临床疗效和疾病预后研究专家讲座

临床疗效和疾病预后研究临床疗效和疾病预后研究第1页观察：

对自然现象或过程“袖手旁观”。试验：

对研究对象有所“介入”或“安排”；在一定条件下，研究者有意改变一个或多个原因，并前瞻性地观察其效应研究。概念临床疗效和疾病预后研究第2页试验流行病（epidemiologicalexperiment)：

未来自同一总体研究人群随机分为试验组和对照组，研究者对试验组人群施加某种干预办法后，随访并比较两组人群发病（死亡）情况或健康情况有没有差异及差异大小，从而判断干预办法效果一个前瞻性、试验性研究方法。临床疗效和疾病预后研究第3页具备以下4个基本特征（与观察法相比）。

人为施加干预

随机化必须设置平行对照前瞻性研究特点临床疗效和疾病预后研究第4页现场试验（fieldtrial）临床试验（clinicaltrial）分

类临床疗效和疾病预后研究第5页现场试验——个体分组试验研究结构示意图研究对象（未患病者）试验组(干预组）无效无效有效对照组

有效临床疗效和疾病预后研究第6页现场试验（fieldtrial）

个体试验小区试验临床疗效和疾病预后研究第7页

临床试验研究结构示意图临床试验（clinicaltrial）

研究对象（病人）试验组(干预组）无效无效有效对照组

有效临床疗效和疾病预后研究第8页第一节临床疗效研究一、主要性二、特点三、方法

临床疗效和疾病预后研究第9页一、重要性第一节临床疗效研究—主要性临床治疗本身复杂性许多疾病产生机理并未完全了解，多病因共同作用治疗办法本身能够对人体产生多方面作用人体疾病复杂性：轻重、病程、并发症、药品间作用防止下结论时主观性

临床疗效和疾病预后研究第10页科学研究证据

心肌梗死后心律失常是否应常规应用I类抗心律失常药过去临床药理试验表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI病人室性心律失常发生率。1987—1988年，欧美多中心合作进行了著名“心律失常抑制试验”，从选择2315例研究对象结果发觉，服药组病死率显著高于抚慰剂对照组(分别为4．5％和1．2％)，从而否定了这一疗法，美国随即禁止恩卡尼生产，并限制了氟卡尼应用。临床疗效和疾病预后研究第11页科学研究证据阿司匹林对急性心肌梗死疗效阿司匹林对冠心病心肌梗死疗效直至80年代早期仍有较大争论。欧美等多国组织了多中心临床试验，观察了17000例病人，结果证实口服阿司匹林(162．5mg／d×4周)可显著降低AMI患者发生心肌梗死后35天病死率，降低非致命再梗死。1988年，ISIS-2多中心临床试验结果发表以后，在世界范围内开始广泛使用阿司匹林治疗AMI，使用率高达70％-80％，AMI临床治疗水平无疑大大提升。临床疗效和疾病预后研究第12页科学研究证据

β受体阻滞剂与充血性心力衰竭药理试验证实，β受体阻滞剂可抑制心肌收缩，不利于充血性心力衰竭改进。多中心临床试验必定了β受体阻滞剂疗效，使临床决议由不用β受体阻滞剂转为合理使用β受体阻滞剂。临床疗效和疾病预后研究第13页1989年一项震惊整个医学界研究

Of226maneuversinobstetrics&childbirth

(在产科使用226种方法中,临床试验或系统综述证实):20%werebeneficial

(有效:疗效大于副作用)30%wereharmfulorofdoubtfulvalue(有害或疗效可疑)50%hadnoRCTevidenceavailable

(缺乏随机试验证据)

IainChalmersetal. EffectiveCareinPregnancyandChildbirth. Oxford:OxfordUniversityPress,1989临床疗效和疾病预后研究第14页主要启示经验是不可靠.

