临床药物代谢动力学药动学的模型(第五章)

第五章

药物代谢动力学模型熊建华

温州医科大学药学院临床药学教研室掌握房室模型的划分依据、特征；非房室模型特点，主要药动学参数及意义熟悉生理药动学基本研究内容；肝药清除率与药物代谢酶活性、肝血流速率以及蛋白结合率的关系；经典的药代动力学与药效学结合模型；抗菌药物的药代动力学与药效学结合模型了解机制性药物代谢动力学与药物效应动力学结合模型教学要求（4课时）一、为什么要建立药动学模型？药动学模型药动学参数抽象化处理指导临床用药综合表现数学方法Descriptionofthecontents4药物动力学-药效动力学结合模型1以“速度论”为基础的房室模型3以生理、解剖为基础的生理灌注模型2以“统计矩理论”为基础的非房室模现阶段比较成熟的模型有哪些？二、什么是房室模型？房室模型(compartmentmodel)定义

房室模型就是把机体看成一个系统，把药物体内分布与消除速度相似的部分用房室来表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化过程，进行药动学试验数据处理的方法。一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用最广泛，本章着重介绍；多室模型的数学处理相当繁琐，因而应用受到限。药物进入体内以后，能迅速向各组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。单室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血药浓度的变化平行地发生变化。二、什么是房室模型？1．一室模型(singlecompartmentmodel)又称为单室模型药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即“二室模型”。2．二室模型(twocompartmentmodel)又双室模型一般将血液以及药物分布能瞬时达到与血液平衡的部分划分的一个“隔室”，称为“中央室”；与中央室比较，将血液供应较少，药物分布平衡时间较长的部分划分为“周边室”二、什么是房室模型？房室模型中的”房室”是从速度论的观点进行划分4房室具有抽象意义，不具解剖学的实体意义1235同房室转运速率相同或近似，药物浓度可不同药物既可进又可从隔室移出，此称开放型系统每一房室的容积或大小被假定是恒定的药物在不同房室间转运为一级动力学房室模型的主要特征三、药物转运速度过程

(一)、一级速度过程(firstorderprocesses)系指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程，也称一级动力学过程。此时，转运速度可以下式表示：K：一级速度常数，表示单位时间内药物转运的量，为一比例常数，其单位为时间的倒数特点：①t1/2与剂量无关；②AUC与剂量成正比；③Xu与剂量成正比(二)、零级速度过程(zeroorderprocesses)

系指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速度即为零级速度过程，亦称零级动力学过程。其转运速度可以下式表示三、药物转运速度过程K0:零级速度常数，其单位：[浓度]/[时间]

特点：1）生物半衰期随剂量的增加而延长；2）药物从体内消除的时间取决于剂量的大小。

（三)非线性速度过程(nonlinearprocesses)

当药物的生物半衰期与剂量无关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量成正比时，其速度过程被称为线性速度过程。当药物在体内动态变化过程不具有上述特征，其生物半衰期与剂量有关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程被称为非线性速度过程。此时，药物体内动态变化过程可以用Michaelis—Menten方程描述。三、药物转运速度过程三、药物转运速度过程四、药动学参数(一)消除速度常数(eliminationconstant，K)指体内药物从测量部位不可逆地消失，它包括代谢与排泄过程。衡量药物从体内消除速度的快慢，其单位为时间的倒数。若k=0.1/h，则表示剩余药量中每小时约有10％从体内消除。反映了体内药物总消除情况，包括经肾排泄、经胆汁排泄、生物转化以及从体内其他可能途径的消除。(二)生物半衰期(biologicalhalflife，t1/2)它是指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间。一般代谢快、排泄快的药物，其t1/2越短。它是衡量一种药物从体内消除快慢的指标，且在药物剂型选择与设计、临床用药方法确定等过程中具有非常重要的意义。在线性动力学过程中，t1/2

是药物的特征参数，不因药物剂型或给药方法而变化。t1/2与K之间关系：两者均衡量体内药物的动态变化的快慢四、药动学参数案例：

氨苄西林的t1/2为1.2h，给药后有50％的剂量以原型经肾排泄，如患者肾功能减弱60％，求该患者的氨苄西林的生物半衰期为多少?

