药物毒代动力学课件

第二章药物毒代动力学药物毒代动力学教学要求掌握：药物体内过程的环节。药物分子跨膜转运的方式。首关消除的定义。药物代谢动力学重要参数及意义（生物利用度、半衰期、表观分布容积、稳态浓度）。药物毒代动力学的实验设计与实施。熟悉：药物毒代动力学的研究目的和主要内容。药物在体内的过程（吸收、分布、代谢、排泄）及影响因素。了解：房室模型和一级与零级消除动力学的概念药物毒代动力学药物机体药物效应动力学（药效学，药效动力学）药物代谢动力学（药动学，药代动力学）作用、作用机理吸收、分布、代谢、排泄过程与药效的关系第一节概述药物毒代动力学毒性实验条件下的药物代谢动力学相伴毒代动力学药物毒代动力学DrugConcentrationatSiteofActionPharmacologic

EffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsDrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedAbsorptionDistributionElimination药物毒代动力学药物代谢动力学：在治疗剂量下，研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。描述药物或其代谢产物的基本药物动力学参数、特征与药效间的关系。主要用于指导临床合理和安全用药，也是药物临床前研究和临床研究重要组成部分。药物毒代动力学：在毒性试验条件下，研究大于治疗剂量的药物在毒理实验动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其随时间的动态变化规律，阐明药物或其代谢产物在体内的部位、数量和毒性作用间的关系。一、概念药物毒代动力学1、收集较大剂量时药物的代谢动力学参数（Ke,T1/2,Vd,AUC,Tp,Cp,Css,CL）；2、通过毒性试验条件下药物吸收的速度、程度，在体内相关脏器、组织以及体液中分布特征的研究，阐明引起实验动物毒性的量效关系和时效关系；3、探索毒性反应种属间的差异，明确动物毒性剂量和推荐临床剂量间的关系，预测药物在人体内的转运转化过程及其安全性，为临床前毒性研究的实验设计(如动物种属,试验剂量和用药方案的设计)，以及临床安全用药提供依据。二、研究目的药物毒代动力学(1)建立毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒性发现的内在联系；(2)比较毒性试验与药理实验的异同以解释毒性试验数据的价值；(3)为临床前毒性研究的实验设计提供依据。发现药物的毒性特点和毒性靶器官并确定安全剂量范围，以保证人用药的合理性和安全性。意义：①能够确证动物的实际暴露水平及其与染毒剂量的关系；②能够预测靶器官及其毒性并作出解释；③能够确定药物代谢和动力学方面的种属差异；④能够阐明临床拟用剂量与毒性试验剂量之间的关系。二、研究目的药物毒代动力学(1)研究不同剂量单次染毒的毒物动力学，探讨大剂量对药物吸收、分布及消除动力学的影响；(2)研究反复染毒的毒物动力学，探讨动力学特征可能发生的改变；(3)在毒性试验过程中进行毒性血药浓度监测，确证动物的实际暴露水平并测定可能存在的药物蓄积；(4)研究年龄对动力学的影响；(5)研究不同种属动物在药物代谢和动力学方面的差异，为解释可能出现的毒性反应以及毒性的种属差异提供科学依据。三、研究内容药物毒代动力学清除速率常数(Ke)；药峰时间(Tmax)和药峰浓度(Cmax)；时量曲线下面积(AUC)；生物利用度(F)；表观分布容积(Vd)；半衰期(T1/2)；清除率(CL)药物毒代动力学Css-maxCss-min时间-药物浓度曲线和稳态浓度（Css）MTCMEC药物毒代动力学第二节物质通过生物膜的方式一、生物膜的结构、组成及作用脂质双分子、蛋白质、糖类药物毒代动力学脂质双分子脂质亲水极性基团（头部）疏水性非极性基团（尾部）磷酸碱基磷脂酰胆碱磷脂酰乙醇胺磷脂酰丝氨酸磷脂酰肌醇药物毒代动力学磷脂的分子组成药物毒代动力学生物膜的流动性生物膜中的脂质分子熔点较低，在体温条件下常呈液态，所以生物膜具有一定的流动性。流动性的大小取决生物膜中的胆固醇的含量，含量多，流动性小，反之，则大。承受张力和外形改变不至于破裂即使破裂也可以自动融合而修复意义药物毒代动力学peripheralproteinintegralprotein生物膜的蛋白质药物毒代动力学细胞膜糖类糖类寡糖作用：参与免疫功能作为膜受体的“可识别”部分结合激素、递质或其它信号分子多糖糖脂糖蛋白与脂质或蛋白质结合药物毒代动力学二、物质分子通过生物膜的方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散药物毒代动力学1．简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)

脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而跨膜移动的过程。特点：转运速度与脂/水分配系数成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关顺浓度差，不耗能。无饱和，无竞争性抑制。药物毒代动力学在临床上，给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能促进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运，并促进它从尿排出，因而可以解救巴比妥类药物的中毒。问题：某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？药物毒代动力学肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道0.4~0.8nm，仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过。肾小球毛细血管内皮孔道约4nm，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过。2.滤过（Filtration）

水溶性分子药物通过水通道透过细胞膜的过程。特点：转运速度与流体静压或渗透压成正比；转运速度与水通道（waterchannel）水孔蛋白（aquaporin,AQP）的数量成正比；顺浓度差，不耗能。无饱和，无竞争性抑制；有限制——分子的直径小于孔道的内径。药物毒代动力学药物毒代动力学3.易化扩散（Facilitateddiffusion）定义：非脂溶性物质或亲水性强的物质，在细胞膜蛋白质的帮助下，从膜的高浓度侧向低浓度侧转运的过程。分类：

a.载体易化扩散（Facilitateddiffusionviacarrier）

通过载体蛋白实现物质转运

b.通道易化扩散（Facilitateddiffusionviachannel）

通过离子通道蛋白实现物质转运药物毒代动力学载体易化扩散载体：贯穿脂质双层的、具有特殊结合位点整合蛋白。转运物质:小分子物质,如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。药物毒代动力学载体易化扩散的特点：①顺浓度差转运，不耗能。速度快；

②有饱和现象saturation；

③有结构特异性。如D-GScarrier或称glucosetransporter载体，只转运右旋葡萄糖；

④有竞争性抑制competitiveinhibition。药物毒代动力学通道易化扩散通道：贯穿脂质双层的、中央带有亲水性孔道的膜蛋白。转运物质:Na+、K+、Ca2+、Cl-等带电离子。药物毒代动力学通道易化扩散的特点：①顺浓度梯度，不耗能。转运速率比载体易化扩散快；②无饱和现象，无竞争性抑制；③通道具有离子选择性；④通道蛋白的功能状态可由某种因素控制。有电压门控（Na+通道）、化学门控（N-Ach受体）和机械门控（内耳毛细胞）之分。药物毒代动力学通道蛋白状态：静息（复极化）、激活（去极化）、失活。药物毒代动力学4.主动转运（activetransport）细胞直接利用代谢产生的能量将物质逆浓度或电位梯度跨膜转运过程。特点：逆浓度梯度或逆电化学梯度透过细胞膜；细胞膜的载体对药物有特异的选择性；消耗细胞能量；有竞争性抑制；有饱和。药物毒代动力学药物毒代动力学主动转运的物质：Na+-K+-ATP泵，H+泵，Ca2+泵，Na+-H+交换,Na+-Ca2+交换；葡萄糖和氨基酸在小肠粘膜上皮的吸收及肾小管上皮的重吸收；神经递质（乙酰胆碱、儿茶酚胺、5-羟色胺等）在突触间隙被所重摄取；甲状腺上皮细胞的聚碘过程；5-氟脲嘧啶、甲基多巴等药物的转运。药物毒代动力学5.出、入胞作用

（exocytosisandendocytosis）概念：出胞作用—大分子物质从细胞内转运到细胞外的过程。入胞作用—大分子物质从细胞外转运到细胞内的过程。转运物质：蛋白质、多聚核苷酸、物质的颗粒药物毒代动力学药物毒代动力学药物毒代动力学药物毒代动力学一、吸收（absorption）（一）概念药物从给药部位进入体循环的过程（二）方式途径①消化道给药。口服(peros)、舌下(sublingual)、直肠(perrectum)；②注射给药。静脉注射(intravenousinjection,iv)、静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)、肌内注射(intramuscularinjection,im)、皮下注射(subcutaneousinjection,sc)；③吸入给药；④经皮给药。药物毒代动力学36

