原条的合成化学与全合成策略

20/22原条的合成化学与全合成策略第一部分原条的结构及生物活性 2第二部分全合成策略的概览 4第三部分构建原条骨架的策略 6第四部分官能团化的步骤 10第五部分分子组装和环化反应 13第六部分重要中间体的合成 15第七部分立体化学控制技术 18第八部分全合成策略的优化 20

第一部分原条的结构及生物活性关键词关键要点原条的结构

1.原条是一种由20个氨基酸残基组成的环状多肽，具有一个头尾相连的二硫键。

2.其主链上包含一个脯氨酸残基（Pro）和两个甘氨酸残基（Gly），形成了环状结构。

3.原条的环状结构使其具有高度的稳定性和抗水解性。

原条的生物活性

1.原条是一种强效的毒素，对多种动物和人类细胞具有细胞毒性。

2.其毒性机制主要是通过抑制剂促氧化还原因子1（TRX1），导致细胞內氧化还原失衡和细胞凋亡。

3.原条还具有免疫调节活性，可以激活免疫细胞，促进免疫反应。原条的结构及生物活性

结构概述

原条是一类具有独特三环结构和多种生物活性的天然产物，通式为C19H18O5。其三环骨架由一个稠合的六苯并[b]萘环系和一个氧杂环戊烯环组成，并连接有一个甲基化丙烯酸酯侧链。

生物活性

原条具有广泛的生物活性，包括：

*抗菌活性：原条对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均表现出抗菌活性，包括金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌。

*抗真菌活性：原条对真菌，如白色念珠菌和足癣菌，也具有抗菌活性。

*抗病毒活性：原条已被证明对流感病毒、柯萨奇病毒和疱疹病毒具有抗病毒活性。

*抗癌活性：原条对多种癌细胞系表现出抗癌活性，包括肺癌、结肠癌和乳腺癌。据信其抗癌活性与抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡的能力有关。

*抗炎活性：原条具有抗炎活性，已被证明能够抑制炎性细胞因子的产生和白细胞迁移。

*免疫调节活性：原条已被证明能够调节免疫反应，抑制Th1型反应并促进Th2型反应。

*神经保护活性：原条对神经毒性具有保护作用，已被证明能够防止神经元损伤和改善认知功能。

结构-活性关系(SAR)

原条的生物活性与其三环骨架的独特结构密切相关。

*三环骨架：三环骨架对原条的抗菌和抗真菌活性至关重要。稠合的六苯并[b]萘环系提供了疏水性，而氧杂环戊烯环则提供了亲水性，这有利于穿透细胞膜。

*甲基化丙烯酸酯侧链：甲基化丙烯酸酯侧链对原条的抗癌活性至关重要。它可以与细胞表面受体相互作用，促进细胞摄取和抗癌作用。

其他生物活性

除了上述主要生物活性外，原条还具有其他生物活性，包括：

*抗氧化活性：原条具有抗氧化活性，能够清除自由基和保护细胞免受氧化损伤。

*抗血小板活性：原条对血小板的聚集具有抑制作用，这使其成为潜在的心血管疾病治疗剂。

*抗痛风活性：原条已被证明能够抑制黄嘌呤氧化酶，这使其成为潜在的痛风治疗剂。

结论

原条是一类具有独特结构和广泛生物活性的天然产物。其三环骨架和甲基化丙烯酸酯侧链对原条的生物活性至关重要。原条及其衍生物在抗菌剂、抗病毒剂、抗癌剂和神经保护剂等多种治疗应用中显示出潜力。对其结构和生物活性的进一步研究将有助于开发具有更大功效和特异性的新疗法。第二部分全合成策略的概览关键词关键要点全合成策略的概览

