第5章 单基因病课件

医学生物学与遗传学教研室余红医学遗传学

(MedicalGenetics)第5章单基因病-13第五章单基因遗传病

（Monogenicdisease）第5章单基因病-13[教学要求]掌握：单基因遗传病的类型及相关概念；各类单基因遗传病的遗传特征及系谱分析。熟悉:

影响单基因遗传病分析的若干问题。了解:

常见单基因遗传病发病的分子机制。医学遗传学第5章单基因病-13受一对等位基因（主基因）影响而发生的疾病称为单基因遗传病，其遗传方式符合孟德尔遗传定律，所以，也称孟德尔遗传病。如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因(majorgene)

。单基因遗传病（monogenicdisease,singlegenedisorder）医学遗传学第5章单基因病-13OMIMStatisticsforDecember16,2010Autosomal19028X-linked1132Y-linked59与人类疾病相关的基因座有12786医学遗传学第5章单基因病-13第一节单基因遗传病的遗传方式医学遗传学第5章单基因病-13单基因遗传病

常染色体显性遗传

常染色体隐性遗传

X连锁隐性遗传

X连锁显性遗传

Y连锁遗传

常染色体遗传

X连锁遗传

医学遗传学第5章单基因病-13人类单基因遗传病一、常染色体显性遗传病二、常染色体隐性遗传病三、X连锁遗传病（显性和隐性）四、Y连锁遗传病医学遗传学第5章单基因病-13如果一种疾病的致病基因位于1～22号常染色体上，且致病基因是显性的，这种疾病就称为常染色体显性（autosomaldominance,AD）遗传病。

发病特点：杂合子发病一、常染色体显性遗传病医学遗传学第5章单基因病-13（一）常见婚配形式：Aa×aa医学遗传学第5章单基因病-13（二）常染色体显性遗传的系谱特征系谱中常用的符号

系谱（pedigree）先证者（proband）医学遗传学第5章单基因病-13（二）常染色体显性遗传的系谱特征常染色体显性遗传典型系谱

医学遗传学第5章单基因病-13①患者的双亲中必然有一方是患者。但由于致病基因的频率很低，故绝大多数患者的基因型为杂合子。②系谱中连续几代都可以看到患者。③患者的同胞、后代患同种疾病的可能性为1/2，男女患病的机会均等。④双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生新的基因突变。（二）常染色体显性遗传的系谱特征医学遗传学第5章单基因病-131、完全显性遗传(completedominance)（三）常染色体显性遗传的类型纯合子（AA）和杂合子（Aa）患者在表型上无差别时，称为完全显性（completedominance）。

医学遗传学第5章单基因病-13病例：患者张某，男，36岁。出生时即见其左手第3、4指并在一起，后经X线检查发现指骨愈合，右足拇趾和第2趾合并，X线照片显示趾骨愈合。全面查体和实验室检查未见其他异常

。家族史调查发现，该患者的父亲也患并指。3个同胞中，姐姐也患并指，而妹妹正常。其姐的4个子女中，一男一女有并指；先证者的3个子女中，一女有并指，另2个正常。

完全显性例：并指Ⅰ型（MIM185900）医学遗传学第5章单基因病-13例：并指Ⅰ型（MIM185900）遗传方式分析：

2q34-2q36：同源框D4（HOXD4）

完全显性医学遗传学第5章单基因病-131、完全显性遗传(completedominance)2、不完全显性遗传(incompletedominance)（三）常染色体显性遗传的类型医学遗传学第5章单基因病-13

