难治性非霍奇金淋巴瘤

10非霍奇金淋巴瘤〔non-Hodgkin’slymphomaNHL〕是一组高度异质性肿瘤NHL的病程进淋巴结或结外某一脏器，但是常呈跳动式播散至其他淋巴结和/或结外器官。与霍奇金病〔Hodgkin’sdisease,HD〕相比，NHL简洁侵害结外组织，病情进展较快。本病发病率为19.1/100,000，约占全部肿瘤发病的4%，可见于任何年龄，以20-50岁中青年最为常见，男女患者比例大于1.53:1。一、难治缘由分析〔一〕直接致病病因尚不清楚迄今为止，对于直接导致NHL发病的病因尚不格外清楚，目前认为可能与HIVHTLV、EBV、HCV、HP等；3〕家族史；4〕输血带来的危急；5〕杀虫剂、除草剂等接触史；6〕遗传的易感性等。〔二〕难以准时明确诊断由于NHL患者恶性起源的淋巴细胞发生增生的淋巴组织不同，或者由于所侵害和病理学家共同进展争论，可能有助于提高确诊率。〔三〕准确病理分型较难NHL是一组异质性疾病，它包括多种形态特征、免疫表型、生物学规律、发病速度和治疗反响各不一样的类型，因此，在诊断NHL之时，明确该病例属于25%。目前临床常用的分类方法有：1〕20世纪80年月国际上依据组织细胞形态学和预后关系提出的“90年月提出的“修订的欧美淋巴瘤分类〔RevisedEuropean-AmericanClassification〕”，简称“REAL分类”；3〕1998WHO对淋巴瘤分地提示预后、指导治疗尚有待进一步争论努力。〔四〕有效治疗手段的匮乏除极少数局限性低度恶性淋巴瘤病例可承受局部放疗治愈外，绝大局部NHL患者由于确诊时已有血行集中、结外淋巴组织侵害，常表现为全身疾患。NHL患者尽管可以到达缓恶化，而后实行的补救治疗的疗效也是格外有限的。二、临床表现及关心检查〔一〕临床表现浅表淋巴结肿大形成结节或肿块 60~70%的病例以此为首发的临床其中近半数为颈部淋巴结肿大，其次为腋窝、腹股沟淋巴结肿大。肿大的多为无痛性，常呈双侧性或多发性，形成肿块后，大小不一，常不对称，处为其首发部位。体内深部淋巴结肿大 体内深部淋巴结可由于肿大而引起对四周组织器官、压迫、梗阻或组织破坏，由于发生的部位不同而导致相应的病症，如：肺门淋巴结肿块可引起胸闷、胸痛、呼吸困难、上腔静脉压迫综合症等临，而腹腔内的淋巴结〔肠系膜淋巴结、腹膜后淋巴结等〕肿块则可导致消灭、腹痛、腹块、肠梗阻、输尿管梗阻、肾盂积水等临床表现，鼻咽部或食管四周淋巴结肿大则可能会引起吞咽困难等。结外淋巴组织的增生和肿块 NHL起源于结外淋巴组织的约占40其中单纯表现为结外病灶而无浅表淋巴结肿大者约占21.9%它可因不同部位而引起约占三分之一，表现为腭扁桃体或咽部肿块。胃肠道粘膜下淋巴组织受侵害可引起腹痛、腹块、胃肠道梗阻、出血、穿，类似于消化不良综合症的临床表现，可有腹痛、体重减轻、低钙血症。小肠浸润的淋巴瘤细胞形态似淋巴样浆细胞，免学检查可见α重链明显增多由于常见于中东地区故又称为“地中海淋巴瘤”或α重链病，我国仅有少数个例报告。肝脏受侵害时可有肿大、黄疸。骨髓受累时可致贫血、血小板削减、白细胞削减或消灭类白血病反响。侵害末梢神经可致神经瘫痪；侵入椎管，引起脊髓压迫症、截瘫。后普遍较差。约10%高度恶性淋巴瘤患者表现为淋巴瘤白血病期，而40~70%低BNHL。全身病症 除上述淋巴瘤因不同部位的局部肿块可引起相应的临床表现以外，不少NHL患者〔约25%〕也可有全身病症，包括一般消耗性病症，如贫血、消瘦、衰弱、发热、盗汗和体重减轻等。但是，总的来说，NHL的全身病症不及HD多见，而且多见于疾病的晚期，往往提示疾病已处于晚期或内脏已受累，尤其在恶性程度高的淋巴瘤亚型中多见在疾病晚期常见的发热盗汗及体重减轻，有时已不易区分到底是本病的临床表现，还是化疗、放疗治疗后的结果，抑或因晚期免疫功能受损继发感染所致。