1、口服给药(Oralingestion)：吸收面积大(100m2)、停留时间长血流丰富，吸收转运快pH5～8，所有药物均有最佳吸收部位吸收方式：简单扩散为主主要在小肠，因为：吸收部位：（三）特点及影响因素药物毒代动力学胃肠道各部位的吸收面积（m2）：直肠0.02大肠0.04-0.07胃0.1-0.2小肠100药物毒代动力学影响药物经胃肠吸收的因素：⑴药物方面制剂崩解时间、固体剂型的添加剂、制剂在胃肠道中的稳定性、药物的晶体形态。⑵胃肠道功能方面吸收环境的pH、胃排空时间、肠内转运时间、胃肠道的吸收表面积、胃肠的病理状态、胃肠道血流量。⑶其他方面药物在胃肠中的相互作用、肠内的食物类型、肠内菌群对药物的代谢、首关消除作用。药物毒代动力学

药物理化性质（脂溶性、解离度、分子量等）

药物剂型（液体＞固体剂；水剂＞混悬剂＞油剂；散剂＞片剂、丸剂、胶囊剂；缓释、控释剂）

药物的制剂工艺★首过消除

吸收环境影响口服药物的吸收的因素胃酸、排空stomachAcid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilution内容物药物毒代动力学2、直肠给药（perrectum）：◆过去认为，直肠内给药可避开肝脏的首关消除。◆近年发现，近50％从直肠吸收的药物经痔上静脉通路入肝，受首过消除效应的影响。◆另外，直肠吸收表面积小（0.02m2），肠腔液体量少，pH为8.0左右，吸收反不如口服迅速和规则。◆优点，减少了药物对上消化道的刺激性。药物毒代动力学3、舌下给药（sublingual）：

◆可通颊粘膜和舌下吸收，此处血流丰富，并药物可经舌下静脉，不经肝脏，直接进入体循环。

◆特别适合口服易于破坏或首过消除明显的药物，如异丙肾上腺素片、硝酸甘油片等。药物毒代动力学4、注射给药：⑴静脉注射给药(Intravenous)

直接将药物注入血管，无吸收过程。吸收快--显效快；吸收多--作用强⑵肌肉注射、皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)吸收方式：脂溶扩散＋滤过→吸收快而全。脂溶扩散方式滤过方式有极少数药物（地西泮、苯妥英钠、地高辛等）注射给药的吸收速度或吸收量，反而会比口服给药差。药物毒代动力学5、吸入给药(Inhalation)：气体和挥发性药物（全麻药）可直接进入肺泡。肺泡表面积大（100-200m2）。血流量大(肺毛细血管面积80m2)。吸收迅速影响因素：脂溶性，血/气分配系数颗粒的直径，0.2μm--肺泡肺血流量，肺通气量药物毒代动力学6、经皮给药(Transdermal)◆传统认为，只有脂溶性较强，且脂/水分配系数近似于1的药物比较容易通过皮肤吸收。◆经剂改后，药物中加入促皮吸收剂（月桂酸、氮酮(azone)、二甲基亚砜等），制成贴皮剂或软膏，可使许多药物都可经皮吸收，达到局部或全身疗效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的缓释贴皮剂。后者用于预防心绞痛发作，每日只需贴皮一次。影响因素：接触面积、接触时间、皮肤的完整性以及环境的温湿度对经皮吸收有较大的影响。药物毒代动力学药物毒代动力学不同物种动物皮肤通透性不同，大鼠及兔的皮肤较猫的皮肤更易通透，而豚鼠、猪和猴子的皮肤通透性则与人相似。药物毒代动力学静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤不同给药途径的吸收速度和吸收量药物毒代动力学不同给药途径的药物/毒物作用可能有差别经胃肠道接触的首过效应——减毒/增毒给药途径的改变可引起药物/毒性作用的改变。碘氯羟喹(chinoform)，人工合成抗菌素。1900年，外用，防治皮肤伤口化脓；1929年，口服，治疗阿米巴痢疾，1955年，治疗非细菌性腹泻。从1954年开始，陆续发现亚急性脊髓视神经炎(subacutemyelo-optico-neuropathy，SMON)的病人（腹部症状、四肢麻木、感觉迟钝、无力和视觉障碍等特异性神经症状）；1970年左右停用。我国，鱼腥草，口服液/注射液（“杂质”）。药物毒代动力学二、分布（distribution）（一）概念药物随体循还（血液、淋巴液）到达各组织器官（包括作用、储存、代谢、排泄等部位），并通过多种细胞膜屏障进入细胞间液或细胞内液的过程。大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。药物毒代动力学（二）分布的影响因素生物膜两侧游离型药物的浓度梯度脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白的数量组织的血流量和组织的体积与血浆蛋白和组织结合点的亲合能力接触剂量、消除速度和表观分布容积药物毒代动力学●药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散。一般认为分子量在200-800之间的药物容易透过血管微孔。

