遗传药理学和临床合理用药专家讲座

2024/7/71了解：遗传药理学的基本概念特殊遗传药理学性疾病熟悉与掌握：遗传药理学的研究内容药物应用出现个体差异与群体差异的原因药物反应和代谢的种族差异第十一章遗传药理学及临床合理用药遗传药理学和临床合理用药第1页是因为一些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢,作用增强并延长缘故。这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏造成对伯氨喹敏感红细胞内谷胱甘肽浓度降低相关。现在能够将其归因于乙酰化酶缺点者对诸如异烟肼、普鲁卡因胺和苯肼哒嗪等氧化性药品不良反应。“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见?许多病人口服异烟肼发生外周神经炎?对肌松药琥珀胆碱异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡）?第一节概述

2024/7/72遗传药理学和临床合理用药第2页3又称药理遗传学,它研究机体遗传原因对药效学和药动学影响学科,是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来边缘学科。主要研究各种基因突变与药品效应及安全性之间关系,方便填补仅凭血药浓度监测无法解释异常药动学与药效学现象。遗传药理学(Pharmacogenetics)2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第3页41957年Mostusky首先提出不一样个体,对某药品特异质反应与遗传缺点相关。1959年FriedrichVogel首先应用“遗传药理学”一词。1962年Kalow发表了遗传药理学专著。1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术汇报。近年来,作为临床药理学分支遗传药理学发展非常快速。遗传药理学发展史2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第4页5细胞色素P450酶超家族中一系列特异酶分离纯化，其药品代谢基因多态性不停被研究者发觉并作了深入研究。单核苷多态性（SNPs）是产生药品代谢和反应个体差异遗传基础。伴随20世纪90年代人类基因组计划（HumanGenomeProject，HGP）实施。HGP当前能够预见应用领域有三个部分:一是疾病基因组学；二是环境基因组学；三就是遗传药理学。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第5页6遗传药理学研究范围遗传变异对药品反应影响；基因调整大分子（包含药品代谢酶）对药代动力学和药效动力学影响；对药品有没有遗传性异常反应预测；药品对基因影响,包含致癌致畸作用遗传学基础；遗传病药品和基因治疗。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第6页7遗传药理学一些基本概念遗传主要物质基础是细胞核染色体上DNA,DNA是携带遗传基因,传递遗传信息最基本物质。正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体(autosome),一对性染色体(sexchromosome)。储有遗传信息DNA片段称为基因。一个基因在同源染色体相同座位上一个形式称为等位基因(allele)。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第7页8基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征,比如血红蛋白S等位基因引发镰状细胞贫血。遗传表型(phenotype)描述显著遗传特征。这是由基因型和环境原因共同作用造成生物体可见性状。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第8页9遗传原因对药品反应影响,可经过单基因遗传或多基因遗传实现。

单基因遗传在人群中分布特点是“多峰”不连续曲线分布。单基因遗传变异是指一个等位基因发生变异而影响药品代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔提出“分离律”和“自由组合律”而传递。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第9页10临床观察家系或双生的研究遗传多态性基因克隆和重组DNA研究技术遗传药理学研究方法2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第10页11以药物效应及安全性为目标。研究药物代谢酶影响药物的代谢如细胞色素P450。

