临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应专家讲座

抗真菌药品

PK/PD与合理使用

临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第1页常见致病真菌分类真菌酵母菌双相真菌霉菌皮肤癣菌

念珠菌

隐球菌毛孢子菌

组织胞浆菌芽生菌孢子菌丝球孢子菌

曲菌结合菌镰刀菌

发癣菌小孢子菌表皮癣菌临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第2页致病真菌菌种分布CHIF-NET临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第3页念珠菌和隐球菌在各类标本中分离率均很高2%2%1%1%1%2%30%21%17%14%5%4%71%18%5%3%2%1%近平滑念珠菌白念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌其它念珠菌葡萄牙念珠菌季也蒙念珠菌克柔念珠菌毛孢子菌属其它未生长新型隐球菌白念珠菌罗伦隐球菌热带念珠菌毛孢子菌属光滑念珠菌念珠菌属隐球菌属毛孢子菌属其它真菌CHIF-NETDataonfile.血液(n=347)脑脊液(n=68)总体

n=82989%9%1%1%临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第4页抗真菌药品种类众多,怎样选择？作用位点类别药品真菌细胞膜多烯类两性霉素B、制霉菌素、多马霉素唑类咪唑类：酮康唑、克霉唑益康唑、咪康唑奥昔康唑、硫康唑噻康唑三唑类(一代)：氟康唑、伊曲康唑三唑类(二代)：伏立康唑、泊沙康唑烯丙胺类阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬真菌细胞壁棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净DNA/RNA合成抗代谢药5-氟胞嘧啶(5-FC)其它其它类灰黄霉素临床惯用抗真菌药品主要为多烯类、唑类和棘白菌素类

临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第5页依据药品PK/PD制订治疗方案

促进抗真菌药品合理应用真菌人体耐药药效动力学(PD)免疫感染不良反应药代动力学(PK)抗真菌药品抗真菌药品与其它药品不一样之处于于其作用靶点不是人体组织器官，而是致病菌，药品-人体-致病菌是确定抗真菌药品给药方案三要素，药代动力学(PK)与药效动力学(PD)是决定三要素主要依据PK/PD是将药动学与体外药效学参数综合，反应致病菌-人体-药品三者之间相互关系，现依据抗菌药品PK/PD制订抗菌药品临床用药，从而优化药品应用方案，促进抗菌药品合理使用临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第6页选择抗真菌药时需考虑原因药品对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案药效学杀菌剂/抑菌剂抗菌机制抗菌谱组织渗透临床效果细菌去除患者依从性耐受性耐药产生抗真菌药品临床治疗目标是要根除致病菌，同时尽可能防止ADR和降低耐药菌临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第7页内容惯用抗真菌药品作用机制及其抗菌活性惯用抗真菌药品PK惯用抗真菌药品PK/PD临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第8页主要抗真菌药发展历程MckinseyDS.InfectMed.;20:392-9.两性霉素B58氟胞嘧啶72酮康唑氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬净01伏立康唑02两性霉素B脂质剂95-97米卡芬净02阿尼芬净06泊沙康唑06临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第9页惯用抗真菌药品作用机制Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.;43:S28-39.甘露糖蛋白β-(1,6)葡聚糖β-(1,3)葡聚糖角质素细胞膜磷脂双分子层β-(1,3)葡聚糖合酶棘白菌素类多烯类DNA/RNA合成唑类麦角固醇鲨烯丙烯胺类麦角固醇合成通路氟尿嘧啶两性霉素Ｂ制霉菌素氟康唑伊曲康唑伏立康唑5-氟胞嘧啶特比萘芬布特奈芬卡泊芬净米卡芬净临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第10页惯用抗真菌药品抗菌活性和抗菌谱真菌AmBa氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净曲霉菌+-++++黄曲霉±-++++烟曲霉+-++++黑曲霉+-±+++土曲霉--++++念珠菌++++++白色念珠菌++++++光滑念珠菌+±±+++克柔念珠菌+-±+++葡萄牙念珠菌-+++++近平滑念珠菌++++±±热带念珠菌++++++新生隐球菌++++--球孢子菌++++±b±b芽生菌++++±b±b组织胞浆菌++++±b±b镰刀菌±--+--尖端赛多孢子菌±-±+--多育赛多孢子菌---±--接合菌±-----+，有活性；-，无活性；±，可变活性；AmB，两性霉素B；a包含脂质剂；b，体外数据表明棘白菌素类，尤其是米卡芬净可能对二相性真菌活性可变，这取决于它们是以菌丝还是酵母菌样形式出现。迄今为止，已经有一例卡泊芬净成功治疗孢子菌感染病例汇报。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.;43(suppl1):S28-39.临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第11页第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)

