镇痛药及镇咳祛痰药

关于镇痛药及镇咳祛痰药第2页,共40页，星期六，2024年，5月镇痛药与解热镇痛药

镇痛药又称麻醉性镇痛药，是作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉，有极强的镇痛作用，主要用于手术后、创伤烧伤后疼痛及各种急症疼痛。大多数此类药物极易成瘾，属麻醉药品管理范围。如吗啡、可待因等。作用机制：通过与体内的阿片受体结合,减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内，发挥镇痛等多种药理作用。

解热镇痛药是一类解热、镇痛、消炎作用的药物。镇痛作用主要在外周神经，对轻、中度、慢性钝痛效果显著，如头痛、牙痛、关节痛等。属此类药品的有阿司匹林（乙酰水杨酸）、扑热息痛（对乙酰氨基酚）等。作用机制：通过抑制花生四烯酸环氧化酶，阻断前列腺素的生物合成而达到解热、镇痛、消炎作用。第3页,共40页，星期六，2024年，5月

疼痛是许多疾病的常见症状，是与组织损伤相关联的不愉快的感觉和情绪体验，兼有生理和心理因素。疼痛使病人感觉痛苦，还会引起血压下降、呼吸衰竭，严重的还可导致休克。

疼痛的产生：疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质(P物质),该递质与接受神经元上的受体结合,将痛觉冲动传入脑内。4.1镇痛药(Analgesics)第4页,共40页，星期六，2024年，5月疼痛的利与弊：利：保护性警觉技能；利于诊断弊：使人感觉痛苦；生活质量下降；血压降低；呼吸衰竭甚至危及生命

很多情况下需要镇痛治疗。第5页,共40页，星期六，2024年，5月

镇痛药(Analgesics)是指作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉中枢的药物。感觉神经元末梢上存在阿片受体，镇痛药通过与体内的阿片受体(Opioicreceptor)结合,减少感觉神经末梢释放P物质,从而防止痛觉冲动传入脑内，发挥镇痛等多种药理作用。第6页,共40页，星期六，2024年，5月

多数镇痛药同时产生其他中枢神经方面的副作用，如麻醉作用和抑制呼吸中枢等，并产生耐药及成瘾性，产生戒断症状，所以称为麻醉性镇痛药（或成瘾性镇痛药），受国家“麻醉药物管理条例”的管理。第7页,共40页，星期六，2024年，5月镇痛药分类：1.吗啡类镇痛药(吗啡及吗啡代用品):吗啡可待因(甲基吗啡)狄奥宁(乙基吗啡)海洛因(二乙酰基吗啡)2.合成镇痛药:盐酸哌替啶(度冷丁)去痛定阿托品(解痉药)盐酸美散痛3.内源性阿片样肽类镇痛物质第8页,共40页，星期六，2024年，5月

吗啡是阿片中的一种主要生物碱成分，具有强的镇痛活性。阿片中其它成分尚有可待因、蒂巴因(Thebaine)。4.1.1吗啡类镇痛药(吗啡及吗啡衍生物):

4.1.1.1吗啡左旋体第9页,共40页，星期六，2024年，5月吗啡的性质：

①酸碱性：吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性。17位的叔氮原子呈碱性，因此能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加。临床上常用其盐酸盐。第10页,共40页，星期六，2024年，5月②稳定性：3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪吗啡(Pseudomorphine)，氧化反应机理为自由基反应。

吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化。应避光保存。N-氧化吗啡第11页,共40页，星期六，2024年，5月

③吗啡在酸性水溶液中加热，经分子重排生成的阿扑吗啡(Apomorphine)。具有催吐作用。

阿扑吗啡具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。红色第12页,共40页，星期六，2024年，5月

吗啡有多种颜色反应

吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显蓝紫色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。

吗啡具有镇痛、镇咳、镇静作用，主要用于抑制剧烈疼痛。最大缺点是具有成瘾性和抑制呼吸中枢。第13页,共40页，星期六，2024年，5月

4.1.1.2吗啡的构效关系：

17位的叔胺氮原子是影响镇痛活性的关键基团，不同取代基的引入，可使药物对阿片

受体的作用发生逆转，由激动剂变为拮抗剂。

修饰3-位酚羟基、6-位醇羟基以及7~8位双键得到的化合物镇痛作用与成瘾性相平行，即镇痛作用提高，成瘾性也增强，反之亦然。第14页,共40页，星期六，2024年，5月第15页,共40页，星期六，2024年，5月

对吗啡的结构进行简化改造发展了合成镇痛药。合成镇痛药按化学结构类型可分为：吗啡烃类苯吗喃类哌啶类氨基酮类（苯基丙胺类）其它类4.1.2合成镇痛药第16页,共40页，星期六，2024年，5月4.1.2.1.吗啡烃类

吗啡化学结构中去掉4，5-醚键(D环)后的母环为吗啡烃。混合的激动-拮抗剂第17页,共40页，星期六，2024年，5月4.1.2.2.苯吗喃类

在吗啡烃结构基础上进一步简化得苯吗喃类，也称苯并吗啡烷类。（去掉D环、C环）镇痛新第18页,共40页，星期六，2024年，5月4.1.2.3.哌啶类

（去掉D、C、B环，保留A、E环的类似物）哌啶类合成镇痛药又可分为4-苯基哌啶类（例如哌替啶）和4-苯氨基哌啶类（例如芬太尼）。第19页,共40页，星期六，2024年，5月4-苯基哌啶类

哌啶环的甲基若改用较大的基团取代，镇痛效力大为增强已弃用镇痛效果与吗啡相当镇痛效果是吗啡5倍第20页,共40页，星期六，2024年，5月4-苯氨基哌啶类强效镇痛药，手术中辅助治疗。第21页,共40页，星期六，2024年，5月4.1.2.4.