四、药动学参数案例分析

假如：某药物K=0.5/h，表示机体每小时消除当时药物量的一半；而此时半衰期t1/2却是1.926h，不是1h，为什么？四、药动学参数(三)、表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，V)

表观分布容积是给药剂量或体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V(或Vd)”表示，单位为L或L/kg。对于一具体药物来说，V是个确定的值，其值的大小能够表示出该药物的分布特性。式中Ｘ指的是体内药量，而不是血中药量；Ｃ指的是血药浓度，而非“机体浓度”。由于Ｘ与Ｃ代表的区域不尽一致，通常Ｖ并不代表真正的血浆容积或机体容积，只具有表观容积的意义，因而是“表观”的。四、药动学参数

(四)、清除率(clearance，CL)清除率是机体消除药物速率的另一种表示方法。在药动学中，总清除率（totalclearance）是指单位时间内有多少分布容积中的药物被清除，单位为ｍｌ／ｍｉｎ。实际上，总清除率是药物通过体内不同途径所有清除率之和，包括是单位时间内机体清除了表观分容积中多少体积的药物。清除率常用“CL”表示CL也具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因而药物的Clh等于肝清除率Clr。与肾清除率之和

四、药动学参数案例分析假如：药物的V=9.20L，CL=4.74L/h，那么机体每小时可将表观分布容积中的4.74L内的药物清除体外请问：是否意味着在不到2h时间内就将药物全部清除？四、药动学参数五、常见房室模型特征及参数求算一室模型静脉注射给药静脉滴注给药多剂量给药血管外给药二室模型静脉注射给药血管外给药1）模型的建立与特征特征：药物注射后迅速分布到机体各组织和器官药物在体内过程基本上只有消除药物从体内消除速率与当时体内量的一次方成正比1.一室模型静脉注射给药2）体内药物量（浓度）与时间的关系1.一室静脉注射给药

3）药动学参数的计算1.基本参数K和CO：最小二乘法回归拟合

1.一室静脉注射给药t/h0.51……C/mg/ml3.55.8……LogC0.5440.753……3）药动学参数的计算

2.表观分布容积（Vd

）：注意：一般情况下，成人的V值多在数升到数百升之间，为什么地高辛V有700L？与哪些因素有关，有何临床意义？表观分布容积有下限，理论上无上限，对吗？1.一室静脉注射给药1.一室静脉注射给药3）药动学参数的计算

3.消除半衰期（t1/2

）：T/t1/20123.3256.647Xing%10050.025.010.03.101.00.8Out%0.050.075.090.096.999.099.21.一室静脉注射给药3）药动学参数的计算

4.曲线下的面积（AUC):a）梯形法：

b）参数法：C*为末端点浓度，样品采集时间要足够长，AUC0/AUC∞应在80%以上理论上参数法精确度要高，但是参数不准时，非模型依赖的梯形法要客观可靠3）药动学参数的计算5清除率：

1.一室静脉注射给药CL=KeV+KbV=CLr+CLb1.一室静脉注射给药3）药动学参数的计算（自学）

血药浓度法是求算药动学参数的理想方法，但在某些情况下，血药浓度测定比较困难。可以考虑采用尿药数据法来计算药动学参数，但其准确性受到许多因素的影响，不如血药浓度法令人满意。然而尿药法的优点是对人体无损伤性，比较方便，故在某些情况下仍常使用

1）尿排泄速度与时间的关系（速度法）

2）尿排泄量与时间的关系（亏量法）1）模型的建立与特征特征：在滴注时间T内,除有消除过程外，同时还有一个恒速增加药量的过程当滴注完成后，只有消除过程药物从体内消除速率与当时体内药物量的一次方成正比2.一室静脉滴注给药2）血药浓度与时间的关系

2.一室静脉滴注给药3）几个相关问题1稳态浓度或坪浓度（Css）稳态浓度高低仅与滴注速度有关，成正比，与机体的清除率成反比。临床可以通过控制滴注速度来获得理想的稳态浓度2.一室静脉滴注给药3）几个相关问题2达坪分数fss与t1/2的关系注意：k越大，即半衰期越短，达到稳态浓度愈快，但达到稳态浓度某一分数所需要的t1/2的个数，不论何种药物都一样思考：对于这种关系，临床有何应用价值？2.一室静脉滴注给药2.一室静脉滴注给药3）几个相关问题3静滴停止后血药浓度的变化1）达到稳态后：2)达到稳态前停滴：2.一室静脉滴注给药3）几个相关问题

