化学药物仿制药研究的基本原则专家讲座

化学药品仿制药研究基本标准陆军.10.11化学药物仿制药研究的基本原则第1页主题内容：一、仿制药研究与评价总体思绪二、原料药制备工艺与结构确证研究三、制剂处方与制备工艺研究四、质量研究与质量标准制订五、口服固体制剂溶出度/释放度研究思绪化学药物仿制药研究的基本原则第2页一、仿制药研究与评价总体思绪化学药物仿制药研究的基本原则第3页仿制药研究普通标准新药仿制药化学化学生产生产质控质控检验检验标签标签动物试验临床研究生物等效性生物利用度强调对比研究和分析质量不低于被仿产品化学药物仿制药研究的基本原则第4页已经有国家标准药品仿制药仿标准仿品种仿原研厂产品

（一）仿制药定义变迁与思索化学药物仿制药研究的基本原则第5页1、被仿制药品选择被仿制药品是仿制药研发标尺。第七十四条要求：按照知道标准选择被仿制药品，“首选已进口原发厂产品；其次可考虑选择研究基础很好、临床应用较为广泛非原发厂产品。”（二）法规新要求化学药物仿制药研究的基本原则第6页2、原法规同意生产修改处方工艺小试中试验证大生产新法规完善处方工艺同意生产小试中试验证大生产第七十七条要求：省局应在资料受理后组织进行生产现场检验，并现场抽取连续生产三批样品送检。化学药物仿制药研究的基本原则第7页3、按照申报生产要求提供申报资料申报前完成药学研究工作（包含中试放大与工艺验证）。确保大生产工艺与申报工艺一致。大生产样品质量与临床研究用样品质量一致，临床研究才有意义。化学药物仿制药研究的基本原则第8页4、对比研究指导标准要求：应依据品种工艺、处方进行全方面质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。不然，应该照新药要求进行质量研究。判断二者质量是否一致方法之一。“对比研究”不等同于“对比检验”；项目应全方面、方法不但限于原标准，但应经验证。化学药物仿制药研究的基本原则第9页5、工艺验证附件2要求：资料8应包含工艺验证资料。工艺研究普通包含：试验室规模工艺研究与优化、中试放大、生产规模工艺验证。工艺验证目标：确保大生产时能一直如一地按照申报工艺生产出质量恒定产品。批量为生产规模与生产现场检验一样，确保工艺一致。化学药物仿制药研究的基本原则第10页1、安全有效与质量可控标准与创新药不一样，主要是采取桥接研究思绪经过质量一致性确实认，桥接已上市药品安全有效性结果。质量是否一致，关系到安全有效性能否桥接。（三）研究基本标准与理念化学药物仿制药研究的基本原则第11页2、一致性标准●一致性两个层次：完全一致，如含量完全相同。理想状态，极少数。基本一致，如含量均在98.5%以上。现实状态，绝大多数。●物质基础：分子（主成份结构、纯度）、聚集状态（晶型、粒度）、制剂质量化学药物仿制药研究的基本原则第12页确证方法：药学和/或医学△原料药、注射剂：药学方法△固体制剂、部分贴剂：药学和医学方法（生物等效性）△生化药、特殊剂型：药学和医学方法（临床研究）化学药物仿制药研究的基本原则第13页1、申报工艺大生产可行性——充分研究、工艺验证2、质量一致性研究——被仿品选择、分析方法可行性3、杂质控制——杂质定量与控制4、临床研究——试验设计（四）研究微弱步骤化学药物仿制药研究的基本原则第14页评价重点：化学结构是否一致（桥接前提）；质量是否一致（桥接基础）；工艺是否稳定、大生产是否可行；综合评价是否安全有效（五）评价总体考虑化学药物仿制药研究的基本原则第15页结构一致性评价与结构未知化合物探索性研究不一样，仅是验证性研究。目标在于判断结构是否一致。应结合相关研究（工艺、质量）结果、文件数据、与对照品分析比较（针对性强）等进行综合分析。研究应全方面而有针对性化学药物仿制药研究的基本原则第16页质量一致性评价质量：纯度、晶型、粒度、制剂质量。比如：固体口服制剂药品溶出一致性溶出度比较：单点和全程溶出度检验意义：同处方工艺产品批间质量一致性质量一致相对性与渐进性一致是相正确，但总体要求是逐步提升。化学药物仿制药研究的基本原则第17页制备工艺评价工艺稳定是质量稳定基础经过考查连续生产样品质量一致性来评价工艺可重复性大生产是否可行小试研究是否充分、中试设备流程是否与大生产一致、关键工艺及关键参数是否进行了验证、生产现场检验与样品抽检是否合格申报资料是研究总结，是证实与评价工艺稳定可行基础化学药物仿制药研究的基本原则第18页二、原料药制备工艺与结构确证研究化学药物仿制药研究的基本原则第19页（一）原料药制备工艺研究与上市原料药工艺完全一致