氨基酮类（苯基丙胺类）

盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐开链结构的镇痛药。（只保留苯环和碱基）第22页,共40页，星期六，2024年，5月4.1.2.5.

其他类（强痛定）第23页,共40页，星期六，2024年，5月第24页,共40页，星期六，2024年，5月镇痛药物的构效关系：

大多数镇痛药结构中都可以找出与吗啡结构有着共性的部分：第25页,共40页，星期六，2024年，5月

分析吗啡及合成镇痛药的共同药效构象，提出了3点结合的受体模型，按此模型镇痛药分子需要有以下结构特点：①具有一个碱性中心，此中心在生理pH下部分解离,带正电荷，与受体表面负离子部分缔和，②具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用，③碱性中心与芳环共平面，而烃基链部分（吗啡结构中C15-C16）凸出于平面前方，正好与受体的凹槽相适应。第26页,共40页，星期六，2024年，5月药物受体第27页,共40页，星期六，2024年，5月盐酸哌替啶(PethidineHydrochloride)化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐又名度冷丁(Dolantin)，用于各种剧烈疼痛。构象：第28页,共40页，星期六，2024年，5月代谢：作用：第29页,共40页，星期六，2024年，5月盐酸哌替啶合成：第30页,共40页，星期六，2024年，5月4.1.3内源性镇痛物质

1973年以实验证实了鼠脑中存在阿片受体，提示体内存在内源性配体。1975年从哺乳动物脑中分离出两个具有吗啡样镇痛活性的多肽，称为脑啡肽：

Tyr-Gly-Gly-phe-Leu亮氨酸脑啡肽(Leu-enkephalin)

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)内源性配体第31页,共40页，星期六，2024年，5月

其后一些其它内源性阿片样多肽被发现，例如β-内啡肽(β-endorphin)为31肽，以及β-内啡肽的多种生物活性片断，α-内啡肽（1-16片段）、γ-内啡肽（1-17片段）、δ-内啡肽（1-27片段）。强啡肽(Dynorphine)为17肽，这些内源性阿片样物质统称内啡肽。脑啡肽、内啡肽及其它阿片肽的发现为寻找新型镇痛药提供了新的方向。第32页,共40页，星期六，2024年，5月

疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质(可能为P物质),该递质与接受神经元上的受体结合,将痛觉冲动传入脑内。感觉神经元末梢上存在阿片受体,含脑啡肽的神经元释放脑啡肽,后者与阿片受体结合,减少感觉神经末梢释放P物质,从而防止痛觉冲动传入脑内。镇痛药的作用拟似脑啡肽。【作用机制】

第33页,共40页，星期六，2024年，5月4.2镇咳祛痰药

咳嗽和咯痰是呼吸系统常见症状。通常由感染性炎症、变态反应等疾病引起，镇咳祛痰药可缓解或消除症状。咳嗽是呼吸系统的一种保护性反射活动，可促进呼吸道内的积痰和异物排除，保持呼吸道畅通，因此，痰液较多，痰液粘稠的病例一般不宜应用镇咳药，以免痰液滞留造成支气管阻塞，甚至窒息。但剧烈而频繁的咳嗽，特别是刺激性干咳，严重影响生活和休息，或引起其他并发症者，需要应用镇咳药。第34页,共40页，星期六，2024年，5月

4.2.1镇咳药

镇咳药可以抑制咳嗽反射的各个环节而中止咳嗽。按其作用机制可分成两类：中枢性镇咳药——抑制咳嗽中枢如：磷酸可待因、福尔可定

外周性镇咳药(末梢性镇咳药)——抑制咳嗽反射感受器、传入或传出神经任何一环节如：枸橼酸喷托维林第35页,共40页，星期六，2024年，5月

中枢性镇咳药，激动延脑咳嗽中枢神经细胞阿片受体，抑制咳嗽中枢，镇咳作用强、快，为吗啡1/4，是标准镇咳药；用于各种剧烈干咳，尤其适用于胸膜炎干咳伴胸痛者；不宜用于痰粘稠而量多及呼吸道不畅通的病人；长期应用有成瘾性，不可滥用。磷酸可待因（codeine）（甲基吗啡）左旋光性

可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。可待因镇痛作用为吗啡的1/10，主要用作镇咳药。第36页,共40页，星期六，2024年，5月枸橼酸喷托维林（pentoxyverine）

又名咳必清，枸橼酸维静宁。为人工合成镇咳药。对咳嗽中枢有直接抑制作用，兼有轻度阿托品样作用和局部麻醉作用，反复应用无依赖性。吸收后还轻度抑制支气管内感受器及传入神经末梢，并可解除支气管平滑肌痉挛，减低气道阻力。适用于上呼吸道炎症引起的干咳，禁用于多痰病例。第37页,共40页，星期六，2024年，5月4.2.2祛痰药（expectorants）药物祛痰机制：刺激呼吸道黏膜，增加分泌，使痰液变稀易于咳出；或通过使粘多糖纤维分解和断裂，使痰粘稠度降低而易于咳出。药物减少咳嗽和缓解呼吸困难，也有助于控制继