杂合子(Aa)：发病率1/500；血清中胆固醇为300-400mg/dl，手、肘、膝、踝可有黄瘤，并有角膜弓，40-60岁可发生冠心病。

纯合子(AA)：发病率1/1,000,000（百万分之一），血清中胆固醇严重升高，约600mg/dl以上，幼年时即可出现黄瘤和角膜弓，20岁前可发生冠心病。

正常人(aa):血清胆固醇为150-250mg/dl。例：家族性高胆固醇血症不完全显性医学遗传学第5章单基因病-13杂合子（Aa）的表型介于显性纯合子（AA）和正常的隐性纯合子（aa）之间。也称半显性(semidominance)。不完全显性医学遗传学第5章单基因病-13例：软骨发育不全（MIM100800）不完全显性医学遗传学第5章单基因病-13例：软骨发育不全（MIM100800）致病基因：成纤维细胞生长因子受体3基因（FGF3），定位于4p16.3。分子机制：FHF3基因1138位碱基由G变为C，使380位甘氨酸变为精氨酸。杂合子（Aa）：存活，典型软骨发育不全综合症表型。显性纯合子（AA）：胸廓小而呼吸窘迫及脑积水致胚胎期或婴儿期死亡。不完全显性医学遗传学第5章单基因病-13案例:患者王某，男，3岁。智力正常，但生长发育不良。查体：头大、额突出、马鞍鼻、躯体矮小、躯干相对较长、四肢短小、手指呈车轮状张开。X线检查提示：掌骨、指骨短，呈“三叉形”手。余无异常。家族史：患者的父母、外祖父也为该病患者。患者的同胞中一个由于病情严重已于婴儿期死亡，另一个正常。例：软骨发育不全（MIM100800）不完全显性医学遗传学第5章单基因病-13例：软骨发育不全（MIM100800）不完全显性医学遗传学第5章单基因病-131、完全显性遗传(completedominance)2、不完全显性遗传(incompletedominance)3、共显性遗传(codominance)（三）常染色体显性遗传的类型医学遗传学第5章单基因病-13基因定位：4q28-q31上的M基因和N基因。例：MN血型MMNNMNMN血型N血型M血型共显性遗传医学遗传学第5章单基因病-13一对等位基因彼此间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两者的作用都完全表现出来，这种遗传叫共显性遗传（codominanceinheritance）。

MN血型系统ABO血型系统——复等位基因（9q34）共显性遗传医学遗传学第5章单基因病-131、完全显性遗传(completedominance)2、不完全显性遗传(incompletedominance)3、共显性遗传(codominance)4、不规则显性遗传(irregulardominance)

（三）常染色体显性遗传的类型医学遗传学第5章单基因病-13例1：多指（轴后Ⅰ型A型）案例：患者李某，男，30岁。出生时小指外侧即多一指（额外指），额外指发育良好与第五指形成关节。全面查体和实验室检查未见其他异常。家族史：患者（先证者）的三个子女中，一女患多指，另2个正常，此外其姑姑也为该病患者。不规则显性医学遗传学第5章单基因病-13多指轴后ⅠA型(MIM174200)致病基因位：7p13

不规则显性

123

1234

12312ⅠⅡⅢⅣ?医学遗传学第5章单基因病-13外显率(penetrance)：是指在一个群体中一定基因型的个体（如Aa）在特定环境中，显示预期表型的百分率（%）。完全外显(completepenetrance)不完全外显(incompletepenetrance)未外显个体---顿挫型

123

1234

12312ⅠⅡⅢⅣ不规则显性医学遗传学第5章单基因病-13例2：Marfan综合征不规则显性医学遗传学第5章单基因病-13例2：Marfan综合征不规则显性医学遗传学第5章单基因病-13例2：Marfan综合征不规则显性医学遗传学第5章单基因病-13例2：Marfan综合征不规则显性医学遗传学第5章单基因病-13例2：Marfan综合征不规则显性医学遗传学第5章单基因病-13原纤蛋白基因（FBN1）定位于15q21.3，该基因全长约110kb，有65个外显子，cDNA长9.3kb，突变后可导致Marfan综合征。该病的发病在于原纤蛋白（fibrillin）异常。目前已在Marfan综合征患者中发现有60多种FBN1基因突变。严重的典型患者中，FBN1基因的716位碱基由G变成C，导致239位密码子由CGC变成CCC，所编码的精氨酸变成脯氨酸。轻型患者的FBN1基因第4226位碱基由G变成C，导致1409位密码子由TGC变成TCC，所编码的半胱氨酸变成丝氨酸。