严格确认一致性与技术转移类似全方面对比分析与上市原料药工艺不完全一致

质量不低于被仿制药工艺过程控制质量对比分析——杂质、物态、稳定性化学药物仿制药研究的基本原则第20页需要关注几个问题工艺选择起始原料和试剂选择手性原料药制备工艺详细翔实制备工艺资料杂质分析化学药物仿制药研究的基本原则第21页工艺选择产品质量不低于被仿品适应规模化生产要求化学药物仿制药研究的基本原则第22页起始原料、试剂选择起始原料普通要求有商业化起源（被广泛接收）API关键结构组件（API—药品活性成份）化学名称、组成和结构明确理化性质明确，稳定性满足工艺要求有公认制备方法可查，质量可控越靠近API起始原料质控应该越严格化学药物仿制药研究的基本原则第23页如不能满足上述要求……详细说明制备工艺和质控方法依据制备工艺制订内控标准固定制备工艺和商业起源内控标准名称、化学结构、理化性质、含量判别相关物质——包含立体异构体

—比旋度指标不足（比旋度对于一个手性中心参考价值比较大）化学药物仿制药研究的基本原则第24页详细、翔实制备工艺资料普通要求原料、试剂起源和质量标准工艺流程图生产过程描述过程控制方法参考文件化学药物仿制药研究的基本原则第25页工艺流程图化学反应和分离纯化步骤起始原料和关键中间体及副产物化学结构各步骤所用溶剂、催化剂或其它助剂各步骤操作参数（温度、pH、压力等）中间体进入下一工序处理方法（分离或原位）各步骤产率……化学药物仿制药研究的基本原则第26页生产过程描述全部反应物化学名称、结构式和用量各步骤所用溶剂、试剂、催化剂和其它助剂主要反应设备（关键设备结构和材质）关键工序和操作详细说明过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范围或接收标准）各步反应或操作产率批量规模及用途……化学药物仿制药研究的基本原则第27页过程控制方法生产工艺可调整参数（温度、压力、pH、搅拌速度）环境控制（温度、湿度、清洁级别等）反应进程监测（如反应物消耗和产物生产浓度监测）关键中间体检验化学药物仿制药研究的基本原则第28页杂质分析工艺杂质引入路径起始原料引入杂质异构体、副反应产物溶剂、试剂、中间体残留痕迹量催化剂无机杂质起始原料引入杂质起始原料本身或杂质合成路线越短，引入杂质风险越大化学药物仿制药研究的基本原则第29页结构确证研究内容API结构确证中间体结构确证杂质结构确证（二）结构确证研究化学药物仿制药研究的基本原则第30页结构确证研究内容分子组成——分子式结合方式——连接次序分子结构空间结构——构型构象物理形态

