时间药理学和时间治疗学

6/30/20241时间药理学

与

临床合理用药CHRONOPHARMACOLOGYAND

RATIONALMEDICATION6/30/20242时间药理学Chronopharmacology研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系生物周期性(bioperiodicity)机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律(昼夜节律circadianrhythm)和近年节律(circannualrhythm)6/30/20243ThedistinguishontheeffectofdrugwhileusingindifferenttimeThesamedisease,samemedicine,samedose,takeindifferenttimeofaday,therearedifferenteffectandtoxicity.Thedegreeofthedifferencemaybe

twofold,orevendecadestimes.6/30/20244Therevolvingcirclingmovementoftimewhichcanbecomparedtothecircadianrhythmsthatregulatethebehaviour,physiologyandfunctionoflivingorganismsatmanybiochemicallevels.Thedailypatternsofhormonereleaseresultindifferentbodytemperatures,pulseandbloodpressuredependingonthetimeoftheday.Thiscanbeappliedtotheunderstandingandtreatmentofdisease.6/30/20245Effectivetreatmentmustworkwiththebody’sclocksnotagainstthem.Theevidencesuggeststhetreatmentofdiseasecouldbeimprovedbygivingdrugsatcarefullyselectedtimesoftheday.

Chronopharmacologyaimsatachievingoptimumdrugeffectandminimumadverseeffectwithoutalteringthefunctioningofthedruginthebody.Modernchronopharmacologyinvestigatesdrugeffectsasafunctionofbiologicaltiming.6/30/20246影响药物作用的时间因素ChronopharmacokineticsChronopharmacodynamicsE=

F(

,C,S)E：药效及毒性作用的强度

：常数

：药物的内在活性C：作用部位的药物浓度S：机体对药物的反应性6/30/20247Theeffectofbioperiodicityontheabsorptionofmedicine药物吸收与机体节律性的关系9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的tmax短；Cmax高6/30/20248Theeffectofbioperiodicityonthedistributionofmedicine9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高；tmax短禁食状态下给药仍然存在这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异

提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99％)6/30/20249Theeffectofbioperiodicityonthemetabolismofmedicine肝脏酶的活性具有昼夜节律性肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢(晨后高午后低)

6/30/202410TheeffectofbioperiodicityontheexcretionofmedicineTherhythmoftheacidandbaseflowoftheurine

Themostacidat2:00A.M.(pH5.0to6.8)Themostalkalineat2:00P.M.(pH7.0to8.5)Twotimesadaytheurineshouldbealkalinecorrespondsto10A.M.and2P.M.,thealkalinetideaftermeals.6/30/202411Theeffectofbioperiodicity

onthepharmacodynamics胆固醇合成酶系统夜间合成增加；甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作6/30/202412时间药理学

对临床药物治疗的指导作用时间治疗法(chronotherapy)硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响对纠正6时~12时的心肌缺血作用强对纠正21时~24时的心肌缺血作用弱阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响隔日服用对6时~9时的心梗发作有明显疗效；对其他时段的作用弱6/30/202413抗高血压药物对血压昼夜节律的影响

受体阻断药和

受体阻断药对血压的昼夜节律无明显影响

、

受体阻断药拉贝洛尔，每日三次给药时，可降低24小时的收缩压；如每日6时一次给药时，可减弱血压昼夜节律的振幅硝苯地平可抑制血压的昼夜节律维拉帕米可抑制心率的昼夜节律6/30/202414药物代谢的节律性与哮喘治疗特布他林8时5mg和20时10mg，或茶碱8时250mg和20时500mg，均可使血药浓度维持相对恒定6/30/202415肾上腺皮质激素的昼夜节律性与药物治疗血浆糖皮质激素的峰值为7~8时，此时的激素水平增加对促皮质激素释放的抑制程度最弱肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和ACTH的昼夜节律性下丘脑—边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的昼夜节律性6/30/202416Bioperiodicityvs

antitumourchemotherapy肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性人正常骨髓细胞增值高峰在8时~16时恶性淋巴瘤的增值高峰在0时~4时6/30/202417Thecircadianrhythmoftoxicreaction(1)两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较用药时间0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度