主题名称：逆合成分析

1.逆向工作的方法，从目标分子开始，逐步向后推论到合成子单元。

2.识别官能团、环系和碳骨架之间的关键连接或断裂。

3.利用保护基团、消旋控制和立体选择性策略优化合成路径。

主题名称：官能团转化

全合成策略的概览

全合成是指从简单的起始原料构建复杂的目标分子。全合成策略的选择取决于目标分子的结构、可用起始原料和反应的可用性。以下是常见的全合成策略：

1.向后合成（逆合成）

逆合成是一种从目标分子到起始原料逐步解析的策略。它涉及识别目标分子中的功能基团和骨架，然后确定可能的反应途径来构建这些结构单元。通过逆合成，可以生成合成路线的树状图，其中每个节点对应一个中间体。

2.官能团导向合成（FGS）

FGS是一种基于官能团的合成策略。它涉及使用保护基团和选择性反应来逐步引入官能团，直到获得目标分子。FGS的优点在于控制官能团选择性和目标分子的区域选择性。

3.片段偶联

片段偶联涉及将多个片段连接到一起以形成目标分子。片段通常是通过不同的合成方法制备的。片段偶联的关键在于选择合适的偶联反应，确保高产率和选择性。

4.生物合成

生物合成涉及利用酶催化的反应来构建目标分子。这种策略通常用于天然产物的全合成。生物合成利用生物体的代谢途径，提供了对立体选择性和区域选择性的高水平控制。

5.环合策略

环合策略涉及形成环状结构以构建目标分子。常见的环合方法包括环化反应（如狄尔斯-阿尔德反应）和环状化反应（如Grubbs环状复分解反应）。环合策略可提供高环合效率和立体选择性。

6.多化偶联

多化偶联涉及同时形成多个化学键以构建目标分子。常见的多化偶联反应包括Suzuki-Miyaura偶联反应和Heck反应。多化偶联可显着减少合成步骤，从而提高合成效率。

7.可控自由基聚合（CRP）

CRP涉及通过控制自由基浓度来合成聚合物。CRP技术包括原子转移自由基聚合(ATRP)和可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)。CRP允许对聚合物分子量、分散性和末端基团进行精确控制。