——晶型

——粒度固态特征

——溶剂化物

……固体API晶型、粒度关系到药品有效性和安全性化学药物仿制药研究的基本原则第31页惯用研究方法元素分析红外吸收光谱（IR）可见-紫外吸收光谱（UV-VIS）核磁共振谱（NMR）质谱（MS）热分析X-射线衍射化学药物仿制药研究的基本原则第32页仿制原料药结构确证可与标准品或上市产品进行对比研究，对比确证产品结构一致性。对于不能取得标准品或已上市产品进行对比品种，则需按照新药要求，对产品结构进行研究。化学药物仿制药研究的基本原则第33页有对照品化合物结构确证对照品起源：上市原料药上市制剂中提取得到原料药质量检验用对照品，如中检所对照品商品化试剂等化学药物仿制药研究的基本原则第34页对照品使用：骨架结构、构型：各种起源、能够精制晶型、结晶水/溶剂：未经处理原料药解析提供测试样品和对照品在相同条件和同一仪器上测得各项图谱和数据，若二者图谱和数据一致，并对主要波谱讯号和测试数据进行了正确解析，即可得出二者结构一致结论化学药物仿制药研究的基本原则第35页有文件数据化合物结构确证文件数据能够对结构确证研究内容、方法提供线索，并为解析提供参考，不过不能作为结构确证研究充分证据，仍需要进行较为详尽图谱解析和综合解析。化学药物仿制药研究的基本原则第36页参考文件使用能提供化合物结构部分或全部信息注意对参考文件出处权威性、文件提供图谱和数据可靠性进行分析。解析应在文件资料相同条件下进行测试，注意取得数据、图谱与文件数据、图谱一致性并参考文件对所取得数据和图谱信息进行正确、合理地解释或归属。化学药物仿制药研究的基本原则第37页无对照品和文件数据化合物缺乏化合物结构特征支持性资料，所以需要进行全方面研究，提供充分试验图谱和数据，结合其它研究工作（比如合成工艺研究）以充分确证化合物结构。化学药物仿制药研究的基本原则第38页常见问题未针对产品结构特点进行全方面确证对照品选择不合理测试条件选择不合理测定条件与文件数据不一致无综合解析化学药物仿制药研究的基本原则第39页小结基本标准——质量不降低好质量是生产出来差质量也是生产出来结构确证不能脱离生产工艺化学药物仿制药研究的基本原则第40页三、制剂处方与制备工艺研究化学药物仿制药研究的基本原则第41页相关技术要求附件2申报资料项目8——制剂处方及工艺研究资料及文件资料：包含起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料国食药监注[]7号明确要求进行制备工艺研究包含:制备工艺选择；工艺参数确实定；工艺验证；注射剂灭菌工艺及其验证化学药物仿制药研究的基本原则第42页SFDA公布指导标准要求：化学药品制剂研究基本技术指导标准化学药仿制药研究技术指导标准ICH公布指导标准要求：

Q8:药品研发概论

Q9：风险控制化学药物仿制药研究的基本原则第43页（一）制剂处方工艺研究基本思绪目标：能够在工业化生产规模下，按照既定处方工艺连续生产出与被仿制药品质量一致产品加强生产过程控制，更加好保障产品质量

设计研究验证化学药物仿制药研究的基本原则第44页研究：处方前研究试验室规模中试规模大生产规模处方前研究：对被仿制药研究，对原料药、辅料研究等小试规模：经过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、相关物质等初步研究确定基本处方组成中试或生产规模：确定最终处方、工艺参数，连续生产出符合标准产品。化学药物仿制药研究的基本原则第45页验证制备工艺研究就是对工艺参数研究和优化，确定影响产品质量关键工艺参数，经过确定工艺耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终经过工艺验证表达不一样批次产品质量重现性。工艺研究目标就是为了确保产品制备条件和参数控制下，得到符合质量要求产品。化学药物仿制药研究的基本原则第46页处方工艺研究风险评定：认识风险起源原辅料起源原辅料质量不一样处方组成不一样产品质量不一样制备工艺不一样控制风险对原辅料起源与质量严格控制按照指导标准要求，对处方与工艺进行详细研究和验证。化学药物仿制药研究的基本原则第47页与对比被仿制产品进行质量对比研究，证实仿制产品质量与被仿制产品“等同”。与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学比较或临床试验），验证被仿制药品与仿制药品在临床上“等效”。化学药物仿制药研究的基本原则第48页（二）制剂处方工艺研究与验证详细内容1、处方研究了解被仿制药品基本情况对制剂用原料药研究对辅料研究影响产品质量原因分析化学药物仿制药研究的基本原则第49页（1）被仿制药情况组成：辅料种类、用量外观：形状、大小、厚度、重量、颜色物理特征：崩解时限、溶出度（水、pH1.2、4.5、6.8缓冲液）/释放度、脆碎度、硬度杂质：已知杂质、未知杂质、总杂质包装材料、贮藏条件、使用期……化学药物仿制药研究的基本原则第50页（2）对原料药研究除质量标准中常规控制检测项目外，粒度：尤其难溶性药品更需要关注密度：堆密度、实密度晶型：可能工艺过程对晶型影响溶解性：水、不一样pH介质稳定性：对光、热、湿等影响原因稳定性生物学性质：生物学分类化学药物仿制药研究的基本原则第51页（3）对于辅料研究被仿制药处方辅料信息：注射剂、滴眼剂：在研产品与被仿制药处方要求一致（FDA基本要求）口服固体制剂：能够与被仿制药处方不一样化学药物仿制药研究的基本原则第52页辅料性质：粘度、粒度、流动性、水分、pH值等质量标准已经有应用经验：用于何种给药路径，安全用量，毒性，……

