乳腺癌治疗新辅助专家讲座

乳腺癌新辅助治疗共识和争论华中科技大学同济医学院同济医院张林乳腺癌治疗新辅助第1页新辅助化疗ImproveSurgicalOptionsObtainInformationonResponseObtainLongTermDiseaseFreeControlHaagensen和Stout年NSABPB-18

乳腺癌治疗新辅助第2页临床II，III期乳腺癌患者I期患者行新辅助化疗意义商不确定IV期患者化疗为姑息化疗，而非新辅助化疗适应症对隐匿性乳腺癌行新辅助化疗也是可行乳腺癌治疗新辅助第3页疗效临床总体疗效到达60%～90%，5%患者可能进展，3%～30%到达病理完全缓解（pCR），化疗联合赫赛汀方案对HER-2过表示患者pCR到达50%左右。乳腺癌治疗新辅助第4页可手术乳腺癌患者随机IIIAC×4AC×4手术手术新辅助化疗是否有生存期优势？NSABPB-18研究n=757n=747乳腺癌治疗新辅助第5页新辅助化疗能够带来显著近期疗效术前化疗组取得更高手术治疗机会Preoperation：67.8%Postoperation：59.8%长久生存未显示优势：DFS，DDFS，OS均无统计学差异新辅助化疗是否有生存期优势？NSABPB-18研究DFSDDFS0S乳腺癌治疗新辅助第6页新辅助化疗是否有生存期优势？NSABPB-18研究pCR是新辅助化疗生存获益标志：新辅助化疗组随访9年结果：pCR患者DFS：85%（术后残留患者DFS：73%）pCR患者OS：75%（术后残留患者OS：58%）DFSRFSDDFSOS乳腺癌治疗新辅助第7页可手术乳腺癌患者随机IIIIIIACx4TamX5YrsACx4TamX5YrsACx4TamX5Yrs手术多西他赛x4手术手术多西他赛x4多西紫杉醇新辅助研究：NSABPB-27研究乳腺癌治疗新辅助第8页40%45%100%80%60%40%20%0P<0.001AC(1502pts)ACTaxotere(687pts)65%26%cCRcPRcNR14%

9%85%91%NSABPB-27

：cCR乳腺癌治疗新辅助第9页%*p<0.001fortestofheterogeneityacrossgroupsn=764n=76712.8%*26.1%*14.3%*n=775NSABPB-27

：pCR乳腺癌治疗新辅助第10页NSABPB-27OSDFS各组间DFS，OS无统计学差异有没有pCR患者DFS和OS含有统计学差异乳腺癌治疗新辅助第11页新辅助化疗收益患者群特征pCRpCR定义是手术切除标本中原发灶和腋下淋巴结（ALN）同时均无浸润性癌残留乳腺癌治疗新辅助第12页pCR是新辅助治疗评定指标

（临床试验）TrialRegimen(s)WithpCRNopCRpvalueNSAPBB-181–3ACDFS75%

OS85%DFS58%

OS73%NRMDACC4FACDFS87%

OS87%DFS51%

OS58%p0.001Rouzier,etal.5FAC

CMF

F+C+thiotepaDDFS74.7%DDFS51.3%p=0.01NSABPB-276AC

AC→Doc

(Docgivenpre-orpost-operatively)DFSHR=0.45

OSHR=0.33p0.0001

p0.00011.Fisher,etal.JCO1997;2.Fisher,etal.JCO1998

3.Wolmark,etal.JNCIMonogr

4.Kuerer,etal.AnnSurg1999

5.Rouzier,etal.JCO;6.Bear,etal.JCOA=doxorubicin;C=cyclophosphamide

DDFS=distantdisease-freesurvival

Doc=docetaxel;F=5-fluorouracil;M=methotrexate乳腺癌治疗新辅助第13页pCRistheultimatemeasureofresponseintheneoadjuvantsettingcurrentlythebestsurrogateforeliminationofdistantmicroscopicmetastaticdisease1pCRhasbeenidentifiedasaprognosticfactorforsurvival2ResponsetoneoadjuvanttherapyasdeterminedbypCRmayhaveutilityinclinicalpracticefortailoringtreatmenttotheindividualpatient3however,evidenceforthebenefitofthisapproachisinconclusive,andthisuseremainsinvestigationalatpresent1,31.Makhoul&Kiwan.JSurgOncol

