我国建立药品审评和审批质量管理规范的必要性和内涵

摘要在全球范围内，为了最大限度地保护和促进公众健康，制药工业都是一个受各国政府高度监管的行业。涉及我国在内的世界各国都对药品的上市准入采用许可制度。绝大部分国家需要对公司所提交的上市申请进行独立的技术审评和审批。虽然国际人用药品注册技术规定国际协调会（ICH）的成立和推广极大限度上地统一了各国对药品在不同地区/国家申请批准时所需的数据规定，但在全球范围内，无论是工业界还是药品监管机构都意识到，监管机构在对上市申请的审评质量、审评效率、审评结果的明确性/可预见性和透明度方面都有待提高。近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）率先试图通过建立“药品审评质量管理规范（GRP）”，以应对这样的挑战，并取得了良好的成效。本论文通过对美国FDA已建立的GRP及配套法规，以及这些法规实行后产生的影响的介绍，结合本公司在我国药品申报和注册中观测到/碰到的一些现象/案例、国家药品监督管理局（SFDA）和药品审评中心（CDE）公开发布的一些数据，试图对我国药品监管机构（SFDA及其下属的CDE）在审评质量、审评管理规范性方面存在的问题和挑战进行诊断和分析。结合我国国情以及行业特点，参照国外药品监管机构已制订的“药品审评质量管理规范”以及细则，展望在我国建立“药品审评和审批质量管理规范（GRRP）”的必要性和内涵，并提出具体的框架。旨在为我国的药品审评/审批建设规范的审评程序、提高审评质量，效率，可预见性和透明度见言献策。同时，“药品审评和审批质量管理规范”在我国的建立也将为工业界的药品研发提供明确的指南，促使我国的新药研发尽早与发达国家接轨，实现真正地自主创新。关键词：审评;监管机构；规范；质量；

TheNecessityandImplicationtoEstablish“GoodRegistrationandReviewPractice”inChinaAbstractTheNecessityandImplicationtoEstablish“GoodRegistrationandReviewPractice”inChinaTobestprotectandpromotepublichealth,pharmaceuticalindustryishighlyregulatedbyrespectivegovernmentworldwide.IncludingChina,pharmaceuticalproductshouldbeapprovedbyrespectiveregulatoryagencybeforeitsmarketentry.Regulatoryagenciesofmostcountriesperformindependenttechnicalreviewandapprovaltodataincludedintomarketingapplicationofapharmaceuticalproductsubmittedbyapplicant.AlthoughICH’sestablishmentandspreadgreatlyharmonizethetechnicalrequirementofamarketingapplicationapprovalamongdifferentcountries/regions,bothindustryandregulatoryagencyallrealizedthatregulatorybodiesneedtoimprovethequality,efficiency,clarityandtransparencyofreviewtomarketingapplication.Recentyear,USFDAtriedtointroduceadocumentedbestpractice,GoodReviewPractice(GRP)tomeetthechallenges.Ithasbeenawardedbybothindustryandpublicuponimplementation.Inthispaper,authorstudiedUSFDA’sGoodReviewPractice(GRP)&itsderivativeregulationsaswellasitssignificanceafterimplementation,andtriedtodiagnoseandanalyzetheexistedreviewqualityandreviewmanagementrelatedissuesofChinaregulatorybody(CenterforDrugEvaluation,StateFoodDrugAdministration)throughcasesstudieswhichIencounteredpersonallyorcollectedfrompublicdomainofSFDAandCDE.WhilerefertoUSFDA’sGoodReviewPractice(GRP)andderivativeregulations,withtheconsiderationtocurrentsituationofbothChinagovernmentandindustry,itisclearlysuggestedthenecessityandimplicationtoestablish“GoodRegistration&ReviewPracticeinChina.ToprovidemyproposalforbuildingChinaregulatorybodywithstandardreviewprocedure,highquality,efficiency,clarityandtransparencyofreview,aconceptualChineseGoodRegistration&ReviewPractice(GRRP)isprovided.ItisalsoforeseenthatGRRPinChinawillalsogreatlybenefitChinapharmaceuticalindustryforguidingdrugdevelopment,andhelpusrealizethetrulyinnovationthroughinternationalrecognizedprocedure.Keyword:review;regulatoryagency;practice;quality;目录第1章序言 1第2章发达国家＂药品审评质量管理规范(GRP)＂简介 32.1美国FDAGRP的制订背景、内容、实行及其影响 32.1.1.美国FDAGRP的制定背景 32.1.2.美国FDAGRP的内容以及“药品审评质量管理原则和规范（GoodReviewManagementPrincipleandPractice,GRMP）”简介 42.1.3美国FDAGRPs和GRMPs的实行及其影响 142.2日本“药品审评质量管理规范”的制订背景、内容和实行简介 15第3章我国药品审评和审批的现状 173.1现有的“审评和审批”程序和法规简介 173.1.1现行的药品审评和审批程序 173.1.2现行药品审评和审批程序的配套法规和规章 213.2存在的问题和挑战 233.2.1关于公开 233.2.2关于公平和公正 283.2.3关于审评管理和审评质量 313.2.4关于审评规范的实行 33第４章在我国建立和实行“药品审评和审批质量管理规范（GRRP）”的必要性和建议 354.1在我国建立和实行GRRP的必要性 354.2对我国建立和实行GRRP的建议 354.2.1.GRRP的框架 354.2.2监督机制的建立和作用 36第5章讨论 385.1充足的人力资源是实现药品公开、公平和公正的必要条件 385.2我国注册法规体系的机构改革势在必行 405.3其他 41第6章参考文献 42第7章缩略语 43致谢 44第1章序言在全球范围内，为了最大限度地保护和促进公众健康，制药行业都是一个受各国政府高度监管的行业。