8.固相合成

固相合成涉及将起始原料固定在固体载体上，并进行一系列反应以逐步构建目标分子。固相合成常用于肽和寡核苷酸的合成。它提供高产率和自动化合成。

在选择全合成策略时，需要考虑以下因素：

*目标分子的结构和复杂性

*可用起始原料和试剂

*所需的立体选择性和区域选择性

*合成效率和产率

*成本和安全性

通过仔细评估这些因素，可以制定最佳全合成策略，以高效且高产率地合成目标分子。第三部分构建原条骨架的策略关键词关键要点环化策略

1.大环内酯化：通过亲电亲核反应，将具有亲电性的环酮或酯与具有亲核性的羟基或胺反应，形成大环内酯结构。

2.环化加成反应：利用不饱和键或炔烃的亲电加成反应，与亲核试剂反应形成环状结构。

3.Diels-Alder反应：通过共轭二烯与亲双烯体的环加成反应，构建环己烯骨架。

碎片联接策略

1.偶联反应：利用过渡金属催化剂，将两个或多个有机碎片连接在一起，形成碳-碳键。

2.交叉偶联反应：将不同类型的有机碎片通过交叉偶联反应连接在一起，提高合成效率和多样性。

3.环化脱水反应：利用脱水剂将两个亲核碎片相连，形成环状结构。

分子内环化策略

1.亲核位点与亲电位点的内部环化：利用分子内亲核位点和亲电位点的反应，形成环状结构。

2.根环化反应：利用自由基根与不饱和键反应，形成环状结构。

3.杂环化反应：利用氮、氧或硫等杂原子参与环化的反应，构建杂环结构。

环化缩合策略

1.酰胺键环化：利用胺与酰氯或羧酸缩合反应，形成酰胺键环状结构。

2.酯键环化：利用醇与酰氯或羧酸缩合反应，形成酯键环状结构。

3.伯胺环化：利用伯胺与亲电试剂反应，形成伯胺环状结构。

氧化偶联策略

1.苯乙烯氧化偶联：利用苯乙烯与亲电试剂反应，然后氧化偶联形成环状结构。

2.邻苯二酚氧化偶联：利用邻苯二酚与亲电试剂反应，然后氧化偶联形成环状结构。

3.吲哚氧化偶联：利用吲哚与亲电试剂反应，然后氧化偶联形成环状结构。

不对称催化策略

1.手性催化剂：利用手性催化剂控制反应的选择性，合成具有特定立体化学的环状产物。

2.手性配体：利用手性配体修饰催化剂，提高反应的立体选择性。

3.手性辅助剂：利用手性辅助剂引入手性信息，控制反应的立体化学。构建原条骨架的策略

原条骨架是萜类化合物共有的基本结构单元，其构建策略主要包括以下几种方法：

1.环己二烯的环加成反应

环己二烯是一种高反应性的二烯，可以与亲电试剂发生环加成反应，形成各种原条骨架。例如：

*Diels-Alder反应：环己二烯与亲双烯体反应，形成六元环化合物。

*1,3-偶极化环加成反应：环己二烯与1,3-偶极体反应，形成五元环化合物。

*非对称环加成反应：环己二烯与手性助剂存在下反应，形成具有不对称性的环状化合物。

2.烯丙醇的环化反应

烯丙醇可以发生环化反应，形成各种环状化合物。例如：

*亲核环化反应：烯丙醇的羟基作为亲核试剂，与亲电试剂反应，形成环己烯或环戊烯。

*亲电环化反应：烯丙醇的双键作为亲电试剂，与亲核试剂反应，形成环己烷或环戊烷。

*自由基环化反应：烯丙醇在自由基引发剂作用下发生环化，形成环丙烷或环丁烷。

3.炔烃的环化反应

炔烃可以发生环化反应，形成各种环状化合物。例如：

*亲核环化反应：炔烃的碳碳三键作为亲电试剂，与亲核试剂反应，形成芳香环或杂环。

*亲电环化反应：炔烃的碳碳三键作为亲核试剂，与亲电试剂反应，形成环己烯或环戊烯。

*环氧化反应：炔烃在过氧酸作用下发生环氧化，形成环氧环己烷或环氧环戊烷。

4.碳-碳键的断裂和重组

碳-碳键的断裂和重组可以通过各种方法实现，例如：

*氧化偶联反应：两个碳原子之间的碳-碳键在氧化剂作用下断裂，然后重新组合形成新的碳-碳键。

*还原偶联反应：两个碳原子之间的碳-碳键在还原剂作用下断裂，然后重新组合形成新的碳-碳键。

*重排反应：碳原子之间的碳-碳键发生重排，形成新的碳-碳键。

构建原条骨架的具体策略

根据不同的原条骨架结构，可以采用不同的构建策略。例如：

*六元环原条：可以通过环己二烯的Diels-Alder反应、烯丙醇的亲核环化反应或炔烃的亲核环化反应构建。

*五元环原条：可以通过环己二烯的1,3-偶极化环加成反应、烯丙醇的亲电环化反应或炔烃的亲电环化反应构建。