2.Wolmark,etal.JNCIMonogr

3.Debled&Mauriac.AnnOncolpCR=pathologicalcompleteresponsepCR是新辅助治疗评定指标乳腺癌治疗新辅助第14页新辅助化疗方案和疗程当前辅助化疗有效方案均可作为新辅助化疗方案乳腺癌治疗新辅助第15页NCCN：辅助化疗有效方案均可作为新辅助化疗方案以蒽环类为主方案：CAF，FAC，AC，FEC，CEF蒽环与紫杉联合方案：A（E）T，TA（E）C蒽环与紫杉续贯方案：AC-P或AC-T其它含蒽环类化疗方案：NE（N：长春瑞滨）若2周期化疗后肿瘤无改变或反而增大时，需更换化疗方案或采取其它方法。新辅助化疗方案中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（版）乳腺癌治疗新辅助第16页蒽环依然是基石作用紫杉类化疗药品能够提升pCR乳腺癌治疗新辅助第17页当前比较一致观点：新辅助化疗疗程数是4～6个周期，序贯方案能够到8个周期，新辅助内分泌治疗能够到达9个月左右。从临床研究结果分析：不足4个疗程新辅助化疗pCR率：<10%;完成4个疗程以上新辅助化疗pCR率:>15%新辅助化疗疗程乳腺癌治疗新辅助第18页三阴性乳腺癌新辅助化疗方案选择HER2(+)乳腺癌新辅助化疗方案选择乳腺癌治疗新辅助第19页三阴性乳腺癌新辅助化疗方案选择HER2(+)乳腺癌新辅助化疗方案选择乳腺癌治疗新辅助第20页三阴性乳腺癌患者新辅助化疗疗效和长久生存结果JCO，，111118例，MD.Anderson(255TN)TNpCR高于非TN。有残留病灶TN生存率低于非TN。尤其是头三年。乳腺癌治疗新辅助第21页乳腺癌治疗新辅助第22页乳腺癌治疗新辅助第23页EfficacyofNeoadjuvantCisplantininTriple-NegativeBreastCancerJCO,,28,114528例TN,Cisplantin75mg/m2×4部分TN，单药顺铂有效。BRCA1低表示可判别出顺铂敏感TN。乳腺癌治疗新辅助第24页AssessmentofanRNAinterferencescreen-derivedmitoticandceramidepathwaymetageneasapredictorofresponsetoneoadjuvantpaclitaxelforprimarytriple-negativebreastcancer:aretrospectiveanalysisoffiveclinicaltrialsTheLancetOncology,1MarchDrCharlesSwanton829genes，neoadjuvantchemoThepaclitaxelresponsemetagenesEarlyOnlinePublication乳腺癌治疗新辅助第25页三阴性乳腺癌新辅助化疗方案选择HER2(+)乳腺癌新辅助化疗方案选择选择含herceptin方案证实能改进生存乳腺癌治疗新辅助第26页pCRrateswithneoadjuvanttrastuzumabregimens(16studies,1,221patients)DefinitionofpCRmayvarybetweenstudies

*CapwasgiveneitherconcurrentlyorsequentiallywithDoc+T0102030405060708090100pCR(%)Antón,etal.(N=26)My+Doc+TUntch,etal.*(N=445)EC+T

Doc+T±Cap

TCoudert,etal.(N=70)Doc+TMarty,etal.(N=30)EC

Doc+TLimentani,etal.(N=31)Doc+V+T(includingIBC)Bines,etal.(N=32)Doc+TBurstein,etal.(N=40)Pac+T(includingIBC)Kelly,etal.(N=37)AC

Pac+T(includingIBC)Harris,etal.(N=40)V+T(includingIBC)Hurley,etal.(N=48)Doc+cisplatin+T(includingIBC)Tripathy,etal.(N=28)Pac+Cap+TLybaert,etal.(N=25)X+D+TBuzdar,etal.(N=45)Pac

FEC+TPernas,etal.(N=33)Pac

FEC+TGianni,etal.(N=117)APac

Pac

CMF+T(includingIBC)Untch,etal.(N=217)EC

Pac+T(includingIBC)

Cap=capecitabine;FEC=5-FU+epirubicin+cyclophosphamide;IBC=inflammatoryBC;My=Myocet;

T=trastuzumab;V=vinorelbine;X=capecitabine乳腺癌新辅助靶向治疗乳腺癌治疗新辅助第27页pCR是新辅助靶向治疗评定指标

TECHNO-test:phaseIIstudyofneoadjuvantchemotherapyandtrastuzumab乳腺癌治疗新辅助第28页TECHNO:pCRisaprognosticfactorforbothDFSandOSinHER2-positiveeBCUntch,etal.JCOpCRNopCR1.00.80.60.40.20DFSprobabilityTime(months) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60Log-rankp=0.0033No.atriskpCR 84 79 62 62 47 17 7nopCR 133 118 96 84 65 33 14No.atriskpCR 84 79 61 57 43 16 5nopCR 133 118 86 76 56 27 101.00.80.60.40.20OSprobabilityTime(months)Log-rankp=0.0074pCRNopCR 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60乳腺癌治疗新辅助第29页WhatisprognosticfactorforDFS&OSafterneoadjuvanttherapy?UntchM,etal.JClinOncol.Jul25.[Epubaheadofprint]pCR是新辅助靶向治疗评定指标乳腺癌治疗新辅助第30页新辅助治疗中曲妥珠单抗联合化疗可提升pCRNOAH研究：43%vs23%；GeparQuattro研究：45.5%vs20.6%乳腺癌治疗新辅助第31页SABCS新辅助试验新辅助治疗辅助治疗曲妥珠单抗