根据世界卫生组织（WHO）的定义，药品监管体制(DrugRegulatoryRegime)的重要目的在于政府部门根据具体的标准对药品生产、采购、进出口、流通、供应、售卖、广告以及临床实验等环节进行管理，以便保证药品的质量、安全及有效和产品信息的准确性[1]。从内容上看，一个国家的药品监管系统既涉及药品上市之前的药品审评和审批（注册批准），也涉及药品上市之后的风险再评估、广告监管和后继的研究，还涵盖了药品生产和流通环节中的各种质量认证与执法行为。而其中的重中之重，莫过于上市之前的药品审评和审批（注册）制度。无论从保障公共用药安全，还是从有效维护制药公司的合法商业利益出发，药品注册制度都发挥着至关重要的核心作用。世界卫生组织还在其报告中指出，药品注册制度（drugregistrationsystem）是一个国家药物政策和监管的最重要组成部分之一，而药品注册部门一般也是药品监管部门中的核心机构。药品注册从内容上看涉及已有标准的化学药品审评、具有新化学物质的药品审评、传统药和草药的审评、临床实验的授权等；从程序上则涵盖了受理程序、基础审评和审批阶段、完全注册（涉及药品上市后监测以及定期评估）以及药品再注册等环节[2]。涉及我国在内的世界各国都对药品的上市准入采用许可制度。绝大部分国家需要对公司所提交的上市申请进行独立的技术审评和审批。在药品研发和上市批准的过程中，药品监管机构作为行政执法者，拥有最高的行政权力。工业界和研发机构作为行政相对人，一方面希望药品监管机构通过发布各类技术指导原则明确申请获批准所需的数据规定，另一方面也希望药品监管机构可以规范其审评或审批的行为。虽然国际人用药品注册技术规定国际协调会（ICH）的成立和推广极大限度上地统一了各国对药品在不同地区/国家申请批准时所需的数据规定，但在全球范围内，无论是工业界还是药品监管机构都意识到，监管机构在对上市申请的审评质量、审评效率、审评结果的明确性/可预见性和透明度方面都有待提高。近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）率先试图通过建立“药品审评质量管理规范（GRP）”及配套法规，以应对这样的挑战，并取得了良好的成效。“药品审评质量管理规范（GRP）”及配套法规是美国FDA下属“药品审评和研究中心”（CDER）内部讨论药品审评在程序、形式、内容和审评管理方面行为规范的一系列标准程序的集合，虽然它是FDA内部规章制度，但对社会公开。它的合用对象不仅是参与药品审评的所有审评及其审评管理人员，并且涉及工业界和申请者。本论文通过对美国FDA已建立的GRP及配套法规，以及这些法规实行后产生的影响的介绍，结合本公司在我国药品申报和注册中观测到/碰到的一些现象/案例、国家药品监督管理局（SFDA）和药品审评中心（CDE）公开发布的一些数据，试图对我国药品监管机构（SFDA及其下属的CDE）在审评质量、审评管理规范性方面存在的问题和挑战进行诊断和分析。结合我国国情以及行业特点，参照国外药品监管机构已制订的“药品审评质量管理规范”以及细则，展望在我国建立“药品审评和审批质量管理规范（GRRP）”的必要性和内涵，并提出具体的框架。旨在为我国的药品审评/审批建设规范的审评程序、提高审评质量，效率，可预见性和透明度见言献策。同时，“药品审评和审批质量管理规范”在我国的建立也将为工业界的药品研发提供明确的指南，促使我国的新药研发尽早与发达国家接轨，实现真正地自主创新。基于此，本论文将涉及以下重要内容：对发达国家“药品审评质量管理规范”制定背景、内容和实行情况进行介绍，重要反映了美国FDA当前的实践；对我国药品审评和审批程序和法规的介绍，以及对目前在审评审批过程中观测到的问题的分析和判断；探讨在我国制定“药品审评和审批质量管理规范”的必要性，以及提出初步的原则和设想最后，对我国药品注册体系存在的一些深层次的问题作一定的讨论。本文所持的观点和分析谨代表作者个人的观点，与本人所服务的公司无关。本人在论文中的第三章列举了大量的事例用以说明作者的观点，其中所引用的数据涉及涉及本人服务公司和其他公司产品的数据所有来自各种途径的公开数据。

第2章发达国家＂药品审评质量管理规范(GRP)＂简介基于所收集到的文献资料，本章节重要围绕美国食品药品监督管理局（FDA）的有关法规展开，在本章的2.2部分对日本药品监管机构在药品审评管理方面的最新进展作了极为简略地介绍。2.1美国FDAGRP的制订背景、内容、实行及其影响2.1.1.美国FDAGRP的制定背景在美国，“药品审评质量管理规范（GRP）”的制定重要是基于法规环境的变化[3]。在美国，制药公司开发出一种具有应用前景的药品，平均而言，需要10至2023时间，成本在3.5亿至4.5亿美元之间[4]。药物研发是一个耗时耗资的过程，但此漫长的过程是保证在研药品安全性和有效性所必需的。平均而言，FDA等监管机构通常需要2年多的时间才干完毕对申办者提交的新药申请的审评。审评时间较长也许和监管机构有限的资源有关。正如美国FDA所指出的那样，假如能提供更多资源，他们肯定能改善新药申请的审批流程。美国国会于1992年为此通过了《处方药使用者费用法》（PDUFA），该法允许FDA可以向制药行业征收所谓的“使用者费用”，这为FDA的药品和生物制品研发计划提供了更多资源。从1992年到1997年，该计划让FDA审评新药申请所需的平均时间从30个月减少到15个月。1997年，为了增强FDA应对21世纪复杂的技术、商贸和公共健康问题的能力，美国国会通过了《食品和药品管理现代化法》（FDAMA），对药品、食品、器械、生物制品和化妆品的管理进行了改革[4]。上述立法改革同时也促使了CDER，FDA对药品审评建立一个完整的质量管理系统。“GoodReviewPractice”[5]为美国FDA下属的药品审评和研究中心（CDER)内部关于药品审评的质量管理规范（GRP）。它通过甄别、收集、改善、实行和采纳CDER内部最佳的行为规范以形成一系列合用于CDER内部所有审评部门的标准操作规程（SOP）。它的制定和实行与工业界十分熟悉的“药品生产质量管理规范（GMP）”的制定、修订和实行过程十分相似，即在制定和修订阶段，遵循：“记录每一步的行为”、“按照SOP去做”、“证明它”，然后“改善和提高”的原则；在实行阶段，则遵循“建立GRP”、“实行”、“人员指导/培训”和“评估/再评估”的原则。所有GRP都具有相同的基本要点，从而可以被审评人员传播和采纳。这些基本要点涉及质量、效率、明确性、透明度和一致性。这些要点与在供审评人员使用并作为行业指南的“PDUFA产品的审评质量管理原则与规范”中讨论的基本要点一致。对所有GRP的基本要点概述如下：− 质量审评人员对GRP执行的一致性将可提高审评过程及其后续管理决策的质量− 效率—GRP将通过标准化操作来改善审评程序的效率；− 明确性—GRP支持整个审评程序的明确性，涉及在作出审评结论前必须完毕的关键审评和决策过程。− 透明度—建立并形成GRP可保证申办者和公众可以通过互联网随时了解审评程序（通过CDER的网站）。− 一致性—通过一致的审评方法并仅在适当情况下允许对标准操作规程的偏离（经上级管理人员认可）。GRP可以协助审评人员在审评中达成统一，并为各审评部门提供统一的审评程序。2.1.2.美国FDAGRP的内容以及“药品审评质量管理原则和规范（GoodReviewManagementPrincipleandPractice,GRMP）”简介“药品审评质量管理规范(GRP)”的内容根据美国FDA官网上的有关内容介绍，“药品审评质量管理规范”及配套法规是美国FDA下属“药品审评和研究中心”（CDER）内部讨论药品审评在程序、形式、内容和审评管理方面行为规范的一系列标准程序的集合[5]。