4.负荷剂量：

同时快速静脉注射和静脉滴注给药

为了尽快达到目标浓度，先静脉注射一个负荷剂量，使血药浓度一开始就达到稳态浓度，继之恒速静脉滴注，则：2.一室静脉滴注给药2.一室静脉滴注给药1）模型的建立与特征1.当t=0，Xa=FX0，X=02.药物吸收速率与吸收部位的药量成正比3.药物的消除速率与当时体内药量的一次方成正比3.一室血管外给药2）体内药量（浓度）与时间关系吸收部位药量变化速率微分方程机体体内药量变化速率微分方程3.一室血管外给药A为混杂参数3.一室血管外给药3).药动学参数的求算A.残数法求K和Ka由于Ka>>K，当t充分大时，ABB式减A式得：如果某些特殊药物或制剂，Ka<K，则求算结果刚好相反3.一室血管外给药关于残数法

残数法在药动学参数的求算中是非常重要的，凡多项指数式中有关参数均可用此法求出，为便于掌握，现将此法操作步骤总结如下：作lgC-t图；用消除相(曲线尾段)几个点作直线求k；将直线外推得外推线，求吸收相各时间C1，C2，C3…..在外线相应处的外推浓度Cl外，C2外，C3外，……；‘外推浓度一实测浓度=残数浓度(C，)；作lgC-t图得残数线，从残数线的斜率求出ka。在应用残数法求k及后。值时，必须ka》K，并且采取血样的时间要足够长。此外，还要求在吸收相内多次取样，这样才能保证所求参数的准确性。Ka的另一种求算方法

WagnerNelson法求ｋa(自学）残数法求吸收速率常数ｋａ必须在药物浓度-时间曲线能拟合某一适当模型才可用，如不能以适当模型拟合，则用WagnerNelson法较为有利，因此与吸收模型无关。WagnerNelson法（简称Ｗ-Ｎ)也称为待吸收分数法，是求算吸收速率常数的一个经典方法3).药动学参数的求算：B.达峰时间及峰浓度3.血管外给药药物的tax由K、Ka决定，与剂量大小无关。而Cmax与X0成正比。药物制剂的达峰时间和峰浓度能够反映制剂中药物吸收的速度和程度。如果口服固体制剂在胃肠道中能很快崩解和较快地被吸收，则达峰时短，峰浓度高3).药动学参数的求算C.滞后时间（lagtime，T0）3.一室血管外给药3.一室血管外给药3).药动学参数的求算

D.表观分布容积E.血药浓度曲线下的面积（AUC)3)药动学参数的计算F.吸收半衰期t1/2（a）,消除半衰期t1/2t1/2（a）：为药物由吸收相消除一半，即药物被吸收一半所需要的时间

t1/2（a）=0.693/Kat1/2：消除半衰期：

t1/2=0.693/K两个半衰期分别代表药时曲线的残数相与末端相下降一半所需的时间3.一室血管外给药4.一室模型多剂量给药（一）多剂量静脉注射给药1）多剂量函数对于单室模型药物，以相同剂量x。和相等时间间隔τ，多次重复给药，在每次给予一定剂量时，体内总有前一次剂量的残余。第n次给药后，τ给药周期（给药间隔）（一）多剂量静脉注射给药1）多剂量函数

第1次：第2次：

….

第n次：体内最大量：体内最小量：4.一室多剂量给药4.一室多剂量给药（一）多剂量静脉注射给药2）多剂量静脉注射血药浓度经时过程

在多剂量静脉注射给药时，第n次给药的血药浓度Cn与时间t的函数关系，等于单剂量静脉注射给药时，血药浓度C与时间t的函数式与多剂量函数的乘积

4.一室多剂量给药（一）多剂量静脉注射给药3）稳态血药浓度、稳态最大/最小浓度多剂量静注时，按等剂量及等间隔，多次重复给药，随着给药次数n的增大，血药浓度不断增加，当n充分大时，血药浓度不再升高，随每次给药作周期性变化，如图所示，此时药物进入体内的速度等于从体内消除的速度，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，或称坪浓度记为Css

4.一室多剂量给药（一）多剂量静脉注射给药4）稳态平均浓度

稳态浓度不是单一常数，多剂量给药达稳态血药浓度后，随每个给药间隔时间的变化，稳态血药浓度亦有波动，仍然是时间t(0≤t≤τ)的函数。当血药浓度达到稳定后，在一个剂量间隔时间内(t=o-τ)，血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间所得的商称为平均稳态血药浓度（averageplasmaconcentration）4.一室多剂量给药（一）多剂量静脉注射给药5）坪幅坪浓度的波动幅度成为坪幅6）达坪分数达坪分数系指n次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于坪浓度的分数