和/或

帕妥珠单抗

+/-多西它赛拉帕替尼

和/或

曲妥珠单抗紫杉醇+拉帕替尼和/或

曲妥珠单抗拉帕替尼和/或曲妥珠单抗(完成满1年治疗)0-2452122170NeoALTTO

(III期)NEOSPHERE

(II期)周FEC,5-氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺

*多西它赛仅给予其中未接收

化疗新辅助治疗患者曲妥珠单抗+FEC(3周期)(完成满1年治疗)曲妥珠单抗(完成满1年治疗)SURGERY-12-18FEC(3周期)FEC(3周期)多西它赛*(4周期)表柔比星+

环磷酰胺+曲妥珠单抗

或拉帕替尼多西它赛+曲妥珠单抗或拉帕替尼曲妥珠单抗

(共计1年治疗)GeparQuinto(III期)乳腺癌治疗新辅助第32页新试验设计总结(新辅助治疗阶段)

NEOSPHEREGeparQuinto(HER2阳性)NeoALTTO分期II期III期III期抗HER2方案曲妥珠单抗;帕妥珠单抗曲妥珠单抗;拉帕替尼曲妥珠单抗;拉帕替尼化疗药品多西它赛(q3w)蒽环和多西它赛(q3w)紫杉醇(qw)无化疗组是否否新辅助治疗疗程12周24周18周乳腺癌治疗新辅助第33页评定双重HER2阻断疗效新辅助试验：

NEOSPHERE和NEOALTTONEOSPHERE：trastuzumabandpertuzumabn=417，NEOALTTO：trastuzumab+lapatinib

n=450乳腺癌治疗新辅助第34页评定双重HER2阻断疗效新辅助试验：

NEOSPHERE和NEOALTTO双重靶向联合化疗到达最大病理完全缓解获益Pac+LPac+TPac+L+TPatientswithpCR(%)24.729.551.3P<0.05Gianni,etal.SABCSNEOALTTONEOSPHERE Doc+TDoc+T+PT+P Doc+P29.045.816.824.0p=0.0141p=0.003p=0.0198乳腺癌治疗新辅助第35页评定双重HER2阻断疗效新辅助试验：

NEOSPHERE和NEOALTTO双重HER2阻断、不加化疗：能到达一定病理完全缓解获益，且在HR阳性患者中更显著到达治愈目标是否已经到了能够摒弃化疗???乳腺癌治疗新辅助第36页NOAH试验等提醒新辅助治疗中曲妥珠单抗联合化疗可提升pCRpCR是新辅助治疗评定指标（TECHNO试验）曲妥珠单抗加CT较拉帕替尼加CT用于新辅助治疗中取得更高pCR率曲妥珠单抗同时显示比拉帕替尼更加好获益：风险比曲妥珠单抗联合其它抗HER2靶向治疗药(lapatiniborpertuzumab)是HER2阳性乳腺癌治疗潜在治疗选择（NeoALTTOandNeoSphere）1.Gianni,etal.Lancet;2.Untch,etal.SABCS

3.Baselga,etal.SABCS;4.Gianni,etal.SABCS乳腺癌治疗新辅助第37页疗效预测和争论pCR临床、病理、分子指标个体化预测新辅助化疗pCR率乳腺癌治疗新辅助第38页分子亚型乳腺癌治疗新辅助第39页Tacca回顾分析420例新辅助后有残留肿瘤组织乳腺癌新辅助前：受体（+）：65%（275/420），受体（-）：35%新辅助后：受体发生改变：23%

受体改变者生存期优于不变者（-）变为（+）：42%（61例），且同时改进DFS；（+）变为（-）：13%（37例）其它新辅助化疗临床研究也发觉有效病例：化疗前后肿瘤分子标识发生改变无效病例：肿瘤生物学保持不变，新辅助化疗后肿瘤分子标记改变有利于提早区分有效病例，以决定是否继续治疗乳腺癌治疗新辅助第40页pCR合并残留DCIS（pCR+DCIS）病例是否影响患者生存期？

Mazouni回顾性分析MDAnderson癌症中心1980～年间2302例乳腺癌新辅助化疗中位随访250月。pCR：3.4%，pCR+DCIS：8.6%5年DFS：pCR：87.1%，pCR+DCIS：87.1%10年DS：pCR：81.3%，pCR+DCIS：81.7%5年OS：pCR：91.9%，pCR+DCIS：92.5%10年OS：pCR：91.8%，pCR+DCIS：92.5%均显著高于有浸润性癌残留者（P＜0.001），pCR+DCIS乳腺癌治疗新辅助第41页Atotalof143neoadjuvantand170surgery-firstpatientswerestudied.Patientstreatedwithneoadjuvantchemotherapyweresignificantlymorelikelytohavefewerthan10lymphnodesretrievedatALNDthanwerethesurgery-firstpatients(19/143or13%vs.6