GRP是基于长期以来在药品审评方面积累的经验而制订的，旨在于促进整个新药审评流程的一致性；通过提高审评过程和审评管理中的效率、明晰度和透明度来提高审评质量，改善审评管理GRP通过上级管理人员的指导，应作为“标准工作程序（SOP）”由审评人员实行；必要的时候，还需进行相应的培训和建立执行团队来加强GRP的实行力度。GRP发布后，审评人员负责将其使用到他们的平常工作审评工作中。由于科学进步、法律法规、技术指导原则修订和经验的不断积累，GRP也应相应地做出快速地修订和调整，因此，GRP及其配套的规章制度需要定期地更新。审评人员一般情况下会遵守和采纳GRP及其有关规定。例外的情况只有在做了合理的评估并征得上级领导批准时才也许发生。GRP是美国FDA下属的CDER在内部众多部门、科室的精诚合作下诞生的。它重要涉及以下方面的内容：审评管理良好的审评程序（MaPP）审评管理原则和规范（GRMP[6],Guidance）生物记录学生物制品上市许可申请的生物记录学审评模版（MaPP）新药上市申请的生物记录学审评模版（MaPP）化学、生产和质量控制临床新药办公室管辖范围内药品的外部征询审评（MaPP）对新药上市申请的临床安全性审评以及审评报告撰写的指南（Guidance）临床审评模版（MaPP）新药上市申请审评中的问题（MaPP）上市前的风险评估（Guidance）对人体妊娠期间药物暴露风险评估的指南（Guidance）在人用处方药说明书，处方信息内容概要中拟定药物的既定药理类别（Guidance）临床药理学新药上市申请中临床药理学和生物药剂学的审评模版（MaPP）量效关系研究的实验设计、数据分析和注册申请（Guidance）对研究结果的综合考虑以评估药物对人体生殖和发育的毒性（草案）（Guidance）非处方药新药办公室对非处方药临床研究和新药上市申请的药品审评质量管理规范（MaPP）药理和毒理药理学和毒理学审评模版（Guidance）安全性药品警戒质量管理规范和药物流行病学评价FDA与公众的药品安全性信息沟通指南新药上市申请批准前有关药物安全性的会议（MaPP）在新药办公室和药品安全性办公室的风险管理计划工作（MaPP）。从上面的介绍可以发现，事实上美国FDA的“药品审评质量管理规范”下辖的一系列规章制度重要由来自两个方面的内容构成。一种为收录于FDA的“政策和规程手册（MAPP，ManualofPolicy&Procedure)”,例如：新药上市申请的生物记录学审评模版；另一种则是FDA发布的技术指南，如：对人体妊娠期间药物暴露风险评估的指南。FDA的这些指南通常用于指导工业界和研发机构的药品研发，但同时也代表了FDA自身对某一特定问题的理解和观点。必须强调的是，GRP不仅是一个针对FDA内部的审评质量管理规范，同时工业界在实践中通过对上面提及的FDA技术指南和工作程序的理解和执行，也能提高研发效率和申请的成功率，并与FDA共同对研发和审评中存在的问题进行评估和不断地改善。“药品审评质量管理原则和规范（GoodReviewmanagementPrincipleandPractice,GRMPs）”介绍“药品审评质量管理原则和规范（GoodReviewmanagementPrincipleandPractice,GRMPs）”为GRP中一项最重要的规范，于2023年4月发布。它是采用质量管理系统对新药及生物制品审评/审批的过程进行管理的重要基础。下文对GRMPs的内容作具体地介绍。其目录如下：I. 简介II. 背景III. 审评管理规范的基础A. 核心价值B. 实行原则IV. NDA/BLA审评过程A. 申报资料立卷审查及审评计划制定阶段1. 立卷审查2. 审评计划制定B. 审评阶段C. 专家会议阶段D. 审评结论形成阶段1. 综合审评2. 说明书修订3. 审评文献签发4. 审评结论E. 审批后阶段V. 实行和评价附件A:名词解释附件B:相关指导原则、MAPP及SOPPs该原则的出台背景为，2023年6月12日，布什总统签署了《2023年公众健康安全和生物恐怖活动防范与应对法》，其中涉及《处方药生产商付费法修订案》（PDUFAIII）。为符合PDUFA授予的相关许可，FDA批准遵守法令规定的工作目的（PDUFA的目的）。2023年6月4日美国卫生与人类服务部秘书长向国会提交了相关的信函，在其中明确了PDUFA修订后的职责目的及实行环节。为达成PDUFA规定的目的规定，CDER及CBER批准共同制定一个合用于工业界及审评人员的审评管理与实行管理规范的指南（GRMPs），该指南合用于在NDA、BLA申请的首轮审评，同样合用于含增长新用途或扩大适应症范围的与有效性相关的补充申请。形成的GRMP重点合用于CDER及CBER对PDUFA涉及产品的NDA、BLA的首轮审评。该指南的原理也同样合用于所有NDA、BLA、以及与有效性相关的补充申请在批准前的审评过程。该指南中介绍的基本内容及原理旨在于支撑FDA对人用药品及生物制品的监管，以及履行保障公共健康的使命，帮助FDA对工作流程进行完善以达成PDUFA的强制规定，还可促进FDA资源的有效使用，界定FDA审评人员和工业界推动审评工作效率的有效途径和方法。也希望该指南可使各个审评部门内、CDER与CBER间的审评工作达成高度的统一且提高效率。该GRMPs汇集了美国FDA现行的质量管理规范（在附件中引用的各项规范达36个），同时规定了审评管理改善的目的。所谓现行的质量管理规范，涉及了自PDUFA1992发布以来2023以来形成的各项操作规范，以及已经在运用的多个GRMP。在符合PDUFA规定的前提下，CDER和CBER一直在不断地改善上市申请的审评工作的管理，以保证FDA对产品的安全性、有效性及产品质量高标准规定的同时，实现严格的审评工作目的。管理及评价能力的提高，可加强审评团队的计划及协调能力，并且可激励申请人在产品开发阶段（新药临床研究阶段IND）和上市申请（NDA）审评阶段进行建设性的交流。FDA审评和管理人员可以一致地执行该审评管理规范的能力还与资源的获得限度有关（例如：人员、信息技术支持等）。FDA同样也需要申请者的参与及合作，才可保证该GRMPs的有效实行。因此，该GRMPs是合用于申请人和FDA审评人员的操作规范，以实现审评的效率。该GRMPs概述了在审评周期的每个阶段中与申请者进行交流的程序及工作目的。但不针对审评和技术审评内容，也没有改变FDA的现有程序、技术标准和管理决策。FDA鼓励申请人与FDA在互相交流中，充足了解GRMPs。FDA的其他文献是该GRMPs的补充性文献，涉及内部规范和工作程序（即，CDER的政策和规程手册（MAPP)、CBER标准操作规程及政策手册（SOPP)），以及供工业界及审评人员使用的指南等。该GRMP是采用质量管理系统对新药及生物制品进行审评过程进行管理的重要基础。本指南作为文献起草工作的起点，将有后续工作按计划进行。在该GRMPs中，它的核心价值是关注审评的质量、效率、明确性、透明度和一致性。美国药监局根据现实情况提出以下原则作为审评管理规范的必备元素。无论其它因素如何发生变化（如法规、经济、科技等），希望审评管理规范的这些原则仍保持稳定，但依据其形成的流程可根据审评的具体情况的规定进行变更，且可进一步形成新的操作规范。该GRMPs的核心价值与所有的其他GRPs一致，即质量、效率、明确性、透明度和一致性。其实行原则如下所述：FDA根据现实情况提出以下原则作为审评管理规范的必备元素。下文提供了对每个元素的定义。在随后的章节中则介绍了这些原则如何实行。不管其它因素如何发生变化（如法规、经济、科技等），希望审评管理规范的这些原则仍保持稳定，但依据其形成的流程可根据审评的具体情况而有所改变，且可进一步形成新的更好的操作规范。