医学干预,不论新旧,都应接收严格科学评定.应停顿使用无效干预办法,预防新无效办法引入医学实践.全部医学干预都应基于严格研究证据之上.临床疗效和疾病预后研究第15页第一节临床疗效研究—特点二、特点

含有试验性研究特征：基本标准

研究对象含有特殊性要考虑医学伦理学问题要科学评价临床疗效临床疗效和疾病预后研究第16页对照必要性

---没有比较就没有判别疾病自愈倾向感冒、哮喘等100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解情况服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改进鼻塞流涕情况第一节临床疗效研究—方法和步骤设置对照标准临床疗效和疾病预后研究第17页设置对照标准影响临床试验结果原因：1、不能预知结局不设置可比对照组，则极难与预防办法真实效果区分开2、霍桑效应：由人心理作用引发药品非特异性效应，通常指正性作用。3、抚慰剂效应：一些疾病患者因为依赖医药而表现一个正向心理效应。4、潜在未知原因影响

临床疗效和疾病预后研究第18页设置对照意义1、科学地评定药品疗效或办法效果2、排除非研究原因对疗效影响3、确定治疗毒副反应正确方法临床疗效和疾病预后研究第19页随机化标准两层含义：

随机抽样即每个患者有同等机会被抽中。控制选择偏倚。

随机分组每个受试者进入各组概率相等，也就使得非处理原因在组间分配是比较均衡，样本越大均衡程度越高。控制混杂偏倚。

随机≠随便临床疗效和疾病预后研究第20页盲标准

降低信息偏倚重复标准临床疗效和疾病预后研究第21页第一节临床疗效研究—特点二、特点含有试验性研究特征：基本标准

研究对象含有特殊性要考虑医学伦理学问题要科学评价临床疗效临床疗效和疾病预后研究第22页第一节临床疗效研究—特点二、特点含有试验性研究特征：基本标准

研究对象含有特殊性

要考虑医学伦理学问题要科学评价临床疗效临床疗效和疾病预后研究第23页

必须含有科学依据公平选择研究对象取得知情同意较长试验期限造成“延误”问题伦理问题第一节临床疗效研究—特点临床疗效和疾病预后研究第24页第一节临床疗效研究—特点二、特点含有试验性研究特征：基本标准

研究对象含有特殊性要考虑医学伦理学问题

要科学评价临床疗效临床疗效和疾病预后研究第25页三、临床疗效研究方法（一）随机对照试验1、概念

将病人随机分为试验组和对照组，对试验组施予干预办法，对照组不给，随访并比较两组人群结局，以判断干预办法效果。2、特点临床疗效和疾病预后研究第26页（1）制订试验计划（2）研究对象选择要有代表性；诊疗标准明确，应有入选和排除标准；尽可能选择症状和体征显著研究对象；尽可能不用孕妇作为研究对象；应取得受试者知情同意书；依从性(compliance)好。第一节临床疗效研究—方法和步骤3、试验步骤临床疗效和疾病预后研究第27页（3）样本量确定研究结局在人群中发生频率p；试验组和对照组要比较数值差异大小d；检验显著性水平α和检验效能1－β；单侧检验或双侧检验；第一节临床疗效研究—方法和步骤

考虑到失访影响，在计算样本量基础上增加10%-15%作为实际应用样本量。临床疗效和疾病预后研究第28页（4）设置严格对照对照组类型（惯用）

标准对照：采取公认有效安全药品或疗法对照。试验组用新药（疗法），对照组给原有有效药品或疗法抚慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给抚慰剂（与试验药性状相同但不含有效成份）交叉对照：甲组先用试验药，乙组先用对照药，间隔一段时间后再交换用药。相互对照：不设置专门对照，同时研究几个药品或治疗方法，分析结果时互为对照；本身对照：前后：时间问题。临床疗效和疾病预后研究第29页病人随机分组B组2方案A组2方案有效无效有效无效洗脱期洗脱期A组1方案B组1方案有效有效无效无效图2交叉设计试验示意图临床疗效和疾病预后研究第30页（5）随机化分组简单随机分组（simplerandomization）分层随机分组（stratifiedrandomization）

区组随机分组（blockrandomization）

第一节临床疗效研究—方法和步骤临床疗效和疾病预后研究第31页比如：将10名研究对象随机分配到甲（试验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列以下：