●在生理情况下，细胞内液pH约为7.0（偏酸）胞外液pH值约为7.4（偏缄），所以弱酸性药细胞内较少；弱碱性药细胞内较多。●某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度（贮存库）。常见的贮存库有脂肪组织、骨、肝脏、肾脏和血浆蛋白等。●储存库不一定就是靶器官。药物毒代动力学52

（三）血浆蛋白结合多数药物进入血循环以后，都会与血浆蛋白发生不同程度的结合。血浆蛋白结合型药物通常不能从体循环进入组织细胞中，也就不能发挥药物/毒性作用。从某种意义上讲，这种结合起到了缓冲药物作用和储存库的作用。肝脏和肾脏中存在着较多的主动转运系统，结合型药物可进入这些器官。药物毒代动力学血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。结合率大于0.9为高度结合；结合率低于0.2，则认为血浆蛋白结合很低。①酸性药物主要与白蛋白结合；②碱性药物主要与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合；③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。D＋PDP药物毒代动力学药物与血浆蛋白结合的特点：

①差异性：不同药物结合率差异很大。

②暂时失活和暂时贮存：一旦药物与血浆蛋白结合后，分子增大，不能再透出血管到达靶器官和代谢和排泄器官，故暂时失活和暂时贮存。

③可逆性：药物与血浆蛋白的结合是疏松的、可逆的，当血液中游离药物减少时，结合型药物又可转化为游离型，透出血管，恢复其药理活性。药物毒代动力学④饱和性及竞争性：血浆蛋白总量和结合能力有限，具有饱和性。特别是毒性试验中更易发生。对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增。与血浆蛋白的结合是非特异性的，可发生相互竞争结合。抗凝药双香豆素(结合率为99％)与保泰松(结合率为98％)同时使用时，将导致抗凝过度，发生出血倾向；水杨酸盐、苯甲酸钠、新生霉素，先锋霉素和磺胺类药物可与血浆蛋白结合，使游离胆红素增加，导致新生儿核黄疸症(胆红素脑病)的发生。药物毒代动力学（四）细胞屏障：

1、血脑屏障：

(Blood-brainbarrier,BBB)血浆-脑细胞外液、脑脊液间的屏障。它们对大多数药物的通过具有真正重要屏障作用。药物毒代动力学57

由毛细血管壁和神经胶质细胞构成，间隙很小，一般药物很难通过膜孔转运BBB特点▲主要以简单扩散的方式通过屏蔽，大多数药物都很难通过。作用于中枢的药物，脂溶度一般较高。也存在载体转运，如葡萄糖、Na-K离子泵。▲缺氧、感染、脱水、低血糖、酸中毒及高张输液等的影响下，通透性↑。大剂量青霉素治流脑。▲婴幼儿、早产儿发育不全药物毒代动力学2、胎盘屏障（Placentalbarrier）指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。它能将母体与胎儿的血液分开。非离子型、脂溶性高和分子量小的物质容易通过胎盘屏障。对药物而言，胎盘屏障的通透性和一般毛细血管没有明显的区别。至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。进入母体的毒物可经胎盘转运引起胎儿危害，如药物反应停引起的海豹畸形胎儿事件。另外，雌激素等也可经胎盘屏障引起胎儿远期危害如出生后致癌等问题。怀孕期间尽量不服用药物——致畸、胎儿毒性！！药物毒代动力学药物毒代动力学三、代谢（Metabolism）（一）概念药物进入体内后，发生化学结构变化的过程，也称为生物转化(Biotransformation）。药物毒代动力学61