• 良好的审评管理规范的基础是在产品开发过程中形成的在产品开发阶段、在提交NDA/BLA申请前FDA与申请者间进行有效地互相接触是在首轮审评中内即可获得上市申请批准的关键因素。FDA结识到产品开发阶段申请者受到严格的管理，但存在下列因素，建议申请者与FDA就开发计划进行讨论。第一，在研发阶段审评人员可向申请者提供有价值的科学及法规的相关建议，可使开发方案更有效且耐冲击。第二，FDA人员可综合《联邦食品、药品与化妆品法案》(FD&CAct)、公共卫生服务法令、以及其它与申请相关的背景情况，帮助申请者在有效性（如研究终点、研究设计、患者人群）、安全性（如样本量、剂量效应、药物-药物互相作用评价、人口学差异）、以及质量（如生产工艺、车间符合GMP规定情况）等方面的评价上提出规定。对于申请者来说，在提交上市申请前获得管理机构对研发的具体规定是十分关键的。希望在产品开发的关键时间点，就相关征询、指导建议及研究缺陷的内容进行开放的交流。通过该交流，申请人可对拟提交的申请文献及审评要点有明确的结识，并在上市申请的提交前解决有关问题。建议在研发的重要阶段均举行会议，就有关进展状态和后续方案互换意见。此类会议涉及但不仅限于IND前、1期临床结束阶段、2期临床结束阶段、NDA/BLA申请前会议。FDA制定了供工业界参考的“与PDUFA产品的申办者及申请者召开正式会议”的指南，其中提供了有关会议程序的相关信息。FDA制定的另一个题目为“特殊实验方案评价(specialprotocolassessment,SPA)”的供工业界参考的指南，说明了SPA流程可用于对NDA或BLA中证明产品有效性的重要临床研究的评价。在拟采用的研究设计及终点不同寻常、或FDA先前并没有批准任何本研究针对的适应症或疾病的药品或生物制品时，特别鼓励申请者通过SPA流程进行沟通。在PDUFA目的的指导下，FDA一直在关注新的影响产品开发的一些动议，涉及FDA及申请者加强批准前风险管理事项等。此外，两项关于快速通道产品的试点工作正在开展，即“快速通道产品的连续上市申请”的概念探索；以及连续上市申请概念下的相关指导原则的制定：草案1-在PDUFA下的快速通道产品的可评价单元；连续上市申请(CMA)：草案2-在PDUFA下的快速通道产品在研发阶段的技术反馈及沟通。申请者在NDA/BLA提交前的有效管理应能保证提交的申请可满足法规规定，并可顺利接受审评。FDA鼓励申请者向审评部门提供在产品开发阶段出现的也许对产品批准产生影响的各种信息（如无法履行达成共识的研究方案、新的临床前或临床安全性问题、重要的生产工艺问题等）。此类信息有助于防止出现导致FDA拒绝受理所提交的申请或导致不必要的多轮审评的问题。此外，明确预计的申请提交日期可帮助审评部门管理其工作量，有效安排审评人员工作及征询时间。• 申请者负责提交完整的上市申请，以最大限度地提高审评过程效率并减少多轮审评的必要性。PDUFA的核心是规定行业提交完整的申请，并在规定的时间内获得全面且完整的审评。一个完整的申请中包含支持批准拟定适应症、说明书及剂型的所有需要的及盼望得到的信息。一个完整的申请应是一个编排良好的、可阅读的文献，推荐电子版文献。已有多个FDA的指南提供了与高品质申报资料的格式及内容相关的信息，涉及有关电子版本的规定。对于申请者来说，重要的是在第一次提交申请时即提交完整的申请，以减少在审评过程中进行未经规定的或意料之外的修订。明显的疏忽必将导致规定进行修订或提供更多的数据（即无法在首轮审评中获得批准）。当申报资料符合立卷相关规定，但缺少批准所需的重要信息时，则认为该申请资料是不完整的。在初次提交申请时，即使完整的申请也不排除申请者与审评部门就提交后的修订计划达成协议的情况，但是希望此类协议只是个别情况。• 对审评过程进行有效管理是FDA的首要职责.在药品研发阶段，申请者担当重要的管理作用，FDA的重要职责是保证公众安全并为研发过程提供相关指导。但是，随着上市申请的提交，重要管理职责转移到了FDA。FDA必须对审评过程进行管理，拟定提交的申请是否符合产品可获得批准的法律及技术规定。• 审评过程中申请者的积极参与是非常重要的。尽管，审评管理的职责重要在FDA方面，但申请者在审评的参与是必须的。申请者的作用将在本指南的后面章节中概述，在审评过程的不同阶段申请者的作用不断变换。• FDA人员遵守内部审批时限是优化审评工作的关键FDA工作人员必须建立并遵守内部审评时限，以帮助保证审评过程的效率和一致性。如“背景”章节所述，FDA进行审评管理时牢记其对公共健康的职责，以及PDUFA建立的审评效率标准。PDUFA列出了涉及时限在内多个影响首轮审评的因素。一个管理良好的审评过程可帮助FDA的工作人员配置审评时间和审评资源，以保证有足够的时间对在审评过程中出现的不测事件或发现进行解决及充足的评估。遵守审评时限可有助于避免在审评周期结束时出现需要通过危机危机管理方式来解决未解决问题等也许的类似错误。规定审评部门向申报者通报每个申请的内部审评时间表的重要时间节点，同时在审评计划制定中需要保存一些灵活性以解决审评中的不测发现。若需要与此外的小组、与高级主管互换意见、需要进行征询、在生产地点检查时出现问题、规定申请者提供额外的数据或分析时，可考虑变更审评计划。工作人员需要就审评时间表的显著变化与申请者进行交流。• 良好的审评管理需要整个审评队伍的目的投入：一个有效的审评队伍保持着成员间极强的互相依赖性和交流，以及与高级审评人员的定期沟通。此外，由重要专业审评人员和项目管理人员组成的核心审评队伍应寻找和考量合适的征询专家。考虑到审评及决策形成过程的多层次性，审评队伍、管理人员和专家按规定期间表达成共识是非常重要的。• 良好的审评管理可增长首轮审评的批准数量一个符合批准标准的完整的且整理清楚的上市申请将也许在首轮审评中得到批准。审评管理规范允许有足够的时间来作出全面的管理决定，并且假如需要，也有时间与申请者共同工作来解决在申请中小的、易于修正的缺陷。对于符合批准标准的申请，审评管理规范允许在PDUFA规定期限前完毕使用说明书及其它管理事项（如，上市后工作的协商等），并提前发布可批准函。虽然本指导原则重要针对首轮审评，但审评管理规范的基本原则和操作程序也合用于后续的审评周期。• FDA与申请者间及时有效的交流可推动审评进程FDA与申请者的交流推动了在多方面的理解，在审评过程的每一个阶段进行这样的交流都非常有价值。申请者代表与审评部门项目经理间进行交流的方式通常是最有效和及时的互动机制。鼓励申请者与项目经理共同工作，特别在申请的提交阶段，通过共同工作形成公开的交流方式。项目经理应将在与申请者交流过程中浮现的问题准确地反映给其他审评人员，引起注意。在某些情况下，申请者与审评人员间的直接交流也许较为合适，且也许对审评效率有所奉献。审评中出现的问题应与审评组成员进行交流，重要内容（如，达成一致意见或结识、研究缺陷的传达、需要提供补充资料等）应由项目经理或审评人员制成文献卷进行报告。对于具有明显的、也许影响批准的缺陷的申请，审评小组应征得上级的批准，并将缺陷准确地传达给申请者。及时地将可修正的缺陷告知申请者，允许其及时采用改正措施，使在首轮审评中获得批准的机会最大化，在需要通过1个或更多审评周期审评时也可以缩短获得批准的整体时间。及时地就上市申请中的明显的且也许无法修正的缺陷进行告知也可以影响产品的开发决策。通常情况下，在审评过程中，与申请者的会议并不一定提供审评状态信息反馈。但是，会议可认为FDA和申请者提供建设性交流的机会。在本指南的后续章节中将作介绍。良好的审评管理规范规定申请者为此类会议提交清楚、简明的背景资料。当合适时，鼓励申请者采用如加密的电子邮件和电话会议等快捷交流方式。• FDA将对每个上市申请提供正式的书面审评结论FDA对所有申请进行解决和评价，并由签批权人签发正式书面的审评结论（如不予以立卷受理、批准、可批准、不批准、完整反馈信函等）。