研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

简单随机化（simplerandomization）第一节临床疗效研究—方法和步骤临床疗效和疾病预后研究第32页1ABC2ACB3BAC4BCA5CAB6CBA以三种处理为例：以每一个随机数字对应一个区组排列，以下：随机数字1-6分别代表不一样区组排列，7-9和0舍弃区组随机化第一节临床疗效研究—方法和步骤临床疗效和疾病预后研究第33页分层随机化分层目标：使一些对结果影响较重原因在各组中尽可能相等分层原因选择：依据不一样疾病分层原因数量和分级：不宜太多，不然组合太多且病人搜集有一定困难分中心随机也可看成是一个分层随机分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人入选时首先确定属于哪一层，然后依据该层随机表安排。第一节临床疗效研究—方法和步骤临床疗效和疾病预后研究第34页分层随机化例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层随机化月龄0-34-67-910-12性别男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAA……………………BBBAAABB第一节临床疗效研究—方法和步骤临床疗效和疾病预后研究第35页（6）盲法应用

单盲（singleblind）

研究对象不知分组情况

双盲（doubleblind）

研究对象、研究者不知分组情况

三盲（tripleblind）

研究对象、研究者、负责资料分析者不知分组情况第一节临床疗效研究—方法和步骤指临床试验中，不让受试者、研究者或其它相关工作人员知道受试者接收是何种处理，从而防止他们行为或决定干扰试验结果。临床疗效和疾病预后研究第36页双盲法实施对研究对象盲法随机编码，并同时随机分配；药品编码分配包装；准备应急信件和保留盲底文件；试验终止及数据录入锁定（不能改动）后第一次揭盲分组，如分A,B组；数据分析和总结汇报完成后第二次揭盲处理内容，如指明A为试验组，B为对照组。临床疗效和疾病预后研究第37页（7）明确观察指标和疗效判定标准观察指标是反应研究原因效应指标，能够是终点指标如病死率、并发症发生率、致残率、治愈率、存活率、生存质量等；也能够是中间指标如症状、体征改变、试验室检测指标如血清胆固醇水平、血糖水平等。普通强调用终点指标。疗效判定标准应明确，采取国内外公认判断标准。临床疗效和疾病预后研究第38页(8)资料搜集与分析第一节临床疗效研究—方法和步骤治疗随访资料分析：定量资料选择均数及t检验或方差分析，分类资料选择χ2检验及计算率差或率比等出现结局未出现结局累计试验组aba+b对照组cdc+d累计a+cb+da+c+b+d临床疗效和疾病预后研究第39页偏倚预防1．选择性偏倚第一节临床疗效研究—方法和步骤2．测量偏倚3．干扰和沾染4．依从性

试验组组员不恪守干预规程，相当于退出（drop-out）试验组，对照组组员不恪守对照规程而私下接收干预规程，相当于加入（drop-in）试验组。研究对象不恪守试验规程原因普通有以下几个：①试验或对照办法有副作用。②研究对象对试验不感兴趣。③研究对象情况发生改变，如病情加重等。临床疗效和疾病预后研究第40页应用实例

例：氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性感染228例临床研究（一）目标用随机对照研究方法，评价氟罗沙星治疗细菌性感染效果（二）病例选择标准

（三）排除条件1、有严重脏器功效不全者2、感染严重者、怀孕和授乳妇女、对喹诺酮类有过敏史者（四）分组

（五）治疗方法

临床随机对照试验—应用实例临床疗效和疾病预后研究第41页（六）疗效及安全性评价1、疗效判断标准为：①痊愈：治疗后、症状、试验室及病原学检验均转为正常②病情显著好转，上述痊愈4项指标中有1项未转正常③进步：病情有好转，但不显著，上述痊愈4项指标中有2项未转正常④无效：治疗72小时病情无好转或有恶化者，痊愈及显效者为有效病例据此计算有效率。2、安全性评价

临床随机对照试验—应用实例临床疗效和疾病预后研究第42页（七）细菌学检验及药敏测定

（八）结果评价1、疗效评价FLX组与OFX组基本情况临床随机对照试验—应用实例临床疗效和疾病预后研究第43页

FLX组与OFX组基本情况和感染比较项目FLX组OFX组病例数115113男/女46/6944/69年纪（岁，x±s）51.3±15.650.8±15.7原发病或合并疾病种类单纯性下尿道感染3632单纯性上尿道感染53复杂性尿路感染712慢性尿路感染急性1010下呼吸道感染肺部感染1811支气管感染2727腹腔感染1213肠杆菌科细菌7462绿脓杆菌等假单胞菌属1114不动杆菌革兰阴性菌108葡萄球菌属革兰阳性菌1828临床随机对照试验—应用实例临床疗效和疾病预后研究第44页FLX组与OFX组治疗尿路感染115例效果比较