—体外抗菌活性(念珠菌和隐球菌)微生物抗真菌药品氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++热带念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隐球菌+++++++-+++

-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药(最少临床有效)++有活性，二线用药(临床作用稍差)；+++有活性，一线用药(临床经常有效)TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy(40thEdition)临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第12页-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药(最少临床有效)++有活性，二线用药(临床作用稍差)；+++有活性，一线用药(临床经常有效)微生物抗真菌药品氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类两性霉素B烟曲霉-++++++++++++黄曲霉-++++++++++++(MIC高)土曲霉-++++++++++-镰刀菌属-±++++-++(脂质剂型)足放线病菌：尖端赛多孢子菌--++++++±±足放线病菌：多育赛多孢子菌--±±-±接合菌纲(如毛霉/根霉)-±-+++-+++(脂质剂型)第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)

—体外抗菌活性(曲霉菌和其它真菌)TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy(40thEdition)临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第13页内容惯用抗真菌药品作用机制及其抗菌活性惯用抗真菌药品PK惯用抗真菌药品PK/PD临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第14页惯用抗真菌药品化学分子量及剂型

分子量越小：药品体内分配性好、口服生物利用度越高；

口服、静脉两种剂型：

药品分子量剂型米卡芬净(米开民®)1270.27冻干粉剂卡泊芬净(科赛斯®)1213.42冻干粉剂两性霉素B及其衍生物924.09静脉注射液伊曲康唑(斯皮仁诺®)705.64口服液、注射液(欧美国家现已极少应用)伏立康唑(威凡®)349.31薄膜衣片、注射粉剂氟康唑(大扶康®)306.28胶囊、静脉注射液

住院患者可在医院中静脉给药，出院后在家中继续口服给药；便于门诊患者给药；方便医师针对病人个体情况作剂型选择；患者依从性高。临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第15页惯用抗真菌药品药代动力学

——吸收和分布过程评定参数两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净吸收给药路径

口服不吸收,必须静脉给药口服完全吸收口服可吸收口服吸收完全快速口服不吸收,必须静脉给药口服不吸收,必须静脉给药给药剂量0.4-0.7mg/kg400mgpo或IV800mgpo或IV200mgpo溶液200mgpoq12h70mgIV1次后100mgIVqd150mgIVqd食物影响餐中或空腹服用餐中或空腹服用空腹空腹药时曲线下面积(AUC)17μghr/ml29.3μghr/ml(24h)39.8μghr/ml(24h)87.3μghr/ml(24h)167μghr/ml(24h)生物利用度90%以上90%以上低96%达峰时间1h1-2h血药峰浓度2-4mg/mL(SS)6.7mg/L(SD)14mg/L(SD)0.30.7mg/L(SD)3.7mg/L(SS)9.9mg/L(SD)16.4mg/L(SS)分布表观分布容积4～5L/kg50L/kg796L/kg4.6L/kg9.7L/kg0.39L/kg蛋白结合率91%～95%11-12%99%58%97%99%SS多剂量；SD单剂量TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy(40thEdition)临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第16页用常抗真菌药品药代动力学