书面审评结论提供了FDA正式审评决策记录。正式书面批准结论包含了FDA作出决定的重要数据，以及批准的条件等。此外，正式书面批准结论也会说明FDA对一个申请作出退审或不批准的依据，也会规定申请者修正发现的缺陷的信息。尽管申请者在提交申请后可在任何时间自愿撤回上市申请，但通常建议申请者不撤回申请，以便FDA可发布正式书面文献记录其审评工作。FDA工作人员不应规定或建议申请者撤回一个悬而未决的上市申请，除非有特殊情况（如上市申请提交到错误的中心）。在某些情况下，申请者在负面管理措施发布之前（如，不予以立卷受理、不批准）自愿撤回上市申请，FDA将以书面形式认可申请者的申请撤回。申请撤回告知信函中通常涉及截至申请撤消时审评部门发现的任何缺陷。• 在发布官方书面审评结论前，FDA工作人员不应与申请者就拟订或计划中的审评结论进行交流。只有在审评层对正式审评结论进行完全审查后（如，审评文卷、与审评工作人员和FDA管理人员的讨论等），才可以作出针对一个申请的官方决定。因此，在审评期间与申请者的交流通常仅限于规定提供补充信息（如，补充资料函）、告知所发现的在申请获得批准前需要修正的缺陷（如，各学科审查函）、以及有关说明书草稿的初步建议，这是十分重要的。FDA工作人员应向申请者明确，此类交流是初步交流，有关该申请的正式审评结论尚没有做出。FDA不鼓励申请者请求FDA工作人员推测正式审评结论。这样的规定是不成熟的，并且也许导致申请者在与审评小组成员的交流中产生不必要的紧张。一旦负责对该申请作出决定的负责人作出了正式审评结论，以正式书面审评结论形式（如，不予以立卷受理、批准、不批准、完整反馈）传达给申请者是十分重要的。审评部门应通过电话确认申请者已经接到正式审评结论，并将电话记录收录在申请文档中。该方式可以清楚记录正式决定传达给申请者的时间，并且将正式审评结论的完整文本提供应了申请者。有助于申请者理解批准的条件或发现的缺陷，以及支持批准还需要哪些支持信息。该GRMPs还对审评的整个流程，涉及立卷审查、审评计划制定、审评、专家会议、审评结论和审批后各个阶段的FDA的行为规范规定进行了描述，也包含申请人如何可以更好地辅助审评工作的信息和每个阶段最佳的交流方式等。受限于本文的篇幅，在此不一一介绍。由此，我们可以理解GRP不是一般意义上在审评程序和技术标准方面的规范，而是反映一个评价机构在制定决策程序、做出科学审评结论时，为其所应遵循的原则而制定的规范。如前所述，它同时合用于审评者和申请者，其制定、实行和不断改善离不开双方的努力。本论文由于篇幅的关系，就不再对GRPs项下每一篇已发表的MaPP和指南作一一详尽的介绍。2.1.3美国FDAGRPs和GRMPs的实行及其影响在GRPs颁布之前，发现经常存在以下问题：每个审评员做出的审评报告在形式和内容上各异，缺少一个标准的大纲/审评要点；每一个公布在网上的审评报告形式均不同，很难在其中找到某一特定的章节；有时候审评人员忽略了对一些重要信息的评价和分析。上述审评中常见的问题在GRPs颁布后得到了很大的改善，具体表现在：每个审评报告包含预先设定的、统一的标题；审评报告涉及先前也许漏掉的重要信息；审评人员对审评报告应涉及的内容有了清楚的结识。GRPs的颁布与实行和美国国会于1992年通过的《处方药使用者费用法（PDUFA）》密切相关，借助FDA发布的PDUFA年度执行报告，可以对这些年来FDA在优化管理程序和提高审评质量和效率方面取得的成绩有一定的结识。在最早颁布的1995财政年度PDUFA年度执行报告中[7]，PDUFAI设定的29个业绩目的中重要集中在三大方面：清理和消除未经及时审评的申请；建立良好的审评规范；取得可评估的良好的业绩。在93-97财政年度，其中的8个业绩目的与组织架构和过程优化相关，通过招募和培训更多具有解决电子化数据和管理系统能力的审评人员，全面地增强审评能力，涉及人员数量和业务能力的提高。取得这些目的与最后能达成在不影响审评质量的前提下缩短审评时间直接相关。在最近颁布的2023财政年度PDUFA年度执行报告关于其他目的、动议和承诺部分的评估中[8]，对2023年度与程序、过程相关的目的和业绩作了总结。除了美国FDA自己发布的PDUFA年度执行报告以外，根据PDUFA的承诺，不仅FDA自身，一个与FDA签约的独立专家顾问组也将对其进行绩效评价。BoozAllenHamilton等在2023年2月发布了第三方对美国FDA首轮审评表现的评估–回顾性分析[9]报告，对2023-2023提交的共77项创新药、上市申请/生物制品上市申请进行了回顾性分析（只涉及2023年12月1日前获得首轮审评结论的申请），以美国FDA的审批档案为依据，含公布的产品审评汇编资料（批件,各个专业的审评报告，与申请者之间的往来信件，会议记录）等。该报告通过对影响首轮审评结果的多种因素的分析，分别对公司和FDA提出了所存在的问题并给出了建议。对于加速获得首轮批准的重要建议如下：二期临床末会议对尽早发现问题十分关键应设三期临床期中会议讨论研究结果（目前在该阶段没有正式会议）第四季度提交的申请–较低的首轮审批成功率在新药上市申请/生物制品上市申请前会议，合规办公室/生产及产品质量监管部门应介入允许申请人对于申报的申请在申报45天内进行陈述加强美国FDA内部计划以及期中审评会议的管理公司和FDA应就发现的问题进行讨论并跟进解决缺少经验的申请人（公司）可聘用外部专家美国FDA应针对“上市后承诺”为各审评科室制定统一的指导原则总之，从1992年到1997年，FDA审评新药申请所需的平均时间从30个月减少到15个月；到2023年，则缩短至9-10个月。工业界和研发机构一致认为FDA在对上市申请审评质量效率以及审评结果的明确性和透明度方面在PDUFA实行的近2023间有了显著地提高。这与大量人力财力资源的投入、重视相关技术以及自我约束、提高的法规建设的努力密不可分。FDA也由此成为全球最受尊敬和信赖的药品监管机构之一。2.2日本“药品审评质量管理规范”的制订背景、内容和实行简介在日本，药品注册是指日本厚生劳动省下辖的药物与医疗器械管理局（PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency,PMDA）根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否批准其申请的审批过程，在程序上分为申请报告报厚生劳动省，技术资料则由PMDA受理。PMDA进行实验资料可信赖性审查及实验GCP遵从性检查。当实验资料数据及实验条件得到确认后，PMDA方才进入实质性审评，涉及面谈、审评组进行技术审评、形成审评报告、召开审评意见协调会、举办审评会、形成综合审评报告、批准新药上市等，以此来实现“保护公共健康和公民的生命安全，实现患者可以更快获取更加安全有效药物的心愿，对医疗产品的质量、安全和有效性做出基于科学的判断”的目的[10]。基于我个人所掌握的信息，日本的药品审评主管机构PMDA并没有制定类似于美国FDA“药品审评质量管理规范”的大纲性文献，PMDA在2023年4月17日和2023年3月31日分别发布了《JPMA审评人员在新药审评过程中需要把握的基本原则和要点》[10]和《关于独立行政法人医药品医疗器械综合机构进行当面磋商、证明性文献确认调查等的实行纲要》[10]的指导原则。这对于提高审评质量和效率、保证审评的一致性、明确性和透明性提供了可靠的保证。由于上述法规的发布和实行时间较短，尚未收集到有关实行效果的文献报道。欧盟药品审评机构（EMEA）虽然也制定和发布了大量有关药品审评技术指导原则和规范性工作程序（SOP）来规范申请者与审评者的行为，但并未在整体上提出建立“药品审评质量管理规范”的概念。