研究药物转运蛋白影响药物的吸收分布和排泄如P-糖蛋白。研究药物作用受体/靶位影响药物反应的敏感性如肾上腺素受体等药物反应相关蛋白基因突变与药效及安全性之间的关系。而这些基因突变是不同个体产生不同药物效应的根本原因。小结2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第11页药物代谢酶遗传变异及对药物代谢的影响药物转运蛋白对药物代谢的影响药物靶标和受体对药物代谢的影响2024/7/712第二节遗传变异对药品代谢影响遗传药理学和临床合理用药第12页13关于药品代谢酶基因变异研究已取得很大进展。药品代谢酶基因变异引发表示酶蛋白功效发生改变,造成表型多态性在代谢其作用底物药品时引发药品体内去除率改变而产生不一样药品浓度。药品代谢酶遗传变异及其对药品代谢影响2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第13页2024/7/714血红素蛋白（P450）黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶）磷脂（磷脂酰胆碱）细胞色素P450(CYP450)酶CYP450遗传药理学和临床合理用药第14页15是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白超家族，是参加内源性物质和包含药品、环境化合物在内外源性物质氧化代谢主要酶系。在人类有功效意义同工酶有约50种。其中有三种酶系作用最强:P4501，2和3系，即CYP1，CYP2和CYP3系。许多P450含有遗传多态性，是引发个体间和种族间对同一底物代谢能力不一样原因之一。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第15页依据Nelson于1993年最新命名规则,凡P450基因表示P450酶系氨基酸同源性大于40%称为同一族,表示为CYP后标一阿拉伯数字,如CYP2；氨基酸同源性最少大于55%以上者为同一亚族,表示为后加一大写字母,如CYP2D；每一亚族中单个P450酶（individual）则是在表示式后再加上一阿拉伯数字,如CYP2D6。在此基础上,Daly等提议将编码CYP2D6全部等位基因（包含野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开后再加上一罗马字母和阿拉伯数字复合体,如CYP2D6*6A。2024/7/716遗传药理学和临床合理用药第16页2024/7/717遗传药理学和临床合理用药第17页18CYPlA2是CYP450超家族中一个主要药品氧化代谢酶,它催化体内药品如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等代谢。另外还参加内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内激活。细胞色素P4501A2(CYP1A2）2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第18页19编码人类CYPlA2基因位于15号染色体上,全长7.8kb,包含7个外显子和6个内含子。CYPlA2基因含有遗传多态性。现已发觉15种突变等位基因,其中四种含有功效意义,其中CYPlA2*1F可引发CYPlA2诱导性增强,其发生率在中国人群中约为0.67。其它均造成CYPlA2活性降低。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第19页20CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌危险原因。CYPlA2C734A基因多态性可能与抗精神病药品所造成迟发性运动功效障碍相关。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第20页21经CYP2C9代谢药品有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。它还参加一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质激活。部分激素和内源性物质也是CYP2C9底物,如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。细胞色素P4502C9(CYP2C9）2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第21页22编码人类CYP2C9蛋白基因定位于10号染色体。CYP2C9*3是中国人中已知主要突变等位基因,其频率2.1％~4.5％。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第22页23细胞色素P4502C19(CYP2C19）CYP2C19亦是多态性表示P450酶。为代谢S-美芬妥英氧化酶，也称S-美芬妥英4’-羟化酶。CYP2C19基因定位在10号染色体(10q24.1-10q24.3)，最少存在14种突变基因。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第23页24人群中常见突变等位基因为CYP2C19*2与CYP2C19*3。CYP2C19*2等位基因在亚裔人(25%)出现频率大于白种人(13%)。而CYP2C19*3频率亚裔人为8%白种人小于1%。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第24页25细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总CYP1%~2%,但已知经其催化代谢药品却多达80余种。包含β受体阻滞剂、抗心律失常药、抗精神病药等。