*四元环原条：可以通过烯丙醇的自由基环化反应或炔烃的环氧化反应构建。

*三元环原条：可以通过碳-碳键的断裂和重组构建。

在构建原条骨架时，需要考虑多种因素，例如：

*原条骨架的复杂程度：复杂程度越高的原条骨架，构建难度越大。

*立体化学控制：需要考虑如何控制原条骨架的立体化学。

*反应条件：需要考虑反应条件是否温和，是否会产生副产物。

*收率和选择性：需要考虑反应的收率和选择性是否令人满意。

通过仔细考虑这些因素，可以合理地选择合适的构建策略，高效地合成所需的原条骨架。第四部分官能团化的步骤关键词关键要点官能团化步骤

1.氧化步骤

*

*引入新的氧原子官能团，如羟基、醛基、酮基

*常用试剂：过氧化氢、臭氧、过渡金属催化剂

*通过选择性官能团化，控制产物的立体选择性和区域选择性

2.还原步骤

*官能团化步骤

官能团化步骤在有机合成中至关重要，它涉及向目标分子中引入特定官能团。这些官能团可以改善分子的性质，例如反应性、溶解性或选择性，并为进一步的合成提供框架。

1.亲核加成反应

亲核加成反应涉及亲核试剂与亲电烯烃或羰基反应，形成新的碳-碳键和官能团。

*亲核加成至烯烃：亲核试剂（如醇、胺或格氏试剂）加成到烯烃，形成烷基或烷氧基取代的产物。

*亲核加成至羰基：亲核试剂加成到醛或酮的羰基碳上，形成醇、半缩醛或缩醛。

2.亲电加成反应

亲电加成反应涉及亲电试剂与亲核烯烃或炔烃反应，形成新的碳-碳键和官能团。

*亲电加成至烯烃：亲电试剂（如卤素、溴化氢或强亲电试剂）加成到烯烃，形成卤代烷烃、溴代烷烃或取代的产物。

*亲电加成至炔烃：亲电试剂加成到炔烃，形成烯基卤代烷烃、烯丙醇或其他取代的产物。

3.氧化反应

氧化反应涉及将官能团从较低的氧化态氧化到较高的氧化态。

*醇的氧化：醇可以使用高锰酸钾、重铬酸钾或琼斯试剂氧化成醛、酮或羧酸。

*烯烃的氧化：烯烃可以使用臭氧、高锰酸钾或环氧乙烷氧化成环氧化物、二醇或醛/酮。

*苯的氧化：苯可以使用高锰酸钾或三氧化铬氧化成苯酚或醌。

4.还原反应

还原反应涉及将官能团从较高的氧化态还原到较低的氧化态。

*醛和酮的还原：醛和酮可以使用氢化铝锂、硼氢化钠或氢气/催化剂还原成醇。

*烯烃和炔烃的还原：烯烃和炔烃可以使用氢气/催化剂、二硼烷或氢化锂铝还原成饱和烃或烯烃。

*硝基苯的还原：硝基苯可以使用氢气/催化剂、铁粉或硫化钠还原成苯胺或苯并三唑。

5.反应性官能团的转换

反应性官能团的转换涉及将一种官能团转换成另一种官能团，同时保持碳骨架。

*醇的酯化：醇可以使用酰氯、酸酐或羧酸酯化成酯。

*酰氯的酰胺化：酰氯可以使用氨或胺酰胺化成酰胺。

*醛和酮的缩醛化：醛和酮可以使用二醇或三醇缩醛化成缩醛或缩酮。

6.C-C键偶联反应

C-C键偶联反应涉及在两个碳原子之间形成新的C-C键。

*交叉偶联反应：交叉偶联反应涉及不同卤代烃或有机金属试剂之间的反应，在催化剂存在下形成新的C-C键。

*环化反应：环化反应涉及含有亲电和亲核基团的线性前体分子环化成环状产物。

7.其他官能团化反应

除了上述的主要反应类型之外，还有许多其他官能团化反应可用于引入特定官能团。这些反应包括：

*卤代反应：在卤代反应中，卤素原子被引入到一个碳原子中。

*酰卤化反应：在酰卤化反应中，羧酸被转化为酰氯。

*腈化反应：在腈化反应中，腈官能团被引入到一个碳原子中。

*氮氧化反应：在氮氧化反应中，胺被转化为硝基化合物。第五部分分子组装和环化反应关键词关键要点【分子组装和环化反应】

1.分子组装是将多个构件通过共价键或非共价键相连，形成更复杂的分子结构的过程。

2.环化反应是形成碳环或杂环的过程，是合成复杂天然产物和活性分子的关键步骤之一。

3.分子组装和环化反应的组合可以实现高度选择性地合成复杂分子，具有原子经济性和效率。

【环化反应的趋势和前沿】

分子组装的策略

1.利用功能基团的正交反应实现构件的高效偶联。

2.发展基于自组装或模板化的分子组装方法，实现构件的定向排列。

3.应用动态共价化学和超分子相互作用，实现分子的自适应组装和可逆性。

环化反应的催化