用于静脉注射应慎重，尽可能选择安全性更有保障其它辅料化学药物仿制药研究的基本原则第53页（4）研究影响产品质量原因

关键辅料、各种辅料用量、确定初步处方、制备工艺依据被仿制药信息、原料药性质、原辅料相容性试验确定了基本处方更换崩解剂更换粘合剂换用另外一个能够直接压片辅料采取直接压片法增加压力考查溶出情况确定基本处方外观很好溶出比被仿制药慢溶出仍较慢溶出仍较慢溶出与被仿制药品基本一致外观很好，脆碎度好符合要求脆碎度符合要求溶出与被仿制药基本相同化学药物仿制药研究的基本原则第54页2、工艺研究与验证内容：工艺参数研究和优化过程确定影响产品质量关键工艺参数经过确定工艺耐用性研究，建立生产工艺操作范围目标：确定质量标准控制项目，经过工艺验证表达不一样批次产品质量重现性确保产品制备条件和参数控制下，得到符合质量要求产品。化学药物仿制药研究的基本原则第55页基本思绪工艺研究经过工艺参数优化研究，确定到达产品质量要求生产参数范围。也就是说，在参数范围内生产，产品质量均一性和重现性普通能得到很好确保，这为生产工艺实施（操作）提供可靠试验依据。化学药物仿制药研究的基本原则第56页工艺研究阶段性小试规模样品工艺研究和优化小试规模样品工艺研究主要包含以下内容：确认最正确处方组成；对关键参数评价以及关键工艺参数确实认。中试规模以及生产规模工艺确实认对工艺参数建立操作范围、确定工艺耐用性以及确定足够过程控制点等，为产品生产奠定基础。化学药物仿制药研究的基本原则第57页工艺验证确定生产工艺后，需要对确定后工艺进行工艺验证。工艺验证是在符合GMP车间内，按照中试规模或生产规模，对工艺关键参数、工艺耐用性以及过程控制点全方面地检验，经过样品生产过程控制和样品质量检验，全方面评价工艺是否含有很好重现性以及产品质量稳定性。化学药物仿制药研究的基本原则第58页以湿法制粒压片包衣工艺为例：工艺流程设备型号技术参数范围最优参数粉碎粉碎设备型号最大粉碎量（kg）最小粉碎量（kg）主药粉碎时间（min）（如10-15min）主药粉碎粒度（如100-150um)辅料粉碎时间（min)(如5-10min)辅料粉碎粒度（如200-300um）如12min120um混合混合设备型号最大混合量（kg）最小混合量（kg）混合转速（rpm）混合时间（min）制粒制粒设备（如高速制粒机或流化床制粒）最大制备量最小制备量粘合剂配置设备高速制粒机粘合剂加入方式粘合剂加入量（kg）、制粒温度（℃）流化床制粒流化床温度（℃）、进风口温度（℃）、进风压力（kpa)、喷枪孔径（mm)/、喷枪分布和数量、粘合剂输入量（g/min）、流化时间（min）湿颗粒干燥干燥设备最大干燥量（kg）干燥时间（min）干燥温度（℃）整粒整粒设备生产量（kg）筛网孔径颗粒粒度化学药物仿制药研究的基本原则第59页工艺流程设备型号技术参数范围最优参数颗粒与润滑剂、助流剂混合混合设备混合量（kg）混合时间（min）指标；颗粒流动性、休止角主药含量、含量均匀度片芯制备压片机型号冲头数量冲头直径理论最大压片速度理论最小压片速度最大压片量最小压片量压片速度片重片芯包衣包衣液处方组成包衣设备流化包衣包衣锅包衣片芯预热预热温度（℃）、预热时间（min）、出风口温度（℃）、进风口温度（℃）、包衣锅转速包衣参数泵型号、喷枪数量、喷枪速度、喷枪孔径、喷枪与包衣锅角度、喷枪与片芯距离、进风口温度（℃）、出风口温度（℃）、干燥时间（min）、干燥温度（℃）化学药物仿制药研究的基本原则第60页关键参数和制剂中间体质量控制：颗粒质量控制：水分、混合后颗粒收率、混合均匀度（上部取样量、中部取样量、底部取样量）、主药含量片芯质量控制：性状、直径、片重差异、厚度、硬度、脆碎度包衣过程质量控制：增重量包衣后质量控制：即放行标准化学药物仿制药研究的基本原则第61页口服固体制剂主要生产工艺关键试验参数：混合过程和制粒过程混合时间、速度制粒过程中溶剂加入速度干燥过程包衣过程时间、温度、气流条件研磨过程筛网尺寸、加料速度、研磨速度压片过程速度、压力填充过程速度、体积摘自“