（二）生物转化的主要过程Ⅱ相反应（PhaseⅡ）：Ⅰ相反应的产物通过与葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、谷胱甘肽和氨基酸等内源性辅因子(结合基团)进行化学结合反应(conjugation)，生成极性更高、更易于排泄的产物。Ⅰ相反应（PhaseⅠ）：通过氧化、还原、水解，引入或脱去一些基团(如-OH、-CH3、-NH2、-SH)，生成水溶性增高并适合于Ⅱ相反应的底物。药物毒代动力学●一种药物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性不同的代谢产物。产生部位附近的生物大分子常成为活性中间代谢产物毒作用的靶。●药物的代谢是连续的步骤。可能经历几种Ⅰ相反应，之后可进行一种或几种Ⅱ相反应。●代谢的结果可能是解毒，也可能是活化。●代谢的能力是有限度的，且代谢反应的速率也可改变。这与辅因子(如NADPH)和辅底物(如GSH)的含量、组织中酶的浓度、其他底物(可能为内源性底物)的竞争等因素有关。一种代谢途径饱和及代谢速率的改变可影响代谢产物在组织中的浓度及药物原型和代谢产物的半衰期，也可引起中间代谢产物的蓄积，并影响其毒性作用。（三）生物转化的特点药物毒代动力学谷胱甘肽在对乙酰氨基酚与肝蛋白共价结合的保护作用药物毒代动力学●遗传生理因素：动物的物种、性别、年龄等。常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。●环境因素：代谢酶的诱导和抑制。通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰药物的生物转化。另外，有营养状态、疾病等因素对代谢酶的活性也有影响。

（四）生物转化的影响因素药物毒代动力学P-450底

物抑制剂诱导剂CYPlA2乙酰苯胺，咖啡因a荼黄酮焦牛肉，吸烟CYP6香豆素，丁二烯二乙二硫氨甲酯苯巴比妥(PB)CYP2B6环磷酰胺邻甲基苯海拉明未知CYP8酰胺咪嗪槲皮素未知CYP9双氯高灭酸，苯妥英苯磺唑酮利福平CYP2Cl9安定，环已烯巴比妥反苯环丙胺利福平CYP2D6异喹呱氟西汀，洛贝林，奎尼丁

未知CYP2E1乙醇，亚硝胺氨基三唑，二甲亚砜乙醇，异烟肼CYP4尼非地平，二氢吡啶乙炔雌二醇地塞米松，PB，利福平人肝主要P-450底物、抑制剂和诱导剂举例药物毒代动力学●肝微粒体酶：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾等脏器中也有存在。可催化N、O-去烷基、环氧化、硫氧化、氮羟基化等反应。只催化能通过细胞膜的脂溶性药物代谢。●非微粒体酶：存在于细胞浆（醇脱氢酶、醛氧化酶）、线粒体（胺氧化酶）、血浆（酰胺酶、胆碱脂酶）。结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性较大的药物。●肠道菌丛的酶系统：肠道中。使葡萄糖醛酸结合物发生酶促水解，形成肠-肝循环（enterohepaticcirculation）。

（五）主要的酶系统及部位药物毒代动力学药物毒代动力学Fe3+

Fe3+

Fe2+

Fe2+-O2

Fe2+-O2-

Fe3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450HDDDDHHHHO2

e¯

e¯2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（结合）（活化）（加氧）（药物氧化）D药物毒代动力学药物（毒物）RH在细胞色素

P450药物代谢酶系的作用下，进行如下反应RH+O2ROH+H2ONADPH+H+NADP+药物毒代动力学谷胱甘肽-S-转移酶(GST)催化的反应药物毒代动力学四、排泄（excretion）（一）概念药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。它与生物转化合称为消除（elimination）。肾脏排泄：胆汁排泄：其它途径排泄：汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤。药物毒代动力学1．肾脏排泄（二）主要排泄途径及其影响因素药物毒代动力学(1)肾小球滤过：除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。受蛋白结合率影响(2)肾小管分泌：两个主动转运系统——弱酸性分泌系统和弱碱性分泌系统。均为非特异性，可发生竞争性抑制（丙磺舒和青霉素联用）。不受蛋白结合率影响(3)肾小管的重吸收：主要以简单扩散方式。脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢——尿液pH影响药物重吸收。肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收的总和药物毒代动力学药物毒代动力学LiverGutFecesexcretionPortalveinBileduct⑴阴离子（有机酸类）转运系统对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等⑵阳离子（有机碱类）转运系统奎宁、红霉素等⑶中性化合物转运系统强心苷等