〔二〕关心检查血液学检查 早期初诊患者血象大多正常，当疾病进展、骨髓受累、脾功能亢进以及屡次化疗和放疗后均可消灭三系削减在骨髓受累的NHL患者中，尤其恶性程度高者，近半数病人外周血涂片可觉察淋巴瘤细胞。骨髓检查NHL30%，不同组织学亚型和不同临床分期各不全都，恶性程度高或晚期患者更易合并骨髓受累。NHL骨髓受侵方70%为局灶性受累，30%为布满性和间质性受侵。因此，多部位穿刺和活疫表型分析可进一步明确细胞之来源。血清学检查乳酸脱氢酶LD〕2微球蛋白水平代表了肿瘤细胞的代用。可溶性白介素-2受体〔IL-2R〕以及肿瘤坏死因子〔TNF〕同样可作为血清学肿瘤负荷参数。影像学检查X射线对恶性淋巴瘤的诊断具有重要的参考价值。目前常规X射线检查包括胸部后前位及侧位片，必要时辅以体层摄影，目的是为了观看肺门、纵隔、气管隆突下淋巴结，同时也观看肺内有无受侵。CT、MRI、BH3标记，可以直接检测肿瘤细胞的动力学和增殖程度。组织病理学检查淋巴结或其他受累组织的病理学检查是确诊NHL和病理也易发生血肿。部位以颈部为最正确：1〕无明确缘由的进展性淋巴结肿大，尤其在部位、硬度、活动度方面符合前述恶性淋巴瘤的特点时；2〕淋巴结结核经正规抗结核或慢性淋巴结炎经一般抗炎治疗无效时；3〕淋巴结肿大和发热反复发生，并且总的趋多汗、消瘦以及觉察浅表淋巴结肿大，尤其是双侧滑车上淋巴结发生肿大。免疫组化检查免疫组化检查可以确定淋巴瘤细胞的起源和分化程度。目前常用的有效而稳定的石蜡切片标记抗体有L26〔全B，仅浆细胞瘤除外、CD45R、CD3UCHL-〔；TCD4CD8TTMAC387抗胰蛋白酶可为组织细胞标记；KI-67表达的增高代表了早期复发和生存期缩短。细胞遗传学及分子生物学检查NHL的分子遗传学分析显示，90%以上病一阶段的相互易位，例如，在高度恶性的伯基特淋巴瘤中90%可见、t(8;22)(q24;q11)t(2;8)(p11;q24)80~85%的滤泡性淋巴瘤t(14;8)(q32;q21)8C-MYC，易位癌基因蛋白质的过度表达会导致细胞的特别增生。用PCRIgH基因的VDJTCR-βTCR-γ基因片段，IgHTCR-βTCR-γIgHTCR基因重排分析，DNA水平证明，淋巴细胞来源的肿瘤细胞是单克隆性的。2p、7p、17p、1q21-23和1p32-36B细胞性淋巴瘤中具有t(118或BCL-2基因重组者比无这些变化者预后更差，相反，BCL-6则可能代表有较好的预后；LDH瘤，t(2,5)仅特异性消灭于中度恶性淋巴瘤。三、诊断〔一〕诊断依据学检查。这些组织学、免疫学、细胞遗传学检查不仅可以帮助确诊NHL，还可重要。因此，单靠临床的推断很难作出全面的诊断。由于NHL疾病自身特点，对于本病的诊断，除了要把握病变的病理诊断及1〕完整的病史；2〕全面的体检，特别是淋巴结组织部位；3〕完整的血象检查；4〕生化检CT8〕患者的血沉、血清乳酸脱氢酶LD〕-微球蛋白水平；9〕必要时还需要进展骨扫描、脑脊液检查、HIV血清学检查以MRI检查。NHLHDAnnArborA、B两型。实际上，因NHL常侵害多处结外部位，根本上应视为全身性疾病，所以，AnnArborNHL并不1992Shipp〔internationalprognosticindex，IPI〕在很大程度上取代了分期，有助于指导临床治疗打算的制定。IPI认为有关预后的因素为：患者的年龄、分期、结外病变数、体能状态LDH水平。并将患者分为低危、低中危、高中危和高危四组。