第3章我国药品审评和审批的现状新中国成立以来，我国的药品主管部门经历了分别从属于卫生部、国家医药/中医药管理局与卫生部并存、国家食品药品监督管理局和卫生部下属国家食品药品监督管理局的一系列变化。药品的审评审批也经历了省级主管部门具有审批权、国家和省级主管部门均有审批权以及目前的卫生部下属国家食品药品监督管理局（SFDA）统一批准的不同模式。受限于本文的篇幅，本章着重探讨自1998年国家食品药品监督管理局成立后，药品的技术审评工作统一划归国家药品审评中心管理以来，我国现行的药品审评和审批现状。下文重要从两个方面来探讨：1）现有的药品审评审批程序和法规介绍；2）通过本公司在药品审评和审批中碰到的实例，甄别目前在审评和审批管理中碰到的挑战和重要问题。3.1现有的“审评和审批”程序和法规简介3.1.1现行的药品审评和审批程序目前的药品审评和审批程序按2023年10月国家药品监督管理局颁布的局令28号《药品注册管理办法》执行，其上位法分别为2023年和2023年修订颁布的《药品管理法》和《药品管理法实行条例》。目前我国药品审评和审批制度重要有如下特点：一方面为了规范药品的审评审批行为，需要一个高度集权的机构来执行这项工作，另一方面出于对权力滥用的紧张，国家药监局将审评审批功能一分为三，涉及受理功能，技术审评功能和行政审批功能，由SFDA下属的三个不同的职能部门来完毕，互相监督。尽管这种设立的良好初衷，其潜在的弊病就是大大减少了政府的工作效率。同时，在药品技术审评的过程中，药品检查、GMP合规性方面还需获得药监局下属其他平行部门，如中国药品和生物制品检定所、国家药品认证中心和省级药品监管部门的支持。一个新药的审评和审批必须经历两报两批的程序，即临床研究申请和上市/生产许可的申请；进口药的审评和审批集中在SFDA完毕；国产新药的审评和审批由省级药品监督管理局和省级药品检查机构完毕对资料完整性的形式审查和对研制现场和生产现场的实地考察，以及报生产时对三批样品的检查；SFDA药品审评中心和注册司则分别执行对申请的技术审评和行政审批。《药品注册管理办法》对各类药品的分类、审评程序和审评时限作了具体地规定。下面以进口药品为例，图1和图2分别列举了进口药品临床研究申请和上市申请的流程和时限。申请人提出申请申请人提出申请根据需要，对研制情况及生产条件进行现场考察国家药监局形式审查、告知进行药品检查及标准复核（30日）药审中心技术审评（90/80日*）中检所组织检查样品、复核标准（85日）规定申请人在4个月内一次性补充资料药审中心对补充资料的审评（30/20日）*）国家药监局审批（40/30*）不批准或退审批准进行临床研究申请人将临床研究方案及参与单位报国家药监局备案实行临床研究*注：斜线前为一般审批时限，斜线后为特殊审批时限。均为工作日。图1.进口药品（按新药管理）临床研究申请的审批流程图(根据SFDA28号令绘制)申请人提出申请申请人提出申请根据需要，对研制情况（含临床研究）及生产条件进行现场考察国家药监局形式审查、告知进行药品检查及标准复核（30日）药审中心技术审评（150/120日*）中检所组织检查样品、复核标准（85日）规定申请人在4个月内一次性补充资料药审中心对补充资料的审评（50/30日）*）国家药监局审批（40/30*）不批准或退审批准上市申请，核发批件*注：斜线前为一般审批时限，斜线后为特殊审批时限。均为工作日。如有需要，完毕生产现场检查图2.进口药品（按新药管理）上市申请的审批流程图(根据SFDA28号令绘制)3.1.2现行药品审评和审批程序的配套法规和规章自1998年SFDA成立以来，我国的药品审评和审批体系已经初步建立，2023年9月1日，世界卫生组织派专家到SFDA，对整个药品审评体系进行了严格、认真细致的考评，重要评价为：中国已通过建立了一套完善的药品注册管理系统。我国目前在审评和审批方面的法规和工作文献重要涵盖两个方的内容，分别是：1）针对工业界/研究机构指导产品研发的技术指导原则；2）针对审评/审评人员的审评程序和审评质量管理。表1和表2分别对SFDA和药审中心发布的、现有的、针对审评/审评人员的关于审评程序和审评质量管理的法规和工作文献做了一个梳理。对自2023年已发布的73个针对工业界/研究机构指导产品研发的技术指导原则在此则不作一一的赘述，可参见药品审评中心的官网，其链接如下:。表1.SFDA发布的、现行的、与审评程序和审评质量管理相关的法规和工作文献序号实行年份文献名称12023.10药品注册管理办法22023.1新药注册特殊审批管理规定32023.9药品技术转让注册管理规定42023.5国家药品审评专家管理办法(试行)52023.6药品说明书和标签管理规定62023.11国家食品药品监督管理局药品特别审批程序72023.5药品注册现场核查管理规定82023.1中药注册管理补充规定（原始数据来源于SFDA和CDE官网）

表2.CDE发布的、现行的、与审评程序和审评质量管理相关的法规和工作文献序号发布日期标题120230228药品审评中心审评计划管理规范（试行）220230228药品审评中心药品技术审评工作程序（试行）320230228药品审评中心专业审评会议管理规范（试行）420230228药品审评中心综合审评会议管理规范（试行）520230204药品审评中心审评要点管理规范（试行）620231002关于印发《药品审评中心技术审评工作授权管理规范（试行）》告知720230530药物研究技术指导原则起草和修订规范（试行）820230411药品审评中心药学、医学评价研究组工作规范（试行）920230406药品审评中心保密管理规定（试行）1020231221关于印发《原始资料查阅操作规范》的告知1120231209药品审评中心特别审评程序（暂行）1220231101药品审评中心文书档案借阅规定（试行）1320230902药品审评中心审评会议审批工作程序（暂行）1420230902药品审评中心局退件解决工作程序（暂行）1520230520药品审评中心外聘技术审评人员管理规定（试行）1620230518药品审评中心创新性药品审评工作程序（试行）1720230513[补充资料规定]内容撰写规定（试行）1820230513补充资料非书面告知管理规范（试行）（原始数据来源于SFDA和CDE官网）从上述的列表中不难看到，我国已通过建立了一套较为完善的药品注册管理系统，通过这一系统，可以独立的完毕所有医药产品的上市许可审查，不依赖其他国家已经做出的审评意见；药品的技术审评有一定的标准操作程序和规范，在药品质量、安全、有效性的具体审评工作中，有可以操作的评价标准；药品上市许可的审查与GMP检查工作紧密结合；有完整的外部专家队伍和专家管理系统，有丰富的外部专家可以运用，外部专家覆盖了医学、药学、教学、科研等多个学科，保证了SFDA审评结论的科学、客观、严谨。通过这2023的建设和发展，现行的药品注册体制虽然在科学、透明、高效等方面有了长足的进步，在审批效率、审批时限、责任归属以及技术专业性方面都取得了很大的进步，但是我们也意识到目前的审评和审批质量管理系统距离《药品注册管理办法》所规定的，在药品审评和审批过程中距离真正地遵循和实现公开、公平、公正的原则尚有一定的距离。相对于发达国家的药品注册管理体制而言，仍然有很大的进步空间。3.2存在的问题和挑战我国医药工业的发展，细微至某一个新药的成功开发，离不开工业界和监管部门双方共同的努力。第2章中介绍的GRMPs的实行原则也离不开工业界的配合。但基于本文的主题，根据本公司在实际工作中的经验，下文中将重要从工业界的视角来说明目前我国在药品审评和审批管理方面存在的问题。《药品注册管理办法》总则明确规定，药品的审评和审批应遵循公开、公平、公正的原则。国家食品药品监管局对药品注册实行主审集体责任制、相关人员公示制和回避制、责任过错追究制，受理、检查、审评、审批、送达等环节接受社会监督，并在具体的条款中予以细化[12]。