2．胆汁排泄存在同类药物相互竞争及肝肠循环药物毒代动力学药物皮肤,肌肉,舌下,肺,静脉,胃肠道药物毒代动力学药物效应及不良反应与下列因素有关

靶细胞中药物的浓度

★血药浓度

给药剂量

因此，借助血药浓度的测定来反映靶细胞中药物量的变化是可行的。代谢动力学：描述不同剂量下药-时曲线的特征，用数学原理和方法研究目标物体内含量随时间变化的规律。第四节药物毒代动力学药物毒代动力学药物的体内过程及作用部位药物浓度变化药物毒代动力学药物毒代动力学血药浓度mg/l时间残留期持续期药峰时间潜伏期药峰浓度最低中毒浓度最低有效浓度安全范围血管外单次给药的药-时曲线吸收、分布、消除分布、消除消除药物毒代动力学药-时曲线的意义：通过药-时曲线的形态可以用数学的方法拟合出该药物的动力学模型。可以用数学的方法计算出吸收、分布和消除过程动力学的参数。如药峰时间(Tmax)、药峰浓度(Cmax)、时量曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)、表观分布容积(Vd)、半衰期(T1/2)、清除率(CL)、多次给药时的稳态浓度(Css)等。发现血药浓度随时间变化规律，分析储留情况，为临床安全用药，阐明毒性作用机理，进行药物安全性评价提供依据。药物毒代动力学一、动力学模型视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统（一）概念1、房室模型药物毒代动力学⑴房室模型的类型一房室模型（one-compartment-openmodel)：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官浓度迅即达到平衡。二房室模型（two-compartment-openmodel)：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一延后的、彼此近似的速率过程，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。药物毒代动力学药物毒代动力学消除相⑵房室模型的拟合一室及二室模型浓度-时间曲线图分布相+消除相消除相C=C0e

ket药物毒代动力学C:t时血药浓度

:分布速率常数

:消除速率常数B:

相外延至纵轴的截距A:实测浓度和

相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.718药物毒代动力学一级动力学消除（first-orderkineticselimination，恒比消除，线性消除）

-单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除零级动力学消除（zero-orderkineticselimination，恒量消除，非线性消除）

-单位时间内体内药物浓度按恒定量消除消除(elimination)：药物代谢与排泄的总和。2、消除动力学类型药物毒代动力学5单位/h2.5单位/h1.25单位/h10单位/h10单位/h10单位/hFirst-ordereliminationkineticsn=1dC/dt=-keCzero-ordereliminationkineticsn=0dC/dt=-kedC/dt=-keCnke-消除速率常数(rateconstantforelimination)药物毒代动力学⑴一级消除动力学（First-ordereliminationkinetics）正常用量时出现单位时间内消除恒定比例的药物消除速率与血药浓度呈正相关T1/2恒定，T1/2=0.693/ke在普通坐标系中为曲线，半对数坐标图中为直线Ct=C0e-ketLogCt=0.434Ket+LogC0

药物毒代动力学单位时间内消除恒定量的药物，即血药浓度按恒定消除速度降低，也称恒量消除。机体的消除能力处于饱和状态。用药剂量较大时出现单位时间消除恒量的药物消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关T1/2不恒定。T1/2=0.5C0/K，与C0(剂量)呈正比在普通坐标系中为直线，半对数坐标图中为曲线。Ct=-k0t+C0

⑵零级消除动力学（zero-ordereliminationkinetics）药物毒代动力学零级消除动力学和一级消除动力学的药-时曲线左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图零级：dC/dt=-k0积分后，Ct=-k0t+C0一级：dC/dt=-keC积分后，Ct=C0e-ketlgCt=-0.434ket+lgC0药物毒代动力学二、动力学主要参数及其意义（一）单次给药的药-时曲线及主要参数药物毒代动力学12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)1、半衰期（Half-life,T1/2）：血浆中药物浓度下降一半所需的时间。药物毒代动力学T1/2的意义反映药物在体内消除状况的一个重要参数。一级消除动力学消除药物：1.T1/2=0.693/ke