〔二〕分类NHL是一组异质性疾病，它包括多种形态特征、免疫表型、肿瘤细胞生物用的分类方法有：1〕20世纪80年月国际上依据组织细胞形态学和预后关系提〔working分型90年月提出的订的欧美淋巴瘤分类〔RevisedEuropean-AmericanLymphomaClassification，REAL分类〕”；3〕1998WHO对淋巴瘤分型的方案。在国际“工作分型”中，免疫母细胞型淋巴瘤〔IBL、淋巴母细胞型淋巴瘤〔LB、小无裂细胞型淋巴瘤〔SNC，伯基特或非伯基特淋巴瘤〕都属于高度mantlecelllymphomT〔peripheralT-celllymphomT〔angio-immunoblasticT-celllymphomT细胞白血病或淋巴瘤都属于侵袭性淋巴瘤的范畴，病情进展较快速，预后较差。REAL分类和WHO分类都是以不同的细胞来源作为分类的根本框架，主要BT细胞疾病。〔三〕鉴别诊断需要鉴别的比较重要和特别的疾患有以下几种：急性感染所致的淋巴结肿大 急性感染性淋巴结肿大，大多数由于局部器引起相应区域淋巴结肿大。肿大的淋巴结质软有压痛，局部皮肤可有红、、痛的炎症表现，同时往往伴有发热和外周血白细胞增高，但是经过有效抗炎治疗后淋巴结常可缩小或不能触及，局部病症亦消逝。有发热、肝脾肿大以及其他全身性伴随病症，例如，传染性单核细胞增多症，除有发热、咽痛、颈部淋巴结肿大外，还伴有咳嗽、黄痰、外周血可见异形淋巴细制剂治疗的患者身上，巨细胞病毒抗体检查有助于诊断。慢性硬化性淋巴结炎 各种缘由引起的淋巴结慢性炎症，病变持续很久时会导致淋巴结正常的构造局部或完全消逝代之以增生的组织细胞或成纤维细胞有不同程度的淋巴细胞浆细胞嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增生但是，此类组织细胞无异型性，也找不到包涵体样核仁的诊断性R-S细胞。霍奇金淋巴瘤 NHL中的免疫母细胞型淋巴瘤、Lennert淋巴瘤、T淋巴母细胞型淋巴瘤等类型的淋巴瘤细胞格外类似于HD中的R-S细胞简洁发生混淆。，HD中不仅应有诊断性R-S肿瘤细胞，还有多种反响性细胞组成的肉芽肿性转变。嗜酸细胞肉芽肿 本病的特点是好发于头颈部的软组织和淋巴结，淋巴结病理检查示淋巴结构造局部存在或大部消逝其中弥散着多少不等的嗜酸性粒细胞，甚至有嗜酸性肉芽肿形成，其间，有肯定量的组织细胞增生。此类细胞一般为良性形态，细胞异型性不明显，更不会找到包涵体样核仁的诊断性R-S细胞。淋巴结转移性恶性肿瘤 颈部淋巴结肿大应排解鼻咽癌、甲状腺癌转移；腋下淋巴结肿大应除外乳腺癌转移左锁骨上淋巴结肿大应留意有无来自腹部其是后腹膜的肿瘤；右锁骨上淋巴结肿大，应除外纵隔和肺部的肿瘤。此外，淋巴结肿大伴有贫血、发热、出血者，还要除外急性白血病。四、治疗〔一〕治疗原则在制定治疗打算之前，必需具体了解和把握患者的病史和体检状况、肿瘤的包括病理类型、侵害范围、临床或病理分期、肿瘤负荷、预后指标〕以及〔心肝肾等重要脏器功能、一般行为状态、既往治疗疗效、不良反响等。NHL由于发生血行集中，结外淋巴组织常受侵害，故应视之为全身性的疾患，而且应依据不同患者制定正确、合理的综合治疗打算。综合治疗包括化疗、放疗、手术、中医中药、生物反响调整剂等，目前化学然后进展足够的稳固治疗以提高长期生存率。对于中、高度恶性淋巴瘤，为到达治愈的目的，首先应争取到达完全缓解，的肿瘤溶解综合征〔tumorlysissyndrome〕——会消灭无尿、高钾血症、甚至危强度，以到达治愈目的。愈目标，只能进展姑息性治疗。对治疗失败的中、高度恶性病例，实行补救治疗的疗效有限。对完全缓解后防止中枢神经系统受侵害的手段之一。