－组织分布两性霉素B在肝组织中浓度最高，占给药总量27.5％，其余依次递减：脾(5.2％)、肺(3.2％)、肾(1.5％)，胰腺、心、骨骼肌、脑、脂肪、食管、甲状腺和骨组织均(<1％)卡泊芬净肝、肾和大肠AUC24h组织/血浆比分别为16、2.9和2，小肠、肺和脾浓度与血浆相同，而心、脑和大腿浓度低于血浆浓度伊曲康唑肺、肾、肝、骨、胃、脾和肌肉中药品浓度为对应血药浓度2-3倍，中枢神经系统渗透较低氟康唑伏立康唑临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第17页组织或体液氟康唑比值组织(体液)/血浆浓度*脑脊液†0.5-0.9唾液1痰1水疱液1尿10正常皮肤10指甲1起泡皮肤2阴道组织1阴道液0.4-0.7Relativetoconcurrentconcentrationsinplasmainsubjectswithnormalrenalfunction.†Independentofdegreeofmeningealinflammation.氟康唑组织分布临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第18页伏立康唑组织分布组织部位平均值[μg/g]样本数眼18.31心脏16.23肾23.93肝44.04肺14.77脾23.64脑35.12脑脊液[μg/ml]6.78最近BlairCapitano报道服用伏立康唑患者肺泡上皮衬液(ELF)药品浓度为血浆11倍临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第19页代谢消除半衰期排泄透析两性霉素B(脱氧胆酸盐)无24h迟缓从尿中排出不能经透析去除氟康唑无20-50h主要以肾脏排泄，80％以原形在尿中排出可经血液透析去除伊曲康唑主要经过肝细胞色素P450酶代谢35h少许以原形从粪便中排出，尿排出原形微量不能经透析去除伏立康唑主要经过肝细胞色素P450酶代谢6h代谢产物从尿中排出可经血液透析去除卡泊芬净在肝脏经水解和N-乙酰化作用迟缓代谢9-11h代谢产物从粪便和尿排出不能经透析去除米卡芬净在肝脏经代谢15-17h代谢产物从粪便和尿排出不能经透析去除惯用抗真菌药品药代动力学－代谢和排泄以下药品基本都是经过肝肾路径代谢和排泄，肝肾功效不全患者用药是否用影响呢？临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第20页抗真菌药品应用于肝肾功效不全患者剂量调整问题两性霉素B各种剂型都含有肾毒性，肾功效减退（<50mL/min）需调整用药剂量氟康唑在病人肌酐去除率下降（<40mL/min）时需要调整剂量因为伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液β-环糊精成份可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌酐去除率<50mL/min和<30mL/min病人；另外，伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应降低给药剂量（维持剂量）棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调整剂量，米卡芬净慎用于肝功效不全患者临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第21页22肌酐去除率计算方法估算CCr方法:

Cockcroft公式男性CCr=(140-Y)*W/(0.818*SCr)(umol/L)女性CCr=0.85*男性CCr

*不适合用于老年、儿童、肥胖者计算CCr方法:

CCr=UCr(umol/L)×U(ml/min)/SCr(umol/L)