，T1/2与浓度无关，为恒定值。2.确定给药间隔、预测连续用药达到Css的时间和停药后药物的消除时间。3.按一级消除动力学消除的药物，经过5个T1/2，体内药物基本消除。4.固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过4－5个T1/2基本可达Css零级消除动力学消除药物:T1/2=

0.5

C0/k0药物毒代动力学潜伏期持续期残留期2、药-时曲线下面积（AUC）

由坐标横轴和曲线围成的面积。血管外单次给药的药-时曲线药物毒代动力学AUC(Areaundercurve)的意义:是研究药物制剂的一个重要指标。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量。与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的总量，其单位是

g/(ml·h)。药物毒代动力学97

3、生物利用度（Bioavailability,F）

指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。是评价药物制剂质量的一个十分重要的指标。吸收入人体循环的药量(A)给药总量(D)×100％F＝绝对生物利用度：相对生物利用度：F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%不同制剂AUC比较F=(AUC血管外给药

AUC静脉给药)×100%不同给药途径AUC比较药物毒代动力学F的意义：⑴质量控制：剂量、剂型相同，厂家的制剂工艺、生产流程、原料不同，可以使药物的晶型、颗粒大小或其他物理特性发生变化，从而影响药物的崩解和溶解度，使药物的生物利用度改变。相对F是评价厂家产品质量的重要标准之一。如果制剂质量不合格，生物利用度低，临床疗效肯定差。⑵临床给药：对于一些治疗指数低或量效曲线陡峭的药物（如苯妥英钠、地高辛等），当制剂不同，批号、厂家改变时，应特别注意剂量的调整；制剂相同，在不同生理（饭前/饭后）或病理（肝、肾功能不全）条件下应用，也可引起生物利用度的改变。另外，口服药物时，由于首关效应也可使药物的生物利用度降低，也应引起重视。药物毒代动力学99

三个药厂所生产地高辛的药-时曲线给药途径、给药量相同，AUC不同，F不同药物毒代动力学100

4、表观分布容积(Vd)指体内药物应占有的体液总容积。以体内药物总量A(mg)和血浆药物浓度C(mg/L)之比表示。Vd与药物的理化性质有关，还与动物的种属（体重）有关。是反映药物分布状况的一个重要参数。Vd＝A/C=D×F/C70kg正常人：

Vd=

5L

大部分分布于血浆。

Vd=10～20L

则分布于全身体液。

Vd＞

45L已分布到组织器官中（细胞内）。

Vd＞

100L肯定集中分布至某个器官内（如碘集中于甲状腺）或更大范围组织内分布（如骨髂、肌肉或脂肪等组织中）。药物毒代动力学101

⑴推测药物在体内的分布范围呈度：已知：地高辛，A=0.5mg（已给药物的总量），C=0.78

ng/ml（血浆药物浓度）。则Vd=A/C=645L。表示该药肯定在某个器官组织内集中分布（心肌中浓度为血浓30倍，另外还分布于脂肪等组织中)。⑵初步推算用药剂量：C希望的血浆药物浓度×Vd该药表观分布容积=A应给药物总量Vd的意义：血浆5L细胞间液10L

细胞内液30L药物毒代动力学Drug Volume (L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6几种药物的Vd药物毒代动力学103

5、清除率(Clearance,CL)

指单位时间内清除药物的血浆容积。是反映药物在体内消除状况的又一重要参数。并不是药物的实际排泄量，更多反映的是肝肾功能的相对强弱。0.693VdT1/2(L/h)计算公式：CL=VdKe

=

药物毒代动力学根据临床治疗的需要，大多数药物均需多次给药，属于一级动力学消除的药物如每隔一个T1/2等量给药一次，则经过5-7个T1/2血药浓度可达到一个稳定状态（此时给药量与消除量达到相对的动态平衡），称稳态浓度（Css）或坪值（plateau）。若能将稳态浓度的波动控制在有效治疗血药浓度范围内是最理想的状况。（二）多次给药的药-时曲线及稳态浓度药物毒代动力学药物毒代动力学药物的剂量与效应作用强度无效量最小有效量常用量极量最小中毒量最小致死量中毒量致死量安全范围有效量能引起最大效应而不至于中毒的剂量，是安全剂量的极限。药物引起毒性反应的最小剂量能够引起死亡的最小剂量刚能引起效应的最小药量（阈剂量）剂量过小，在体内达不到有效浓度药物毒代