4.一室多剂量给药（一）多剂量静脉注射给药7）蓄积系数

临床上重复给药时，体内药物不断积累，即药物从第1次静脉注射给药起，不断积最后达到稳态血药浓度。不同药物，在体内积累程度不同。蓄积系数又叫积累系数，或称蓄积因子①坪浓度与第1次给药后的浓度的比以R表示②用稳态时“平均药量”与剂量比计算积累系数

4.一室多剂量给药（一）多剂量静脉注射给药8）负荷剂量

在多剂量给药中，如药物生物半衰期较长，则欲达坪浓度需要相当长的时间。为克服此弊端，常常在用药开始时给予一个大剂量，即负荷剂量(首剂量，底剂量)，用X0*表示，使血药浓度立即达坪浓度，然后每隔T时间再给予正常维持剂量，使血药浓度自始至终维持在稳态水平

4.一室多剂量给药（一）多剂量静脉注射给药9）血药浓度波动程度

（二）间歇静脉滴注给药

间歇静脉滴注给药系指每次按固定T滴注，然后停止滴注，经t`时间，再如此重复给药。给药间隔为τ(τ=T+t`)，如下图4.一室多剂量给药1）稳态最大和最小浓度2）τ、t`和K0的估算4.一室多剂量给药4.一室多剂量给药5.多剂量口服给药自学：1)经时浓度：2）稳态浓度：3）负荷剂量：1）模型的建立与特征6.二室模型静脉给药2）参数的求算混杂参数：A、B、α、β；模型参数：K10、K12、K21、V16.二室模型静脉给药6.二室模型静脉给药β与K10的异同：在一室模型注射或口服给药时，末端相对数曲线的消除速度常数为K的函数，而二室模型却非消除速度常数K10，而是混杂参数βK10为中央室消除速度常数，当分布达到平衡时，曲线由α相进入β相，药物在全身各部位达到平衡。这时可看做一室模型（C=），β相当于一室模型的K.药物的消除可以是K10·X1，也可以是β·(X1+X2)K10·X1=β·(X1+X2)

关于α、β的求算：

由于预先已知α＞β，故经过一段时间后，保持一定的数值，趋近于零6.二室模型静脉给药截距：B应用残数法，同理求出α、t1/2（α）分布半衰期t1/2（α）和消除半衰期t1/2（β）：

t1/2（α）=0.693/αt1/2（β）=0.693/β系统清除率CL1与分布清除率CL2:

CL1=K10·V1CL2=K12·V1=K21·V2ACU的计算：6.二室模型静脉给药7.二室模型口服给药总结：常见模型的数学表达式六、房室模型的判别1.作图判断在半对数坐标系中描点，如图形为一直线，则可能是单室模型；如有一拐点的曲线，则可能属于多室模型2.残差平方和Re：最小者最优；权重3.拟合度r2：接近1者最好；归一化3.AIC值法：拟合质量与复杂程度；最常用4.F检验法六、房室模型的判别注意事项：1）残差平方和和拟合度不能很好判断模型时，采用AIC法，AIC值愈小愈好，特别是当残差平方和和拟合度比较接近时，AIC值较小者合适2）AIC判断有困难时，可采用F检验、离差平方和等方法3）当药物浓度跨度比较大时，计算残差平方和时，应考虑不同权重对结果的影响。一般低浓度准确性差，高浓度临床意义大，不能过分强调正确性而忽略了临床意义。通常采用1/c，当高浓度精密度高于低浓度是，采用1，当两者接近时采用1/C2。4）房室模型除取决于药物性之外，实验设计尤其是采样点不同，可能表现不同的模型。因此，当某一药物用不同方法得出不同结果时，应综合判断六、房室模型的判别第二节统计矩理论为基础的非房室模型房室模型存在的问题

经典药动学是以隔室模型理论为基础的研究方法，参数估算所需公式多而复杂，且模型确定受试验设计和血药浓度检测方法影响，有时一种药物以不同途径给药或检测方法不同时，可以有不同的隔室模型。比较不同药物间动力学参数时也会因模型不同而无从下手统计矩模型属于非房室模型分析（NCA)，不受模型的约束，不需要对药物设定专门的隔室，只要药物的体内过程符合线性动力学过程，则不管药物在体内呈现什么样的隔室模型特征，都可以采用本法，适合不同药物或制剂间的比较分析一、统计矩的基本概念