〔二〕治疗方案化学治疗如前所述，NHL是一种高度异质性的肿瘤，不同类型的淋巴瘤其恶性程度特点，淋巴结外组织器官简洁受累，所以很多患者初诊时病变已很广泛。因此，NHLNHL的化学治疗。NHL55~65%的患者属难治或缓解后复发的，其特点是病程短、进展快速，常易播散，易侵害纵隔、骨髓和中枢神经系统，并常在肿瘤消逝后短期复发，预后很差。对于此类病人的治疗，〔自体或异基因或干细胞移植等支持下的大剂/或放疗，以期提高治愈率。由于此类患者很多伴有中枢神经系统受累，故应留意赐予预防性鞘内注射，用MTXAra-C，每两周一次，共8次。或者，全颅加全脊髓照耀，剂量20~30Gy/3周，可在诱导缓解中或临床缓解后进展。10岁或者20岁左右的男性。承受一般的大细胞型淋巴瘤治疗方案，例如CHOP或类似方案，WollnerLSA2L2方案，Slater等提L17MBFMLBL治疗方案。小无裂细胞型淋巴瘤恶性程度高，是目前治疗难度较大的NHL。尽管如此，COMP方案辅以MTX和/或Ara-CPro-MACE-CytaBOM方案，MACOP-B方案等。CHOP方案或大剂量化疗加干细胞移植。最近有报道称，在不同的化疗方案中，加用利妥昔单抗〔rituximab〕可以改善淋巴瘤患者总体反响〔overallresponse〕，尤其可以提高套细胞淋巴瘤患者的总生存期〔 surviva。放射治疗目前认为，对NHL放射治疗原则取决于病理类型和临床分期，对于巨块型等NHL的综合治疗中具有重要的关心效应。骨髓或干细胞移植NHL上取得肯定进展，但是相当多的患NHL治愈率方面效果显著。1〕大细胞型淋巴瘤，化疗取得CR2初治患者，岁以下，一般状况较好者，对于高度恶性淋巴瘤患者，有条件者也应考虑承受。细胞因子等生物治疗一般认为，晚期进展快速的NHL不易被生物治疗所掌握，但是它可以用于、IFN-γ、IL-2、LAK、CSF等，常协作联合化疗而使用。治疗进展Bortezomib是一种蛋白酶体抑制物〔proteasomeinhibitors〕，它可以通过调整细胞周期调整蛋白〔如细胞周期蛋白cyclin、p21、p27等〕的聚拢，调控抗凋亡或凋亡前蛋白质〔如bax、bik等〕，IκB阻断转录因子NF-κB的转录NHL，取得了不错的治疗效果。对细胞具有包括抗炎、抗血管生成等多种作用，它还〔thalidomide-basedtreatmenNH中一些难治的淋巴瘤类型，如MCL，具有肯定的疗效。此外还有一些的药物和制剂，如Flavopiridol、PixantronBBR2778、m-TORinhibitors等在各项临床试验中，被觉察在治疗一些难治的或复发的NHL有肯定的期望。NHL的方法和途径。〔高晓东沈志祥〕参考文献邓家栋，杨崇礼，杨天楹等.临床血液学.上海：上海科学技术出版社,2023.沈志祥，陈钰.简明临床血液病学.上海:上海科学技术文献出版社,2023.RiesLAG,EisnerMP,KosaryCL,etal.SEERcancerstatisticsreview,1973-1999.Bethesda,MD:NationalCancerInstitute,2023.ScherrPA,MuellerNE.Non-Hodgkin’slymphoma.In:SchottenfeldD,FraumeniJrJ,eds.CancerEpidemiologyandPrevention.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;1996;920-945.ForstpointnerR,DreylingM,ReppR, 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