ValidationofSolidDosageForms”(JeffreyS.Rudolph、RobertJ.Sepelyak)化学药物仿制药研究的基本原则第62页过程控制中一些指标：1、干颗粒水分：采取干燥失重方法测定，通常应低于2%2、颗粒粒径分布：非常主要参数3、混合均匀度：通常经过控制混合时间来控制4、片重或者胶囊重量：通常在要求重量±5%以内5、硬度6、厚度7、崩解时限摘自“ValidationofSolidDosageForms”(JeffreyS.Rudolph、RobertJ.Sepelyak)化学药物仿制药研究的基本原则第63页终产品检测一些指标：1、外观2、含量3、含量均匀度4、硬度5、脆碎度6、溶出度摘自“ValidationofSolidDosageForms”(JeffreyS.Rudolph、RobertJ.Sepelyak)化学药物仿制药研究的基本原则第64页制剂处方工艺研究是保障产品安全有效质量可控基础仿制药处方工艺研究需要充分调研利用被仿制药信息，能够采取对比研究方式处方研究包含对原料药研究、原辅料相容性研究、处方确实定工艺研究包含工艺确实定、关键工艺步骤和工艺参数确实定工艺验证能够确保按照既定工艺连续生产出符合质量要求产品。（三）小结化学药物仿制药研究的基本原则第65页四、质量研究与质量标准制订化学药物仿制药研究的基本原则第66页（一）概述1、质量研究主要意义质量一致性含义：物质基础一致——药学研究治疗作用一致——临床试验质量一致性判断对质量控制研究各个方面系统地、综合地比较和评价化学药物仿制药研究的基本原则第67页2、质量研究与各项研究间关系质量研究处方工艺化合物结构特征、理化性质、制备工艺、剂型特点决定了质量研究内容，质量研究为完善工艺、选择剂型提供依据。质量标准为提出科学、可行质量标准奠定基础稳定性研究稳定性研究所使用分析方法应是质量研究中经过验证方法，同时稳定性研究结果为质控方法和程度确实定提供科学依据。化学药物仿制药研究的基本原则第68页3、国内当前存在主要问题★质量研究：依据本身产品特点，进行全方面、系统、科学质量研究，包含一些验证性工作。按照国家标准，对三批仿制药和一批被仿制药进行对比检验，仅依据检验结果判断仿制药质量。选取上市药品作为被仿制药，进行质量对比研究，依据对比研究结果判断仿制药质量。★质量标准：为依据本身产品特点，制订切实可行质量标准，盲目照搬国家标准，造成不能很好控制产品质量。化学药物仿制药研究的基本原则第69页（二）质量研究基本思绪总体思绪：基于质量一致性标准，结合产品特点及详细工艺开展研究。仿品种而不是仿标准对比性质量研究探索性质量研究化学药物仿制药研究的基本原则第70页仿品种而不是仿标准：质量标准应该是个性化国家标准表达表达质量控制共性要求国家标准是主要参考依据国家标准含有历史不足化学药物仿制药研究的基本原则第71页对比性质量研究——仿制药质量研究主要方法关键：“对比研究”而非“对比检验”被仿制药选择：首选原发厂产品其次选择在上市前已做过系统药学、药理毒理、临床试验产品再次经过对不一样厂家生产同品种进行质量对比，优选质量很好产品应选择含有可比性被仿制药，如样品留样时间一致。化学药物仿制药研究的基本原则第72页对比项目确实立：参考标准要素，设置常规研究项目依据品种详细特点，确定针对性研究项目分析方法选择：通常采取现行版药典收载方法。因为合成工艺或处方工艺等各不相同，质量标准也可能不完全一致，需依据仿制药和被仿制药特点，确定合理分析方法。化学药物仿制药研究的基本原则第73页对比结果分析：结合合成工艺或者处方工艺等特点，合理分析对比研究结果。比如：熔点差异-晶型问题-纯度问题分析：工艺&结晶水/溶剂&杂质……☆如能够取得国家标准和/或上市产品：参考国家标准和/或已上市产品信息进行研究；☆如不能够取得国家标准和上市产品，或以上是产品上市基础比较微弱：探索性质量研究——仿制药与新药是一致，应按照新药技术要求进行规范研究。