1.开发高活性、高选择性的环化催化剂，包括金属催化剂、有机催化剂和生物催化剂。

2.阐明环化反应的机理和催化剂的作用机理，以优化反应条件和提高收率。

3.探索多级催化策略，实现环化反应的级联或一步合成。分子组装和环化反应

在原条合成化学中，分子组装和环化反应是一对至关重要的策略，它们能够将复杂的分子构件有序地连接起来，最终构建出具有复杂结构和功能的天然产物。

分子组装

分子组装是指将两个或多个分子片段连接成更大、更复杂分子的过程。在原条合成中，分子组装通常涉及形成碳-碳键，这是有机化学中最基本的键合类型。

常用的分子组装方法包括：

*亲核试剂加成：将亲核试剂（如有机金属试剂）加到亲电试剂上（如羰基化合物或烯烃），形成新的碳-碳键。

*偶联反应：利用过渡金属催化剂，将两个碳-碳键连接起来，形成新的碳-碳键。

*环加成反应：将两个或多个分子片段环化，形成环状化合物。

环化反应

环化反应是指将一个线性或支链分子闭合成环状分子的过程。在原条合成中，环化反应对于构建复杂环系结构至关重要。

常用的环化反应类型包括：

*亲核环加成：亲核试剂攻击羰基基团或不饱和键，形成环状化合物。

*亲电子环加成：亲电子试剂攻击烯烃或炔烃，形成环状化合物。

*氧化偶联环化：利用过渡金属催化剂，将两个或多个碳-碳键连接起来，形成环状化合物。

分子组装和环化反应的协同作用

分子组装和环化反应通常协同作用，以构建复杂的多环系统。例如，Diels-Alder环加成反应可以将一个二烯体和一个亲双烯体组装成一个环己烯环，而后续的氧化偶联环化反应可以将这个环己烯环进一步环化为一个多环化合物。

实例

分子组装和环化反应在原条合成中得到了广泛应用。一些有代表性的实例包括：

*全合成青蒿素：青蒿素是一种具有抗疟疾活性的天然产物。它的全合成涉及一系列分子组装和环化反应，包括Diels-Alder环加成、Michael加成和氧化偶联环化。

*全合成紫杉醇：紫杉醇是一种具有抗癌活性的天然产物。它的全合成涉及17个环化反应，其中包括双环戊烷环的Stille偶联和Taxol环的氧化偶联环化。

*全合成喜树碱：喜树碱是一种具有抗癌活性的天然产物。它的全合成涉及一个复杂的多环组装过程，其中包括季铵盐环化、烯胺环化和伯奇还原。

结论

分子组装和环化反应是原条合成化学中两个强大的策略，它们使合成化学家能够构建复杂的多环化合物。这些反应的协同作用使得合成天然产物和类似物成为可能，这些天然产物和类似物具有重要的药理活性和其他应用价值。第六部分重要中间体的合成关键词关键要点【复杂杂环化合物的合成】

1.利用多组分反应，如Ugi反应和Passerini反应，一步合成复杂杂环化合物。

2.采用串联反应和环化反应相结合的方式，实现杂环骨架的快速构建。

3.发展新的催化剂和反应条件，实现杂环化合物的区域选择性和立体选择性合成。

【碳碳键形成反应】

重要中间体的合成

甲酸-烯醇-丙二酸酯(FEP)缩合反应：

FEP缩合反应是合成含氧杂环化合物的经典方法。它利用甲酸与烯醇或酮的缩合，生成α-羟基酸酯中间体，随后发生环化反应。

环丙烷化反应：

环丙烷化反应是合成环丙烷环系的重要手段。该反应可通过过氧酸酯和亲核试剂的环加成反应进行，或者通过卡宾插入烯烃或炔烃实现。

烯醇化的碳-碳键生成：

烯醇化反应可生成各种含碳-碳键的化合物。常用的方法包括：

*醛和酮与烯醇硅醚的Aldol反应

*醛和酮的交叉aldol反应

*烯基硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应

芳香族取代反应：

芳香族取代反应是合成苯环取代化合物的基本方法。常见的反应类型包括：

*亲电子取代反应（例如硝化、卤化）

*亲核取代反应（例如取代反应、偶联反应）

杂环化反应：

杂环化反应是构建含氮、氧或硫杂环化合物的有效方法。常用的反应类型包括：

*对甲苯磺酰胺（TsN）的亲核环加成反应

*异氰酸酯的[3+2]环加成反应

*亚胺的[4+2]环加成反应

氧化还原反应：

氧化还原反应在有机合成中广泛应用，可调节化合物的氧化态。常用的氧化剂包括：

*高锰酸钾（KMnO₄）

*过氧酸钠（NaBO₃）

*四氧化二氮（NO₂)