在概率统计中，用矩来表示随机变量的某种分布特征。设随机变量ｘ的概率密度函数为ｆ（x），－∞＜ｘ＜＋∞，则积分μｋ称为ｘ的ｋ阶原点矩（ｋ＝１、２、３…）：当ｋ＝１，μ１为一阶原点矩，通常称为数学期望值，是描述随机变量取值的平均水平或中心位置的特征数1.统计矩用于药动学研究概述2.各阶统计矩的定义（一）零阶矩AUC1.为药物进入体循环的量2.末端相符合指数消除血药浓度时间曲线可以看做药物在体内的滞留时间的概率分布曲线。横轴代表滞留时间，纵轴代表它的概率。血药浓度时间曲线下时间从零到无限大的面积，即为药时曲线的零阶矩。1.各阶统计矩的定义（二）一阶矩：平均驻留时间（MRT)药时曲线的一阶原点矩（一阶矩，S1)定义为时间与血药浓度的乘积与时间曲线下的面积（AUMC），即以tc对t作图，所得曲线下的面积2.用统计矩计算药动学参数1）k和t1/2

静脉注射给药时的一阶矩（MRTiv）是指消除体内药物量的63.2%所需时间，则：单室模型，静脉给药：单室模型，血管外给药：静脉滴注给药：双室模型，静脉给药：2）清除率清除率为表征药物消除的重要参数。可以把清除率定义为静脉快速注射给药后剂量标准化的血药浓度时间曲线的零阶矩量的倒数。3）表观分布容积2.用统计矩计算药动学参数2.非房室模型与房室模型的优缺点比较优点：1.限制条件少，只要求末端符合指数消除2.可以解决不能用房室模型拟合的问题，如缓控释制剂等3.在药物制剂生物利用度和生物等效性评价等方面的应用缺点：不能提供血药浓度-时间曲线的细节，只能提供总体参数

第三节生理药物代谢动力学模型

前面讨论的隔室模型，是将人体按隔室处理，将药物在体内的复杂过程大大简化，为临床制定正确的给药方案取到了很多作用，然而隔室模型仍存在局限性，首先与生理现象缺乏联系，其次种属之间的数据相互推算存在一定困难。针对上述局限性，人们以体内实际的解剖生理学特征为依据，建立了一种以生理学为基础的药物代谢动力学模型（physiologicallybasedpharmacokinetics，PBPK），使其更具有实际的意义和应用价值，利用衍生物之间、健康与疾病之间、动物与人之间，各室（组织、器官）间的相互关系，解决参数外推问题。

什么是生理药物代谢动力学模型（PBPK)？1.生理模型的基础参数及模型示意图生理学、解剖学参数：组织大小、血流灌注速率和肾小球率过滤生化参数：酶活性参数Vmax、Kmax药物热力学性质：脂溶性、电离性等药物与机体相互作用性质：膜通透性、药物与血浆蛋白结合率、药物与组织的亲和力2.生理药物模型的作用预测任何组织器官中药物浓度及代谢产物的经时过程定量地描述病理情况下对药物的处置变化将在动物中获得结果外推至人，从而预测药物在人体的处置过程优点1）提供药物在器官和组织分布的时间曲线2）容许估计生理参数改变的影响3）模型可以预测种属间的毒理动力学4）复杂的剂量间隔容易调节缺点1）需要更多的信息（参数）2）需要扎实的数学功底3）熟悉相关软件（包括建模和解析）4）一些参数不清楚3.生理药物模型的优缺点4.药物在组织中过程药物的输入速率和输出速率分别为组织血流灌注速率(O)与动脉血（Ca）与静脉血（Cv）药物浓度之积合成速率仅限于可的松等少数药物相邻组织间扩散不计药物对膜的通透性不同分:1.血流速度限制性模型2.膜限制性模型组织中药量变化速率=进入速率-输出速率-消除速率+合成速率

（一）、药物消除模型及清除率4.药物在组织中过程组织中药物清除速率=组织清除率×体液中药物浓度注意：E:为组织的摄取率1-E:为组织药物利用度1）肝药物清除模型及清除率常见有两种：

A.搅拌模型：药物在肝组织和静脉血中浓度瞬间平衡

B.平行管模型：药物沿窦管壁消除药物在肝脏的消除以代谢为主，代谢速率为：肝内在清除率（Clint）：药物消除速率与酶部位的游离浓度之比4.药物在组织中命运低提取药物：药物清除率受药酶活性和血浆蛋白结合率，如苯磺丁脲和地西泮等4.药物在组织中命运高提取药物：药物清除率受血流灌注速率控制，最大清除率等于肝血流灌注速率，如利多卡因等2）肾脏清除率4.药物在组织中命运（二）分布模型多数药物仅参与分布，符合血流限制模型3.药物在组织中命运4.生理药物代谢动力学模型参数的来源（一）生理学和解剖学参数