FLX组和OFX组对尿路感染治疗效果比较分组例数有效率痊愈率症状好转率细菌去除率疗程（%）（%）（日）（%）（日）FLX组5886.281.02.9±1.792.69.3±4.1OFX组5784.277.22.3±2.286.59.1±3.1将上表整理为：

分组有效无效累计FLX组50（a）8（b）58OFX组48（c）9（d）57累计9817115(n)临床随机对照试验—应用实例临床疗效和疾病预后研究第45页H0：两种药品有效率无差异，即π1=π2H1：两种药品有效率有差异，即π1≠π2该四格表最小理论值为T22=57*17/115=8.43，故按以下公式计算：=0.09查表得p>0.75，说明两组药品效果差异无显著性意义。其余计算方法同上。临床随机对照试验—应用实例临床疗效和疾病预后研究第46页FLX组与OFX组治疗下呼吸道感染88例效果比较FLX组与OFX组对下呼吸道感染治疗效果比较分组例数有效率痊愈率症状好转率细菌去除率疗程（%）（%）（日）（%）（日）

FLX组4577.842.25.0±2.523±1.38.3±2.6

OFX组4381.442.25.1±2.62.9±2.38.7±2.5临床随机对照试验—应用实例临床疗效和疾病预后研究第47页FLX组与OFX组治疗腹腔感染25例效果比较

FLX组与OFX组对腹腔感染治疗效果比较分组例数有效率痊愈率症状好转率疗程（%）（%）（%）（日）

FLX组1291.791.791.75

OFX组1392.392.392.35临床随机对照试验—应用实例临床疗效和疾病预后研究第48页FLX组与OFX组各类感染总治疗效果比较

FLX组与OFX组对各类感染总治疗效果比较分组例数有效率（%）痊愈率（%））细菌去除率（%）FLX组11583.567.085OFX组11384.166.485.7=0.0147=0.09=0.0259

P=0.903p=0.925p=0.8722、不良反应：3、临床分离菌药敏测定：对FLX组和OFX组分离菌纸片药敏测定结果显示两组细菌对该药敏感性相仿。（九）结论

临床随机对照试验—应用实例临床疗效和疾病预后研究第49页（二）非随机对照试验（类试验）

是一类有对照组但没有随机分配或完全没有对照组试验方法。临床疗效和疾病预后研究第50页第二节疾病预后研究

一、概念二、影响预后原因三、疾病预后研究设计方案四、生存分析五、预后研究中常见偏倚及其控制

第二节疾病预后研究临床疗效和疾病预后研究第51页一、基本概念预后：对疾病结局概率预测，即指发病后疾病未来过程一个预先预计。预后研究：关于对疾病各种结局发生概率及其影响原因研究。疾病自然史和疾病病程疾病预后存活死亡

治愈

残疾

缓解

慢性化

并发症

恶化临床疗效和疾病预后研究第52页二、研究疾病预后意义1、克服凭临床经验判断预后不足2、了解某种疾病发展趋势和后果，从而帮助临床医师作出治疗决议。3、研究影响预后原因，方便采取有效办法降低或预防不良原因，使疾病结局向好方面转化。4、经过疾病预后研究正确评价某项治疗办法效果。临床疗效和疾病预后研究第53页三、预后原因影响疾病结果原因。常见预后原因：1、患者本身原因：人口学特征，身体素质，心理素质等。2、疾病原因：病情、合并症、临床类型等。3、社会、医疗环境临床疗效和疾病预后研究第54页四、预后研究方法预后研究内容及设计方案：1、预后评价惯用指标：病死率、治愈率、缓解率、复发率、病残率、生存率。某病病死率=因患某病而死亡人数/患该病总人数治愈率=患某病治愈患者人数/患该病接收治疗总患者人数缓解率=治疗后进入临床消失期患者数/接收该治疗总患者数复发率=复发患者例数/接收观察总患者例数病残率=病残人数/调查人数n年生存率=活满n年病例数/n