还原剂包括：

*氢化铝锂（LiAlH₄）

*硼氢化钠（NaBH₄）

*单质氢（H₂）

具体示例：

*青霉素-G的合成：涉及环丙烷化反应、Feist-Benary缩合物合成、酰化反应和环化反应。

*吗啡的合成：利用Buchwald-Hartwig偶联反应、环加成反应和还原反应。

*维生素B₁₂的合成：包括复杂的多步合成路线，涉及各种氧化还原反应、环化反应和芳香族取代反应。

这些中间体的合成对于天然产物、药物和材料的制备至关重要。通过理解和掌握这些合成方法，化学家能够设计和合成具有不同结构和功能的复杂分子。第七部分立体化学控制技术关键词关键要点主题：立体选择性合成

1.立体选择性合成利用立体选择性反应引入特定的立体构型，从而合成目标分子的特定立体异构体。

2.立体选择性反应包括不对称合成和非对称合成，它们利用手性试剂或催化剂来控制产品的立体构型。

主题：不对称催化

立体化学控制技术

在全合成策略中，立体化学控制对于构建具有特定空间取向的多官能化合物至关重要。以下是一些常用的立体化学控制技术：

非对映选择性反应

*烯烃环氧化反应：Sharpless不对称双羟基化反应、Jacobsen环氧化反应

*环丙烷加成反应：Corey-Seebach反应、Johnson-Lemieux反应

*烯丙基位点反应：Aldol反应、Michael加成反应

对映选择性反应

*手性催化氢化反应：Noyori不对称氢化反应、Carreira不对称氢化反应

*手性催化烯烃复分解反应：Grubbs环烯烃复分解反应、Hoveyda-Grubbs环烯烃复分解反应

*手性催化烯烃交叉偶联反应：Suzuki-Miyaura反应、Stille反应

区域选择性反应

烯烃加成反应

*亲电环加成反应：Diels-Alder反应、Hetero-Diels-Alder反应

*亲核环加成反应：Michael加成反应、1,3-偶极环加成反应

*碳自由基环加成反应：Barbier反应、Simmons-Smith环加成反应

烯烃环化反应

*环丙烷化反应：Simmons-Smith环丙烷化反应、Peterson环丙烷化反应

*环氧化反应：Sharpless不对称环氧化反应、Jacobsen环氧化反应

*环加成反应：Diels-Alder反应、Hetero-Diels-Alder反应

其他立体化学控制技术

*保护基团：通过引入或移除保护基团来控制立体化学

*邻近效应：利用邻近基团的立体取向来影响反应的立体化学

*温度控制：反应温度可以影响反应的立体化学选择性

*溶剂效应：溶剂极性可以影响反应的立体化学

*计算机模拟：使用计算机模拟来预测反应的立体化学结果

立体化学控制的策略

全合成中的立体化学控制策略通常涉及以下步骤：

1.目标分子的立体化学分析：确定所需分子的立体化学要求。

2.反应路径规划：设计一系列反应步骤，以逐步构建分子的所需立体化学。

3.立体化学控制技术的选择：选择适当的立体化学控制技术来实现每个反应步骤。

4.反应条件的优化：优化反应条件以最大化立体化学选择性和产率。

5.立体化学控制的验证：通过光学活性测定、NMR光谱或X射线晶体学等技术验证所合成分子的立体化学。

通过仔细考虑和应用立体化学控制技术，有机化学家能够以立体选择性方式构建复杂的多官能化合物，从而成功地进行全合成。第八部分全合成策略的优化关键词关键要点【全合成策略的优化：目标导向合成】

1.目标导向合成通过将合