当前没有相关研究。3、依据Extract-TIMI25研究，STEMI指南提议严重肾功效不全患者（肌酐去除率<30ml/分），依诺肝素应降低给药剂量。

严重肾功效不全克赛专家共识第37页38超重和肥胖者1、在治疗剂量范围内，依诺肝素药代动力学与体重相关，给药剂量应依据体重调整。2、超重或肥胖者依据体重调整剂量将超出推荐治疗剂量范围，有研究证实，肥胖个体按照体重-剂量调整给药方案，不增加出血风险，并可显著降低肥胖患者死亡、心肌梗死发生率，所以肥胖人群按照体重-剂量调整方案给药，无需做额外调整。3、研究发觉低体重患者(女性<45kg,男性<57kg)出血风险增加，应用时应严密监测。超重&肥胖克赛专家共识第38页39老年人群1、ASSENT3-PLUS研究发觉，年纪>75岁以上人群应用常规治疗剂量依诺肝素造成中风和颅内出血发生率增加。2、Extract-TIMI25研究发觉应用依诺肝素组轻度出血和大出血发生率分别为2.6%和3.1%,高于UFH1.8%和1.4%,其中主要见于年纪>75岁和肌酐去除率<30ml/min患者。3、STEMI指南提议依诺肝素按年纪调整药品剂量。老年人群克赛专家共识第39页当前没有有效方法完全中和低分子肝素。一旦发生急性出血事件，应平衡血栓和出血风险。轻微出血者如病情需要，可在严密监测下继续应用抗凝药品，并考虑剂量减半。严重出血者应停用抗凝药品治疗。失血量过大、仍有连续活动性出血休克患者，输注晶体液、胶体液和新鲜冷冻血浆和部分红细胞外如系因依诺肝素过量注射造成大出血，迟缓静脉注射鱼精蛋白可中和以上症状

(1mg鱼精蛋白可中和1mg本品产生抗凝作用)，鱼精蛋白中和本品抗Xa活性最大达60％40怎样反抗依诺肝素出血克赛专家共识第40页规范给药方式提议皮下注射给药，禁止肌肉内注射；血液透析、体外循环时应经过静脉内给药路径。用药剂量按照年纪、体重、肌酐去除率调整。依据年纪、肾功效推荐给药剂量以下：

年纪<75岁：起始给予