希望通过上述措施，将药品注册工作置于社会监督之下，杜绝暗箱操作，保证阳光透明[11]。此外还规定，药品监督管理部门应当公开药品注册有关信息，同时承担相关保密义务。在本小节作者将重要从当前审评和审批的公开、公正和公平着手，讨论目前存在的挑战和问题。不难发现，公开、公平、公正三个要素应是相辅相成的；真正的全方位的公开方能促进公平、公正的实现；真正的全方位的公开也能在舆论的监督下促进审评的质量和管理，进一步提高我国药品的审评和审批能力。3.2.1关于公开由于我国目前的药品批准重要由两个环节完毕，即国家药品审评中心（下称药审中心，CDE）负责技术审评和国家食品药品监督管理局药品注册司(下称注册司)负责行政审批，下文的讨论也将围绕审评和审批两个环节展开。关于审评：关于审评公开问题，下文将着重讨论审评报告的公开和外部专家审评/征询意见的公开。审评报告的公开目前在药品审评中心和药监局的官网上（见图3），公司重要能获得如下信息：中心的组织架构、国内外相关的行业新闻、中心的工作动态、国家已发布的政策法规和技术指导原则、对某些技术问题的思考和讨论、中心一些内部的规章制度（如本文3.1.2项下的表2）、中心的工作量、某一个特定品种的审评人员、审评进度和审评结论（仅本公司有权获得）等。中肯的说，药品审评中心制度建设的系统化和透明化限度是SFDA下属机构中最高的之一，也为公司了解中心的工作思绪和相关品种的审评进度提供了一个非常便利的平台。但是如上所述，公开是为了帮助达成公平和公正审评的最终目的。如是，现有的公开限度就其内容而言与公司的盼望值、与发达国家（如美国FDA和欧盟）的做法有较大的差距。图3.药品审评中心官网的首页截屏图对于公司而言，最惧怕的是不同生产厂家的同类品种或同一品种中心批准的依据有所不同，例如：同一品种批准的说明书（适应症、用法用量和不良反映等重要项目）不同；类似品种申请同一个适应症规定完毕的临床研究不同（病例数、研究终点、记录假设和分析、研究设计等）。公司希望有一个官方的正式渠道了解药审中心在批准或推荐批准一个品种上市时其依据什么，即公司提供了什么样的数据来支持该品种是安全有效、质量可靠；药审中心对公司的这些数据如何进行了独立的评价，评价的结论是什么，基于什么样的原则和依据。进行审评、完毕审评和签发审评的是哪些人。简而言之，公司希望药审中心可以对社会公布它对某一品种各学科审查后所作的审评结论和审评报告，而不是简朴地公开审评人员的名单，“批准”或“不批准”的简朴结论。这样的公开，才是真正地公开，由于公司通过对同品种和同类品种的了解，在了解药审中心的审评要点、对品种的思考的同时会减少很多无谓的反复的口头征询，中心的审评人员也有更多的时间用于技术审评而不是接听电话或对共性问题的反复解释；另一方面公司在学习这些公开信息的过程中不自觉地对中心工作的一致性和审评质量进行了自发的监督，从而进一步保证了审评的公平和公正。非常故意义的是，我们大家都观测到了药审中心在审评公开方面已经进行了非常故意义的尝试。2023年9月4日，中心将2023年8月30日、31日中心组织专家召开的甲型H1N1流感病毒裂解疫苗的审评意见向公众发布（发布的内容见表3），随后国家药品监督管理局正式批准了北京科兴生物制品有限公司生产的H1N1流感病毒裂解疫苗在中国上市，我国也成为全世界首个批准H1N1流感病毒裂解疫苗的国家。这一过程充足体现了我国药品督管机构的自信，这样的公开审评无形中加强了公众对这个品种安全有效的信心。根据《药品审评中心技术审评工作程序》（试行），药品审评中心应当已经制定了《专业审评意见撰写规范》（试行）和《综合审评意见撰写规范》（试行）的有关规定，但这两个内部工作规程均没有对外公开。但是了解这两个规范的具体内容对公司组织实行必要的科学研究，编撰简洁易懂的申报资料起着举足轻重的作用。外部专家征询/审评意见的公开根据《药品审评中心技术审评工作程序（试行）》规定，中心可根据会议需要召开涉及专家征询会议、积极征询会议、扩大的综合审评会议等包含外部专家参与的各类技术征询和审评会议，听取专家意见，协助完毕审评。我公司在2023年1月1日至2023年6间，共参与了药品审评中心组织的涉及5个疾病治疗领域、9个品种的审评会议共10个，其中专家审评会议和扩大的综合审评会议分别为7个和3个。另有一个品种的专家征询会议，是中心向专家征询有关事宜，我公司未获得邀请。上述会议的情况介绍见表4。表3.H1N1流感病毒裂解疫苗审评意见发布内容一览表编号发布内容1甲型H1N1流感病毒裂解疫苗专家审评会审评意见2甲型H1N1流感病毒裂解疫苗申请生产综合审评报告3甲型H1N1流感病毒裂解疫苗说明书（暂定）4甲型H1N1疫苗专家审评会会议记录（1）5甲型H1N1疫苗专家审评会会议记录（2）6甲型H1N1疫苗专家审评会会议记录（3）7甲型H1N1流感疫苗专家审评会后与媒体和公众交流的会议记录8北京科兴生物制品有限公司研制情况报告9甲型H1N1疫苗专家审评会网上问题的回复（原始数据来源于SFDA和CDE官网）表4.2023.1.1-2023.6.30间与我公司品种有关的审评会议情况一览表品种会议的类型治疗领域外部专家参与公司参与申请的类型1扩大的综合审评内分泌和代谢是是创新药临床研究2扩大的综合审评内分泌和代谢是是创新药临床研究3扩大的综合审评心血管否是创新药临床研究4扩大的综合审评抗肿瘤是是创新药临床研究4专家审评会议抗肿瘤是是新药上市申请5综合审评会议心血管否是新药上市申请6扩大的综合审评抗感染是是创新药临床研究7专家审评会议抗感染是是新药上市申请8扩大的综合审评抗肿瘤是是创新药临床研究9扩大的综合审评内分泌和代谢是是创新药临床研究10专家征询会议抗感染是否新药临床研究在上述会议中，根据药审中心《药品审评中心创新性药品审评工作程序（试行）》，审评部门在综合审评的基础上，通过召开“扩大的综合审评会议”，就技术审评中的重要问题，与有关专家和注册申请人进行讨论（特殊情况下也可仅与注册申请人讨论），并在会后参考会议讨论意见进一步完毕综合审评。项目负责人应完毕综合审评报告与《扩大的综合审评会议会议纪要》一并提交室主任复核、审评部长审核。专家审评会议则针对非创新药品种，假如有必要也可进行。积极征询会议对审评中涉及的一些临床实践问题向专家征询。根据我们的观测，有外部专家参与的征询会议存在的问题较多，其中涉及审评公开的问题如下：参与会议的专家是随机遴选的，但是专家的姓名及其学术背景甚至在会议上都是十分模糊的。在我司所经历的10次会议中，只有一次药审中心为与会者准备了席卡。会议专家姓名的公开有助于公众了解：1）这些专家是否具有足够的专业能力；2）这些专家和所审评的公司是否的确不存在利益冲突；会议上专家在闭门讨论阶段，专家的集体意见和个别意见目前不对公司公开；没有程序说明专家的意见是以何种形式进行表决的，记名投票或不记名投票。会议形成的审评会议纪要，如《扩大的综合审评会议会议纪要》并不对公司公开；仅以审评意见的形式向公司报告审评结论。公司缺少对审评意见背后因素的解释。上述问题，即使在本次对外公开的甲型H1N1流感病毒裂解疫苗专家审评会上也没有完全杜绝。与美国FDA专家征询会会前公布专家名单、专家需提交关于“利益冲突”的申明并公开、FDA公布拟征询的问题以及会议背景资料、会议中全程笔录、全程录像、专家、公司以及FDA都须以演讲的方式发表观点、公开辩论和公开表决的做法尚有很大一段距离。母庸置疑，专家意见的公开具名的发表对专家意见的发布和质量有着强大的制约力量。当然，甲型H1N1流感病毒裂解疫苗专家审评会的公开可以说开创了我国药品审评史上的一个先河，其象征意义不容忽视。公司期待着这项制度的常态化。关于审批：目前在SFDA的官网上只能查阅到审批过程的重要环节，对审批流程制度以及审批过程的公开还不够，更谈不上公开最后行政审批的审核要点以及最后的批准报告。