化学药物仿制药研究的基本原则第74页（三）质量研究基本内容1、原料药质量研究总体标准：基于原料药结构特征、理化性质、制剂要求及临床应用，结合详细制备工艺进行。研究项目（1）在分析国家标准全方面性基础上，考虑原料药详细特点，确定针对性研究项目，揭示产品质量情况。（2）对比国内外同品种质量标准，防止研究项目标缺漏。（3）亲密联络制备工艺，确定针对性研究项目。（4）关注检测项目标互补性、原料药与制剂关联性等。化学药物仿制药研究的基本原则第75页分析方法选择与验证：在分析国家标准方法适用性、先进性基础上，方法学研究侧重于验证国家标准中检测方法和条件是否适合用于在研产品，若研究结果提醒方法适用，则可沿用国家标准中方法；若需要建立新检测方法，则应证实新方法更适用。化学药物仿制药研究的基本原则第76页基本理化性质：国家标准中已经有明确要求，如性状、溶解性、熔点、比旋度、吸收系数等，研究在研品种是否与之相符，如不相符，需分析原因（质量原因&工艺原因）理化检验尽可能采取国家标准中方法。化学药物仿制药研究的基本原则第77页判别：重点考查方法专属性△关注不一样原理方法相结合以起到互补作用。△普通情况下，化学法（或光谱法）+色谱法+盐基或酸根判别。△理想判别试验应能很好区分可能存在结构相同化合物。用途表象色谱法结构相同化合物、同系物等区分TLC法（色谱行为、斑点颜色）HPLC（色谱行为）化学法特定官能团或特定结构化合物特征反应产生颜色、荧光、沉淀、气体等现象光谱法IR法用于组分单一、结构明确有机原料药反应较多结构信息UV法含有能吸收紫外光基团而显示特征吸收光谱反应结构信息较少，尽可能不用单一吸收峰作判别依据化学药物仿制药研究的基本原则第78页检验：通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面内容，重点验证方法专属性、灵敏度、准确性。粒度分布：光散射法，用于制备固体或混悬制剂原料药。多晶型：熔点、IR法、粉末X-射线衍射、热分析等，同质异晶，有效晶型。化学药物仿制药研究的基本原则第79页相关物质（工艺杂质、降解产物）：化学法、光谱法、色谱法等，因药品结构及降解产物不一样采取不一样检测方法。△杂质种类和含量对比种类不一致：按照ICH指导标准，对新杂质进行研究种类一致、含量不一致：优化工艺、降低杂质含量△相关物质（HPLC）中需考虑不一样波长、不一样检测原理方法对比，以针对不一样特征杂质。化学药物仿制药研究的基本原则第80页残留溶剂：GC法，在制备过程中使用/生成有机溶剂△有机残留溶剂与制备工艺亲密相关△需结合其制剂临床应用来考查怎样对可能残留溶剂进行研究。关注：制备过程中形成溶剂化物制备过程中生成有机溶剂。如，甲醇钠甲醇所用溶剂中含有其它溶剂。如，甲苯痕量苯化学药物仿制药研究的基本原则第81页异构体：△单一光学活性手性药品中对映异构体△两个对映体组合药品中两对映体百分比△几何异构中顺反异构体△芳香体系中位置异构体化学药物仿制药研究的基本原则第82页含量测定：在相关物质采取专属性很好HPLC法严格控制前提下，则含量测定方法可侧重于方法准确性，普通可首选容量分析法。化学药物仿制药研究的基本原则第83页验证项目：—判别—杂质检验—程度试验、定量试验—定量测定—含量测定—其它特定项目验证内容：方法专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等。化学药物仿制药研究的基本原则第84页2、制剂质量研究总体标准：在原料药质量研究基础上，结合剂型特点、制剂处方工艺、以及临床使用方法确定。性状：在国家标准基础上，依据处方工艺特点和产品实际性状描述。外观、色泽等。判别：与原料药相同，注意辅料干扰。检验：通常应考虑安全性、有效性、纯度和均一性等方面内容，重点验证方法专属性、灵敏度、准确性、辅料干扰。化学药物仿制药研究的基本原则第85页1、基本标准不低于已经有国家药品标准执行国家标准：国家标准适合用于在研产品，且国家标准能够有效控制产品质量。执行注册标准：国家标准不适合用于在研产品，或国家标准不能够有效控制产品质量。