纠正CCr=CCr×1.73/体表面积*可用4h留尿法代替24h留尿法2临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第22页小结-惯用抗真菌药品药代动力学PK参数AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净口服生物利用度%<5<5<5955096<5<5食物影响NANANANEESESNANA分布Cmaxug/ml0.5-21310.10.7114.60.270.24AUCmg×h/L171455540029.220.3119158b蛋白结合率%>95>95>951099.8589799脑脊液穿透率%0-4<5<5>60<1060<5<5眼组织穿透率%0-38cd0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c<1d尿液穿透率%e3-20<54.5901-10<2<2<2代谢少许肝脏UnkUnk少许肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏排泄粪便UnkUnk尿液肝脏肾脏尿液粪便半衰期50173100-153312463015AmB，两性霉素B；ABCD，两性霉素B胶体分散剂；ABLC，两性霉素B脂质体复合物；LAB，脂质体两性霉素B；AUC，浓度曲线下面积；Cmax，药品峰浓度；ES，空腹；NA，无可用数据；ND，无数据；NE，无影响；Unk，未知；a，口服液；b，100mg/d；c，人体；d，动物；e，活性药品或代谢物百分比。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.;43(suppl1):S28-39.临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第23页内容惯用抗真菌药品作用机制及其抗菌活性惯用抗真菌药品PK惯用抗真菌药品PK/PD临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第24页药代动力学与药效学方案时间浓度组织体液感染部位药理毒理抗菌作用药动学/PK药效学PK/PD：某一给药剂量时间-效应过程PK：机体对药品作用PD：药品对机体作用剂量浓度vs.时间时间浓度浓度(log)效应浓度效应剂量效应vs.时间时间效应临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第25页依据PK/PD抗真菌药品分类抗真菌药品浓度依赖性对致病菌杀菌作用取决于峰浓度，有很好PAE抗菌作用与同细菌接触时间亲密相关，无PAE或很短与时间相关，PAE或T1/2较长两性霉素B棘白菌素类氟胞嘧啶主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数T>MICAUC>MIC主要参数T>MIC，PAET1/2，AUC/MIC时间依赖性唑类抗真菌药403020100浓度(mg/L)Cmax/MICT>MIC0.581624两性霉素B棘白菌素类AUC/MIC唑类PAEMIC小时AndesD.AntimicrobAgentsChemother.;47:1179-1186.介于浓度依赖和时间依赖之间注：PAE，抗生素后效应；T1/2，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第26页浓度依赖性抗真菌药品特点浓度是决定该类药品临床疗效原因这类药品杀菌作用与时间关系不亲密，而取决于峰浓度:即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好抗菌浓度含有一个极限值药品浓度达=极限值时，药品抗菌作用最强药品浓度＜极限值时，增加浓度其抗菌活性随之增强要注意利用峰浓度提升疗效时，不能超出最低毒性剂量李彦,等.中国当代药品应用.;3(24):142-143临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第27页两性霉素B抗真菌药PK/PD研究：Cmax/MIC与疗效相关PK/PD分类：浓度依赖性药品，抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MIC最为相关两性霉素B及其衍生物：Cmax/MIC与抗真菌疗效最为相关2.HongY,etal.AntimicrobialsAgentsChemother.Mar;50(3):935-42.一项建立脂质体两性霉素B群体药品动力学模型研究：脂质体两性霉素B治疗真菌感染Cmax/MIC与疗效关系2部分反应完全反应Cmax/MICp=0.0211.BurgessDS,etal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.;38:87-93.两性霉素B对新生隐球菌97-585，浓度≤MIC时抑菌，≥2×MIC时杀菌；4-8×MIC时抗菌作用最大，72小时内当浓度≤

4×MIC时，新型隐球菌各菌株出现再生长。两性霉素B对隐球菌体外PK/PD研究1时间(小时)Log菌落计数(CFU/ML)对照0.25xMIC0.5xMIC1xMIC2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC32xMIC（n=9）临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第28页棘白菌素类药品PK/PD研究：

Cmax/MEC与疗效相关PK/PD分类：浓度依赖性药品

–抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MEC(最低有效浓度)最为相关

–卡泊芬净：Cmax/MEC=10-20时有很好抗真菌活性卡泊芬净给药剂量与间隔96hAUC/MICCmax/MECT>MIC,%CE,平均(~SE),log1096h生存率,%0.0625mg/kgq682.641.13606.310.22650.25mg/kgq24-2.812136.390.34500.5mg/kgq48-5.448155.490.14550.25mg/kgq6330.604.560954.320.26851.0mg/kgq24-11.250503.330.27802.0mg/kgq48-21.950333.000.36751.0mg/kgq61322.0018.2401004.380.33754.0mg/kgq24-45.000885.060.40708.0mg/kgq48-87.800524.800.3585WiederholdNP,

etal.JInfectDis.;190:1464-71.