异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成4-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍氧化代谢在人群展现二态分布,其表型表现为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第25页26迄今已发觉与CYP2D6相关50多处突变和70多个等位基因。其中许多可造成慢代谢表型(PM)出现。不一样CYP2D6等位基因频率存在着种族差异。比如白种人PM发生率为5%~10%而中国人仅为1%左右；相反中国人却存在着约36%酶活性下降中速代谢者(IM),其分子机制为存在着催化活性下降CYP2D6*10等位基因频率在中国人中间高达58%。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第26页27编码CYP2D6酶基因位于22号常染色体上,最常见是CYP2D6*3A,CYP2D6*4A和*4B,CYP2D6*5和CYP2D6*6A。这些突变基因使酶活性消失,并所以决定为PM表型。中国人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多态性影响其底物体内代谢和效应。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第27页28CYP3A4是肝微粒体中含量丰富且底物范围广一个CYP450酶。有研究表明,CYP3A4野生型比突变型个体对于化疗药品(表鬼臼毒素等)所致白血病有更高发生率。认为与野生型增加造成DNA损伤反应中间物产生相关。细胞色素P4503A4(CYP3A4)酶2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第28页29药品代谢转移酶NAT2基因多态性药品乙酰化代谢受肝内胞浆酶N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase,NAT)控制。N-乙酰化是大多数肼和芳香胺类药品去除主要代谢路径。经由NAT代谢药品及物质有异烟肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯哒、普鲁卡因胺、氨力农、丙基硫氧嘧啶、联苯胺等。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第29页30药品乙酰化代谢呈不连续多态性分布曲线,可分为快乙酰化代谢者和慢乙酰化代谢者。二者发生率有显著种族差异。慢乙酰化代谢者:东方人群10~30%，西方人群40~70%，爱斯基摩人无。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第30页31乙酰化代谢多态性对药品影响:药品不良反应和药品疗效。不良反应与血药浓度亲密相关药品，慢乙酰化者易发生不良反应；一样剂量药品慢乙酰化者敏感而快乙酰化者则可能无效。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第31页32人体内有两种N-乙酰化转移酶（N-acetyltransferase,NAT）:NAT1和NAT2。药品乙酰化代谢多态性主要和NAT2基因变异相关。近年来NAT1基因研究发觉其也有多态性。乙酰化表型试验:异烟肼试验、咖啡因试验。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第32页33NAT2NAT2野生型等位基为NAT2*4。有9种最为常见突变等位基因。不一样NAT2等位基因组成不一样表型而有快、中、慢乙酰化代谢者之分。快型乙酰化代谢者基因型为NAT2*4纯合子或杂合子,慢型乙酰化代谢者为各种突变等位基因组合,而中间型则NAT2*4和其它突变等位基因组成杂合子。一些非遗传原因也能够增强或减弱乙酰化反应,比如饮酒、大量摄取葡萄糖等。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第33页34快、慢乙酰化者发生率有很大种族差异,白种人快乙酰化者占30％~50％,中国人为70％~80％,加拿大爱斯基摩人则可高达95%以上。经过查明快、慢乙酰化表型分布率,有利于对经乙酰化代谢药品治疗效应或毒性作用控制。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第34页35在使用常规剂量时,经乙酰化代谢药品在慢乙酰化者中轻易发生不良反应。如应用肼屈嗪后,慢乙酰化者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应,其降压作用也显著增强。应用普鲁卡因酰胺后,慢乙酰化者易出现抗核抗体阳性,比快乙酰化者较早发生狼疮,而且发生率也较高。柳氮磺胺吡啶副作用如溶血等在慢代谢者中常见。以异烟肼治疗结核时,2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第35页36慢乙酰化者易发生外周神经病,可因异烟肼蓄积引发肝细胞混合功效氧化酶抑制。肼屈嗪和普鲁卡因铵在慢乙酰化者中可引发系统性红斑狼疮,可能与自然界产生胺和肼化合物代谢不全引发。快乙酰化糖尿病病人多发生氯磺丙脲—酒精性潮红,而在慢乙酰化糖尿病人中多无此反应。