日间12764

晚间5492020例6/30/202418Thecircadianrhythmoftoxicreaction(2)两种时间化疗后，患者血中白细胞数比较

用药时间例数白细胞数(×109/L)

日间204.05±1.22

晚间204.68±1.05

二种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异6/30/202419Casesof

MedicineandBiologicalClock

一、治疗高血压血压在上午9~11点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓

6/30/202420二、治疗糖尿病凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应6/30/202421磺脲类:通过刺激胰岛

细胞释放胰岛素并抑制胰岛

细胞分泌高血糖素经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在饭前30分钟服用为宜格列本脲(优降糖)甲苯磺丁脲格列吡嗪降糖药服用时间6/30/202422双胍类降血糖药通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用苯乙双胍(降糖灵)二甲双胍(苯甲福明)

6/30/202423

－葡萄糖苷酶抑制剂在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使饭后血糖升高的幅度减小，因此，只有进食同时服用才能产生治疗效果阿卡波糖(拜糖平)伏格利波糖米格列醇6/30/202424三、治疗缺血性心脏病心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午6:00~12:00不稳定型心绞痛发作峰时间为6:00~12:00慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:00~11:00阿司匹林:早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效6/30/202425四、治疗风湿性关节炎风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重；此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨4~5点钟服用激素目前主张“激素顿服疗法”，即把“每日三次”激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点6/30/202426五、治疗心衰心衰病人对强心苷的敏感性以凌晨4点最强，此时的药物作用比其他时间约高10~20倍

若此时仍按常规剂量服用，极易中毒最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药物的毒性增强6/30/202427六、抗癌治疗目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；如改在晚间用药，则副作用几乎不发生；疗效不减晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳6/30/202428七、治疗哮喘氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低

八、治疗贫血葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂，20时服用最佳，吸收率比8时高，疗效延长3~4倍6/30/202429九、治疗胃溃疡1.西米替丁(H2受体阻断剂)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服(胃酸分泌昼少夜多)2.奥美拉唑(质子泵抑制剂)：有“夜间酸突破”现象，睡前顿服可克服6/30/202430药物作用的性别差异THEEFFECTIVENESSOFTHEMEDICATIONINDIFFERENTSEXUALITY6/30/202431同一药物在相同剂量下

可能对男女患者产生不同的效果药物作用的个体差异可掩盖其性别差异药物代谢性别差异的因素包括激素的作用、饮食、生活习惯、日照时间等绝经前妇女对许多药物的代谢都比男性快，如茶碱、红霉素、苯妥英类衍生物等；但对抗抑郁药的代谢较慢钾通道阻滞药对女性的作用比对男性强6/30/202432特非那定引发年轻妇女尖端扭转型

室性心动过速部分年轻妇女服用抗组胺药特非那定(terfenadine)后，引发致命的尖端扭转型室性心动过速特非那定引起的心律紊乱，是由于心脏除极化和复极化之间的QT间期延长6/30/202433女性的QT间期比男性长由于对药物反应的不同，妇女心脏对药物的敏感度比男性高出一倍青春发育前期，男女的QT间期都是一样的；从青年时期开始，男性QT间期逐渐变短，是性激素的变化影响了细胞钾离子通道的活性大约有40种药物可延长QT间期6/30/202434可引起QT间期延长的药物抗心律失常药物：奎尼丁、普鲁卡因酰胺、乙胺碘呋酮,利多卡因抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、氯氮平、氟哌利多三环类抗抑郁药：去甲丙米嗪、阿米替林、多塞平抗生素：红霉素、克拉霉素消化道动力药：莫沙必利6/30/202435激素分泌脉冲波动性的不同

导致药物代谢的差异人体P450有40~50种不同的亚型每一个体表达的P450数量不同男女表达不同的P450亚型，或表达相同的P450亚型，但数量不同6/30/202436P450s的表达是由生长激素决定的在P450s的生理周期内，女性的生长激素分泌脉冲数更多，较小而连续；男性的分泌脉冲较大而间断,只有当激素分泌脉冲发生变动时，细胞才有应答6/30/202437