组织大小VT和血流灌注速率QT参数，通常可从文献查得（二）组织/血浆中药物浓度比Kp测定

1）稳态给药方法2）面积法非消除组织消除组织(三）药物清除率肝脏中药物清除以代谢小消除为主，肾脏中药物消除以排泄为主1）利用体外肝微粒体酶或肝细胞促反应求算Vmax、Kmax，从而求算内在清除率，然后在换算成体清除率2）利用静脉注射液药物后，分析不同时间血浆药物浓度和尿药排泄分数，求得肾脏清除率和肝脏清除率3）利用动物种属间比放关系求算另一种属动物的参数4.生理药物代谢动力学模型参数的来源5.整体生理药物代谢动力学模型的建立要求:确定组织包括：生命器官、消除器官和靶器官

(一）收集资料：四类参数（文献或实验）（二）确定模型：突出重点，去繁存精（三）微分方程：物料平衡原理（四）浓度预测：浓度时间曲线（五）验证和修订：动物实验验证，找出偏差6.模型中药物量变化速度的微分方程

VB血容量，QL：肝血流速度；QB:血液流速；QT：非消除组织血液流速；CL:肝药浓度；CB：血药浓度；Ct：非消除组织浓度；RL：肝/血浓比；RT:组织/血浓度比；VL：肝容量；fB：血游离分数；VT：组织体积6.生理药物代谢动力学模型的应用种属间比放生理药物代谢动力学模型研究的主要目的之一是动物间的比放，即由一种动物或多个动物中获得的信息对在另一种属动物(特别是人)中预测，即种属间比放(speciesscaling)。假定药物的Kp、E等在动物间是不变的，在这种情况下，由动物中建立的药物在组织房室中的速率方程，将有关人体的生理、生化参数代入相应的方程中，求解方程，就可对药物在人体各组织中浓度一时间过程进行预测，由于人组织中的药物浓度难以测定，但可利用血药浓度-时间数据进行验证。成功的例子如利多卡因、普鲁卡因胺、乙酰普鲁卡胺、安定等。一、为什么要建立药物代谢动力学-药效学结合模型（PK-PD)？在药物动力学中研究中，如果只知道浓度，对于某些浓度-效应关系复杂的药物，很难准确通过浓度预测药效传统的药效动力学是在体外研究浓度与效应对应关系，求得其相应的药效动力学参数，如亲和力和内在活性等。体内由于受到药物代谢动力学因素以及机体生理反馈调节等因素的影响，往往不能反映体内结果，出现了许多按传统理论无法解释的现象第四节药物代谢动力学-药效动力学结合模型第四节药物代谢动力学-药效动力学结合模型PK/PD模型：同时测定药物浓度和效应-时间过程，通过效应室将传统的PK/PD模型有机结合并加以分析，求算相应的药效动力学参数，揭示药物的效应在体内动态变化的规律和药物作用机制，反映药物在体内的PK/PD过程的综合特性。二.血药浓度与药效的几种关系曲线1.药物效应与血药浓度同步变化说明：

1.药物的效应室（作用部位在）中央室或血流比价充分的器官或组织

2.而且是原型药物的直接作用二.血药浓度与药效的几种关系曲线2.药物效应滞后血药浓度（逆时针滞后环）原因：1.存在一个效应室（血液灌注不太充分）

2.活性代谢产物药效强于原药，且仍测定原药

3.效应为间接的，且存在时间差

4.存在手性代谢的选择性，且检测的是消旋体二.血药浓度与药效的几种关系曲线3.曲线C:药物效应超前血药浓度（顺时针滞后环）原因：1.快速耐受性

2.产生了抑制性的代谢产物

3.立体的选择性仍然用消旋体表示1）米氏方程三、血药浓度与药理效应的数学关系式2）Sigmoid模型3）线性模型4）对数线性模型1.经典的PK/PD结合模型效应室（E)1.与中央室相连，药物按一级过程从中央室向效应室转运，速率为k1e2.药物从效应室消除的一级速率常数为ke03.假定中央室的药量甚微，故由效应室运回中央室的药量忽略不计4.动态平衡时，中央室向效应室的清除率应等于效应室向外的清除率，K1eV1=K