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第36页37乙酰化表型和一些自发性疾病发生相关。慢乙酰化者肝脏和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质,致使抵达膀胱芳香胺类物质增多,膀胱粘膜乙酰化酶不能有效代谢芳香胺类物,较易发生膀胱癌。另外还和结肠直肠癌、喉癌、乳腺癌等发生相关。在风湿性关节炎发病方面,快乙酰化者中发生机率增高,而且发病年纪提前,应用柳氮磺胺吡啶治疗时,比慢乙酰化者需较大剂量,但上消化道不良反应较之少见。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第37页382.NATlNATl和NAT2有87％同源性,NATl主要呈单态性,代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸。NAT2则呈多态性,代谢异烟肼、磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺等。在不一样人群中NAT1等位基因发生频率存在种族差异,高活性突变等位基因NATl*10亚洲人中发生频率显著高于白人。NAT1快型基因NATl*10与膀胱癌和结肠癌易感性呈正相关,而与肺癌易感性呈负相关。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第38页39乙醇(酒精)脱氢酶和乙醛脱氢酶酒精不耐受和酒精代谢乙醇(酒精)脱氢酶(ADH)为二聚体,由两个分子量各为4kD亚单位组成。胎儿ADH无活性,直到5岁左右才逐步到达成人活性水平。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第39页ADH活性受遗传控制,有5种结构基因编码人体ADH。依据蛋白质结构、亲电子性、酶促动力了学特征,ADH分为三类,Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类ADHs。Ⅰ类ADHs较Ⅱ类和Ⅲ类ADHs对乙醇代谢有更大作用。2024/7/740遗传药理学和临床合理用药第40页41乙醛脱氢酶(ALDH)乙醛可与体内一些蛋白质、磷脂、核酸等呈共价键结合。乙醛在肝脏和其它器官内氧化由ALDH催化。ALDH为多肽四聚体,依据四元结构和其它生化特征,虽最少有7种不一样基因编码ALDH,只有ALDHl和ALDH2才被认为是“真”ALDHs,为人体肝脏内两种主要同功酶。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第41页42ALDH2表现遗传性多态性。ALDH是氧化乙醛酶,缺损使得血液乙醛浓度升高,儿茶酚胺释放增多,从而引发面部潮红等不良反应或酒精中毒。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第42页43包含中国人、日本人、朝鲜人在内东方人对酒精敏感,易出现面红、心动过速。2024/7/7主要原因是因为ALDH2缺损,不能快速代谢由乙醇代谢生成乙醛。?遗传药理学和临床合理用药第43页2024/7/744东方人中的线粒体酶(ALDH2)的遗传性缺损的发生率高低红细胞ALDH活性与饮酒后的心率加快呈负相关酒精敏感和伴随ALDH2缺损的血液乙醛浓度升高呈正相关ALDH2缺损者比无面部潮红的正常ALDH2者有更高的血液乙醛浓度，但他们的乙醇浓度却相同乙醛转化成醋酸的速率减慢，ALDH2缺损者乙醇转化成二氧化碳的速率减慢。依据:遗传药理学和临床合理用药第44页45葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺点葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Glucose6-phosphatedehydrogenase,G6PD)缺点是人类一个最常见遗传性酶异常。G6PD为一性联酶,编码基因位于X染色体长臂,表现多态性。G6PD缺点引发红细胞崩解原因是细胞不能维持还原型谷胱甘肽(GSH)正常浓度。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第45页46G6PD缺乏使NADPH生成降低,GSH随之降低,且稳定性下降。若服用氧化药品或食用鲜蚕豆(含蚕豆素)等时,氧化性药品在红细胞内生成H202,使还原型谷胱甘肽氧化,GSH深入降低,二硫化谷胱甘肽可吸附于血红蛋白,使血红蛋白氧化变性、红细胞膜受损而造成溶血。G6PD缺乏者应防止使用可能引发G6PD缺点者发生溶血药品,也要防止食用新鲜蚕豆和接触其花粉。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第46页47催化药品甲基结合反应主要代谢酶:硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）巯甲基转移酶（TMT）儿茶酚-O甲基转移酶（COMT）甲基转移酶2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第47页48儿茶酚-O甲基转移酶（COMT）在儿茶酚胺类神经递质生物转化中起主要作用。广泛分布于包含红细胞在内人体各组织中，催化含有儿茶酚集团化合物O-甲基化反应。红细胞COMT活性在白种人群中呈三态分布:酶活性较高和较低个体各占25%，中等酶活性个体占50%。人类COMT基因位于第22号染色体q11.1~q11.2区带上，含有6个外显子。亚洲人COMT平均活性要高于白种人。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第48页49硫嘌呤甲基转移酶