在药审中心已经完毕技术审评并作出结论后，公司并不充足了解进行最后的行政审核的意义和目的。有的时候，公司会发现，递送到SFDA注册司提请最后行政审批的申请又被退回了药审中心，但公司作为利益相关人，对退件的理由是否充足、新的批件的变化是什么等要素通常一无所知，公司损失的时间也无从补偿。《药品注册管理办法》第152条规定，国家食品药品监督管理局应当在20日内作出审批决定；20日内不能作出决定的，经主管领导批准，可以延长10日，并应当将延长时限的理由告知申请人。实际情况是，20日的批准并不是常态，公司经常发现有关品种在30日内也未获得批准，但也从未接到有关部门的告知，被告知延期的理由。客观地说，相对简朴地行政审批环节在政务公开方面，亟待改善的环节并不少。进一步地说，在技术审评结论已经清楚地情况下，是否需要保存行政审批的环节值得商榷。3.2.2关于公平和公正下文将举例说明目前存在的审评公正和公平问题。表5列举了两个相似品种（下文分别称品种A和品种B）的背景和国外监管机构的审评结论,。两个品种均为申请进口的抗肿瘤药品，所开发的目的适应症都是针对合用人群较小的晚期肿瘤患者，作为2或3线治疗。它们分别在美国和欧盟获得了“孤儿药”的类别认定，并最终在美国获得了上市许可。具体分析见表5。从表5的数据不难得出以下结论：品种A和品种B所针对的疾病都属于罕见病的范畴，目前国内均缺少有效的治疗手段，有着巨大的未被满足的医疗需求；在国外支持品种B批准的临床研究表白：重要研究终点显示了较对照组优越的疗效，且符合记录学意义；但对次要终点的分析未显示较对照组优效。两种药物均显示了良好的安全性和耐受性。品种A提供了有限的亚洲人群的数据；品种B在亚洲患者的使用情况则未知。美国FDA根据有限的临床数据均批准了它们用于特定的晚期肿瘤的二三线治疗。这代表就美国FDA而言，他们认为对于特定疾病的治疗，对患者的利益大于风险；假如仅从发病率来分析，品种A所针对的疾病更为罕见。规定在国内完毕临床研究的难度会更大。表5.品种A和B在国外的批准情况和支持数据内容品种A品种B疾病的基本情况疾病分类血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤全球的发病率(/100,000)男性:0.01~1.3(ASR)女性:0.01~0.6(ASR)2.1–12.6我国的发病率(/100,000)没有可靠的数据，预计与全球的水平相称大约3批准状态美国已批准已批准欧盟2023-2-17申请者积极撤回上市申请上市申请的审批正在进行中时间点(申请/批准)美国2023-4-5/2023-10-62023-10-29/2023-5-2欧盟2023-10-29/不合用不合用批准的依据美国依据孤儿药类别孤儿药类别审评类别优先审评普通审评上市后承诺6个上市后研究不清楚欧盟2023-6-21授予“孤儿药”类别2023-2-14授予“孤儿药”类别支持注册的核心临床研究临床研究分期IIb期III期研究人数74170对照组单臂，无对照最佳的支持治疗作为对照重要终点客观缓解率1)总缓解率2）至疾病进展时间疗效29.7%(22/74;95%CI:19.7%-41.5%)1)17%(CR9%)vs0%(P<.001)；TTP:12.1movs7.8mo(P=0.16)表6.品种A和B在中国的审评和审批情况内容品种A品种B批准状态审评中已批准重要时间点申报时间2023-7-32023-4-23批准时间不合用2023-9-28所有审评/审批时间不合用17个月第一轮审评后的发补告知发补时间2023-6-25不清楚临床方面的重要规定1）提供含药代动力学研究的临床研究方案2)进一步对国外临床的安全性数据进行分析申请类别3.13.1审批类别一般审评一般审评审评部门肿瘤B肿瘤A、B减免中国注册临床的理由罕见病；我国没有已批准的治疗药物罕见病；我国没有已批准的治疗药物是否有亚洲人群的研究数据申请中提交了一个亚洲患者的数据；还将提交6个日本患者的数据共有4个高加索人种以外的数据（但不能拟定是否是亚洲人）；治疗组和对照组分别有2个患者；上市后的承诺不合用据说正在计划一个针对亚洲人的研究（表5和表6的原始数据来源于SFDA,CDE和ClinicalTrial官网）从表6则可以看到，虽然品种A在药审中心的审评结论还没有最后做出，但已有明显的迹象表白，药审中心将规定品种A一方面在中国完毕一定的临床研究，而不是像品种B同样直接批准该品种在中国的上市。如表5分析，假如两个药物被批准的基础情况基本相似（都没有有效的治疗手段，都缺少在亚洲患者安全和有效的直接证据），甚至A药针对的疾病更罕见，在中国完毕一定数量的临床研究更困难，在这种情况下，由于药审中心没有对外公布它们批准B药的依据以及背后的思考，对A药的持有公司而言，质疑审评的公平和公正性就显得十分自然。据笔者所知，这样的案例在实际审评工作中并非个例。3.2.3关于审评管理和审评质量在本文3.2.1中所讨论的审评会议的管理在实际审评进程中直接影响了审评质量以及相应的审评公平性和公正性。专家的资质、所持的观点（涉及专家在审评会议上的提问、发言和观点）都应当是可以公之于众的。这样不仅对专家具有一定约束力，也强调了审评的科学性和严厉性。参与过审评会议的公司和研发机构都有同感，目前相称一部分专家，出于种种因素，对审评的品种并不熟悉，在会议上天马行空，与中心盼望他们关注的主题相去甚远。许多专家对药物研发的特点和过程并不熟悉，专家观点代表的仅是个人的主观意见，而非某一学科、某一专业的总体意见，这样的专家意见不仅很难被中心采纳并使公司真正的信服，也浪费了本来已捉襟见肘的审评资源。部分专家还时有迟到早退、在会议上接听手机的现象。公开审评会议，加强对审评会议的管理，有效运用外部审评资源相信是药审中心提高审评质量面临的巨大挑战。毋庸讳言，目前药品审评的质量也受到了广大公司的质疑和紧张。例如：从药品审评中心的官网上获悉，中心2023年开展了对过渡期品种的集中审评工作，并对过渡期品种中和其他规定复审的品种进行了集中审评。中心从2023年3月31日至2023年9月30日公布的化学药品复审审评结果如表7所示。不难看出，大约有8%的品种审评结论有错误，另有7%品种的审评结论也许存在错误。

表7.化药复审审评品种结果公示一览表数量复审批次和总数数量复审批次和总数审评结论尚无法形成解决结论，需要召开复审三方审议会议讨论建议对原审评结论予以纠正，重新进行技术审评建议维持原审批结论11702152234415320221642522215345029636252974865378481146946324110460541小计(比例)34325（7%）28（8%）290（85%）（原始数据来源于CDE的官方网站，经作者归类整理）审评质量堪忧的情况在我们公司具体的品种上也有所反映。在药审中心发布的《补充资料告知》中，我们被规定：重新提交在申报资料中已清楚地说明和反映的数据，或回答应由审评人员独立作出的判断、或回复一些常识性的技术问题。上述现象在临床、药学和临床前三个专业都有所表现，可以推测的是，有些与审评态度相关，有些则或许与审评员的专业能力相关。总之反映出的问题足以引发公司对审评质量的担忧。坦率地说，像上述存在质量问题的审评意见并不罕见，而根据中心的《药品审评中心技术审评工作程序》（试行），补充意见的签发由第一审评人员提出，至少需要通过项目负责人、室主任和审评部部长的审核才干最终签发。存在的问题提醒我们，程序上的保证必须贯彻到实处才干不空留其虚名，并起到真正的作用。如何保证程序的执行，依靠个人的主观能动性并局限性以避免和化解系统的风险，审评中心内部需要一个独立的质量保证系统来定期地抽查、回顾和评估审评质量，对体系不断改善，对人员强化培训，才干有效地提高审评质量。3.2.4关于审评规范的实行现实情况下，不难发现，在药品审评和审批范畴，在规章发布后的贯彻实行方面还存在较