关注确定注册标准项目设置全方面性，方法建立先进性，程度确定合理性。（四）质量标准建立

化学药物仿制药研究的基本原则第86页项目设置全方面性在充分质量研究基础上，依据不一样药品特定确定，以到达控制产品质量目标。需要以能否有效控制产品质量作为标准，而不能以国家标准是否设置作为标准。针对产品本身特点需要方法建立先进性经过方法学研究考查国家标准中方法是否适合用于在研产品，自行建立检测方法是否合理可行。程度确定合理性经过研究考查国家标准中程度是否适合用于在研产品，自行建立程度是否合理可行。

化学药物仿制药研究的基本原则第87页质量标准起草说明内容：各项目设置及程度确定依据（列出相关研究数据、实测数据和文件数据）部分研究项目未订入质量标准理由方法研究中出现问题及操作注意事项……化学药物仿制药研究的基本原则第88页（五）结语参考国家标准、被仿制药可取得信息，结合仿制药特点进行质量研究。充分利用对比研究这一主要研究方法结合质量控制研究其它工作、临床研究工作判断仿制药与被仿制药一致性药品质量需经过过程控制和终点控制相结合，质量标准——终点控制科学合理药品质量标准应能反应产品特征和质量改变情况，有效控制产品批间质量一致，确保体内用药安全有效。化学药物仿制药研究的基本原则第89页五、口服固体制剂