(thlopurinamethyl-transferase,TPMT)硫嘌呤甲基转移酶(thlopurinamethyl-transferase,TPMT)是灭活抗白血病药品6-巯基嘌呤(6-MP)药品代谢酶。其活性表现出遗传多态性,给予TPMT遗传性缺乏患者使用标准剂量6-MP会出现严重甚至致命血液系统毒性。而比标准剂量低10~15倍6-MP可成功治疗这些患者。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第49页50药品转运蛋白近年来药品转运蛋白遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因MDRI编码P-糖蛋白。P-糖蛋白作用首先在肿瘤细胞中发觉,它作为ATP依赖流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药品蓄积。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第50页51现在普遍认为,肿瘤细胞内P-糖蛋白过量表示和骨髓组织低水平表示是造成患者对化疗不敏感并轻易产生骨髓毒性原因。已经有研究证实,MDRIC3435T多态性与P-糖蛋白表示相关。3435CC基因型表示水平较高,在P-糖蛋白抑制剂双嘧达莫存在情况下,地高辛吸收AUC显著低于3435TT基因型个体,双嘧达莫使3435CC基因型个体地高辛吸收率提升了55%,3435TT基因型个体提升了20%。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第51页52药品靶标和受体包括受体酶和其它靶蛋白遗传多态性在许多情况下也影响了机体对特定药品反应性。比如肾上腺素受体基因突变可能影响药品反应,个体对肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔反应存在着很大差异。其中体内肾上腺素受体数量改变是造成这种差异主要原因之一。另首先,遗传背景不一样种族对肾上腺素受体阻滞剂或激动剂敏感性也存在着差异。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第52页53药品受体遗传多态性受体基因多态性是指人群中一定数量（>1%）个体发生在受体结构基因或调整基因上突变。受体遗传多态性一旦含有功效意义,就极可能对药品效应产生影响。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第53页受体常见遗传多态性为Ser49Gly与Gly389Arg多态性。临床试验表明,健康受试者在使用选择性β1受体阻滞剂后血压降低与Ser49Gly与Gly389Arg多态性关联。表现为389Arg纯合子血压降低程度更为显著。类似结果在哮喘患儿和正常儿童中也有出现。2024/7/754遗传药理学和临床合理用药第54页同时在高血压患者中进行临床试验揭示,β1肾上腺素受体单倍型可作为美托洛尔抗高血压疗效预测指标,β2肾上腺素受体在人体内也呈多态性表示造成哮喘患者对一些药品反应个体差异。比如,β2肾上腺素受体编码区域密码子16呈多态性(Gly-16Arg)与Gly16纯合子携带者相比较,Arg16纯合子和携带者对受体激动剂沙丁胺醇反应分别强5.3和2.3倍。2024/7/755遗传药理学和临床合理用药第55页56血管担心素转换酶(ACE)基因多态性显著影响ACE功效并造成对ACE抑制剂敏感性发生改变,表现在ACE16号内含子含有缺失基因型患者比含有插入基因型患者有较高细胞质ACE活性。血管担心素I型受体AT1R基因A1166C多态性与个体对血管担心素反应性及多数降压药品治疗效果相关。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第56页57就一个药品代谢酶、转运体或受体来说,以功效决定是单基因。小结2024/7/7依据患者基因组特征优化给药方案,实现由对症下药到对人下药即给药方案个体化,才能取得高效安全经济最正确治疗效果。就药品总药理学作用来说,则是由编码参加各种药品代谢路径、药品处置和药品效应各种蛋白若干基因决定。遗传药理学和临床合理用药第57页58第三节特殊遗传药理学性疾病与异常纤维性囊肿病恶性高热胰岛素耐受症香豆素类抗凝作用耐受症加压素耐受症氨基苷类抗生素致聋2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第58页59纤维性囊肿病纤维性囊肿病为常染色体隐性遗传病,基因定位在7号染色体长臂7q31。约70％纤维性囊肿病染色体在密码子508(三个碱基对)发生缺失突变(ΔF508)。突变发生率有显著种族差异,在北欧,ΔF508发生率高达70％~90％,但在地中海地域发生率不到50％,其它人种则更少发生。2024/7/7遗传药理学和临床合理用药第59页60与纤维性囊肿病相关基因座含24个外显子,它们编码表示蛋白质,称为“纤维性囊肿病跨膜调整体(cysticfib