免疫抑制小鼠滴鼻接种烟曲霉，单剂量给予卡泊芬净治疗，评定PK/PD参数与肺真菌负荷及96小时生存率关系。结果：0.5mg/kgq48h开始降低肺部真菌负荷；1mg/kg

剂量组肺真菌负荷降低最多，2mg/kgq48hCmax/MEC最高，降低真菌负荷程度较0.25mg/kgq6h显著，p<0.01。临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第29页时间依赖性抗菌药品特点时间依赖性抗菌药品合理、科学利用，必须要考虑是:T>MIC临界值该类药品浓度在到达MIC4-5倍时杀菌作用最好，这时浓度到达了饱和状态，假如在此基础上盲目加大药品剂量，杀菌效果也不增加，对于治疗毫无意义假如血清和药品组织浓度低于了MIC，致病菌则又恢复活性，开始继续生长，可能造成菌群中某种菌发生耐药性生长，并逐步占据主导地位李彦,等.中国当代药品应用.;3(24):142-143临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第30页5-氟胞嘧啶PK/PD参数T＞MIC研究较少关于5-氟胞嘧啶PK/PD研究主要是临床前动物试验研究Andes等研究证实小剂量屡次给药效果好，T＞MIC值到达给药间隔40%-50%比较恰当ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.;44(4):938–942给药间隔时间短，抗真菌活性较强24小时总剂量(mg/kg)小鼠肾内Log10cfu改变临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第31页时间依赖性且PAE较长抗菌药品特点该类药品对浓度杀菌依赖很小，含有时间依赖性，并表现一定PAE(抗生素后效应)在临床上用药主要依据指标为AUC/MIC因为PAE较长，所以在给药时，经过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提升AUC/MIC李彦,等.中国当代药品应用.;3(24):142-143临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第32页三唑类抗真菌药PK/PD研究：伏立康唑PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长抗真菌作用与AUC24h/MIC最为相关AndesD,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.Oct;47(5):3165-9.游离药品AUC24h/MIC游离药品Peak/MIC游离药品%T>MICLog10

菌落计数/肾改变R2=82%R2=63%R2=75%一项伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系基础研究：播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予伏立康唑，24小时后评定体内药品疗效(肾组织培养物中菌落计数)与药动学参数%T>MIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC关系。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最正确疗效评定指标，R2=82%，游离药品AUC/MIC在11-58之间。临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第33页唑类抗真菌药品PK/PD参数AUC/MIC与临床疗效相关治疗成功率(%)周海,等.中国医院药学杂志.;31(15):1291-193氟康唑预期PK/PD参数为AUC/MIC，比值为25一项关于氟康唑用于治疗口咽部念珠菌感染研究结果表明：氟康唑PK/PD参数AUC/MIC=25，临床疗效良好有研究证实：伏立康唑PK/PD参数AUC/MIC比值＜25时，治疗有效率低于AUC/MIC比值＞32时伏立康唑预期PK/PD参数AUC/MIC比值在25以上治疗有效率(%)伊曲康唑临床PK/PD研究相对缺乏临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第34页氟康唑PK/PD研究：

AUC/MIC与疗效相关AndesD,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.1999;43(9):2116-20.AUC24h/MICLog10

菌落计数/肾组织一项评定可有效反应氟康唑治疗播散性念珠菌病疗效药动学参数基础研究：播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予氟康唑，评定给药后24小时药品疗效(肾中白色念珠菌菌落计数)与AUC/MIC关系。结果显示，对3种白色念珠菌菌株K-1，98-17与98-234，到达ED50时AUC/MIC为12-24，AUC/MIC可用于评定药品疗效(R2=94-96%)，最正确值为15-20。临床常用真菌药物的PKPD不含不良反应第35页氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低-年，氟康唑对77例患者分离念珠菌体外敏感性研究，并评定AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率关系。结果发觉：62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.3±10.5vs.7.0±8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775±739vs.589±715，p=0.09。