溶出度/释放度研究思绪化学药物仿制药研究的基本原则第90页溶出度系指药品从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在要求条件下溶出速率和程度。释放度对应于溶出度主要是针对缓释制剂、迟释制剂而言。化学药物仿制药研究的基本原则第91页1）用于产品质量、稳定性评价2）用于口服固体制剂处方工艺筛选3）溶出度/释放度研究与上市产品变更相关包括处处方、工艺改变，生产规模改变，生产设备改变，生产产地改变，增加规格等。4）溶出度/释放度研究与生物等效性研究相关包括到缓释制剂体内外相关性研究，包括到不一样生物药剂学分类药品经过哪些体外溶出度/释放度研究，到达豁免生物等效性研究问题。（一）研究意义化学药物仿制药研究的基本原则第92页进行溶出度/释放度研究需考虑原因：原料药性质制剂特征溶出条件选择依据体内生物利用度研究结果进行验证、优化最终确定试验方法和程度要求（二）怎样进行溶出度/释放度试验研究化学药物仿制药研究的基本原则第93页原料药性质：药品在不一样pH条件下溶解度，或在不一样介质中溶解度。药品在溶液状态下药品稳定性。制剂特点：对于口服固体制剂，可能影响溶出主要原因有制剂包衣、硬度、脆碎度、崩解时限、处方中增溶剂情况和其它辅料影响。化学药物仿制药研究的基本原则第94页溶出条件确实定：1、溶出仪器选择2、溶出度/释放度试验方法确实定溶出介质选择、pH、介质体积、温度、转速3、试验样品批次、批量要求4、溶出度/释放度试验测定方法研究5、溶出度/释放度试验时间点和程度确实定化学药物仿制药研究的基本原则第95页溶出介质选择：消化道内体液，可通常采取以下四种溶出介质来涵盖：（1）pH=1.2溶液（2）pH=4.0醋酸盐缓冲液（3）pH=6.8磷酸盐缓冲液（4）水：pH=1.2~6.8，不超出8选择基本标准:溶出介质需满足漏槽条件；碱性药品不宜采取酸性溶出介质；酸性药品不宜采取碱性溶出介质；溶出介质pH最好与药品pKa一致；不推荐在溶出介质中添加有机溶剂，表面活性剂用量应尽可能少。漏槽条件：定义为最少3倍于药品饱和浓度体积介质体积化学药物仿制药研究的基本原则第96页溶出度/释放度试验测定方法研究：包含线性、专属性、精密度、检测限、回收率、稳定性等。与普通分析方法验证要求是一致。专属性试验：辅料、胶囊干扰线性试验：涵盖低浓度点溶液稳定性测定方法尽可能采取UV法，降低HPLC法以降低检验成本。化学药物仿制药研究的基本原则第97页溶出度/释放度试验时间点和程度确实定单点：溶解性好药品，普通要求30min或45min，溶出度70%以上。双点：溶解性不太好药品，要求2个溶出控制点。肠溶制剂：首先在酸中（0.1mol/LHCl750ml或900ml）要求2小时释放不能超出10%，然后转入pH6.8磷酸缓冲液（250ml或900ml）中，45min释放大于70%。化学药物仿制药研究的基本原则第98页缓释制剂释放度时间点：释放度检验需最少设置3个时间点。第一点取样时间为0.5-2小时，用于考查药品是否有突释；第二点累计释放量约为50%左右，用于考查释药特征及药品是否平稳释放；最终取样点累计释放量最少达80%，用于考查药品释放是否基本完全。依据详细制剂不一样释药时间和释药特征，可考虑适当增加释药测定点，已确保对产品释药特征有比较全方面控制和反应。化学药物仿制药研究的基本原则第99页缓释制剂释放度程度：主要应依据临床试验研究用样品检测结果测定：普通为中试规模样品，可代表产品放大生产后行为；体外释放行为得到了临床试验验证。程度范围：普通要求每个时间点上下浮动范围不得超出20%（即±10%）。一些情况下，偏差浮动可适当放宽到25%以内；如超出25%程度，则可能影响到产品体内行为，提议进行生物等效性试验，验证上下限之间生物等效。对于早期释放点，相对标准差普通不应超出20%，后续释放点普通不应超出10%。——如测定RSD大于上述范围，需设法对溶出度检验方法进行修改和完善，包含改变溶出仪，调整介质，调整转速，增加介质脱气等。化学药物仿制药研究的基本原则第100页（三）仿制药怎样进行溶出度/释放度比较研究仿制药进行溶出度/释放度研究特点：中国药典和同意国家标准中，普通口服固体制剂都有溶出度测定方法和程度要求，首先我们应以此作为参考，进行体外溶出度/释放度比较。化学药物仿制药研究的基本原则第101页世界各国对于仿制药溶出度比较研究要求：日本：1）生产规模不少于10万单位、个别昂贵品种可适当降低生产规模。2）在最少四种pH值溶出介质（分别为1.2、4.0、6.8和水）中与原研制剂溶出曲线进行比较，均应一致、亦f2因子大于50；且溶出度试验条件应尽可能选取严格参数。3）产品上市后市场抽查、处方在一定范围内变更、生产产地变更等等，均采取溶出曲线一致性来评价。化学药物仿制药研究的基本原则第102页美国推出了“固体制剂溶出曲线数据库”：/scripts/cder/dissolution/纳入数据库要求：选取其中一条最能反应内在质量曲线作为溶出/释放标准，供仿制药研究。1)pH值选择该药品在体内消化道吸收部位pH值；2）选择最能灵敏反应制剂生产工艺改变那条曲线;3)选择四条溶出曲线中最难做到那条，即溶解度最低那条。化学药物仿制药研究的基本原则第103页印度：从市场上购置来不一样时间段、不一样批号原研制剂最少十批，测定其在各种pH值溶出介质中溶出曲线，并勾勒出有效范围。然后深入研究仿制制剂处方工艺，并确保在大生产规模条件下，其各条溶出曲线与原研制剂均一致。化学药物仿制药研究的基本原则第104页我国当前存在问题：（1）因为尚无法定被仿制药品目录故当前生产单位往往用国内某药厂产品作为被仿制药品（2）有些生产单位即使选取国外制剂作为被仿制药品，但在比较溶出度试验时，普通都选取较易溶出试验条件，以表示二者“一致”（3）进行比较时，通常只比较一个溶出介质，而未采取各种介质同时进行比较（4）把溶出度检验看成对固体口服制剂一个例行公事检验即“片子压好了，一定要确定出一个溶出条件把主成份溶出来”而不是“为能符合一个严格溶出度试验条件，深入地研究制剂工艺”（5）上药典时或标准转正时：普通标准：照料绝大多数企业当前生产产品合格，确定出较为宽松溶出度试验条件来。化学药物仿制药研究的基本原则第105页口服固体制剂体内吸收主要依赖于制剂中药品溶解、溶出及药品在胃肠道渗透性等过程。药品溶出行为与体内吸收一些情况下是相关。BCS（BiopharmceuticsClassificationSystem)生物药剂学分类系统BCS分类溶解性（solubility)渗透性(permeablility)1highhigh2lowhigh3highlow4lowlow化学药物仿制药研究的基本原则第106页溶解性分类依据可依据pH1-7.5范围溶解药品单次最大给药剂量介质体积来决定，如单次最大给药剂量药品可溶于250ml介质中，则该药品认为是高溶解性。高溶解性：单次最大给药剂量/250ml/溶解度<1

与中国药典要求易溶、略溶、不溶概念不一样。渗透性分类依据高渗透性：口服制剂绝对生物利用度大于90%

使用人或动物肠组织（Caco2细胞）进行体外渗透性试验，大于10-4cm/sec.年WHO颁布“Multisource(generic)pharmaceuticalproducts:g