第5章单基因病-13例2：Marfan综合征案例：患者王某，女，15岁。智力正常，身材高、体瘦、四肢细长、蜘蛛脚样指，鸡胸。心脏听诊：心尖区2/6级收缩期杂音。X线显示：指骨细长；超声心动图示：主动脉内径增宽,二尖瓣前后叶脱垂。余无异常。家族史：患者（先证者）的母亲和外祖父患有不同程度的骨骼轻度损害。但先证者的舅舅患有严重的骨骼损害以及眼晶状体脱位和高度近视。家系中该病的发病详细情况见系谱。不规则显性医学遗传学第5章单基因病-13例2：Marfan综合征不规则显性医学遗传学第5章单基因病-13表现度（expressivity）：是指致病基因的表达程度。表现度不一致：是指同一基因型不同个体（如Aa）不同程度地表现出相应的表型。

表现度的差异可能是由于遗传背景和（或）外界环境因素的影响。不规则显性医学遗传学第5章单基因病-13例3：成骨不全症Ⅰ型（MIM166200）不规则显性本病患者常有骨折、蓝色巩膜、进行性传导性耳聋等症状。医学遗传学第5章单基因病-13在有些常染色体显性遗传中，杂合子由于某些因素的影响，其显性基因的作用没能表达出来，或者表达的程度有差异，使显性性状的传递不规则，这种现象称为不规则显性遗传（irregulardominanceinheritance）。

不规则显性医学遗传学第5章单基因病-131、完全显性遗传(completedominance)2、不完全显性遗传(incompletedominance)3、共显性遗传(codominance)4、不规则显性遗传(irregulardominance)5、延迟显性遗传(delayeddominance)（三）常染色体显性遗传的类型医学遗传学第5章单基因病-13例1：Huntington舞蹈症延迟显性医学遗传学第5章单基因病-13Huntington病的致病基因定位于4p16.3。该基因5’端有（CAG）n三核苷酸重复序列。正常人重复9－34次，平均20次；患者重复37－100次，平均约46次。在杂合子中，正常基因的功能受突变基因中（CAG）n的大小和甲基化修饰的影响，使其基因产物（Huntington蛋白）发生改变而致病。

例1：Huntington舞蹈症延迟显性医学遗传学第5章单基因病-13例1：Huntington舞蹈症案例：患者，男，56岁，从30岁开始下肢出现进行性不自主的舞蹈样运动，舞蹈动作快，合并肌强直，走路不稳。随着病情加重，现出现抑郁症状。余无异常。家族史：患者（先证者）的儿子、父亲、祖母、大姑以及大姑的一儿一女都同患该病，不过发病年龄和病情轻重不同。患者的儿子发病较早（20岁）且病情较重；其余患者发病较晚（40岁以后）且病情较轻。延迟显性医学遗传学第5章单基因病-13例1：Huntington舞蹈症延迟显性医学遗传学第5章单基因病-13杂合子（Aa）在生命的早期，致病基因并不表达，达到一定年龄以后，其作用才表达出来，称为延迟显性（delayeddominance）。

延迟显性医学遗传学第5章单基因病-131、完全显性遗传(completedominance)2、不完全显性遗传(incompletedominance)3、共显性遗传(codominance)4、不规则显性遗传(irregulardominance)5、延迟显性遗传(delayeddominance)6、从性显性(sex-influenceddominance)（三）常染色体显性遗传的类型医学遗传学第5章单基因病-13杂合子（Aa）的表达受性别的影响，在某一性别表现出相应表型，在另一性别则不表现出相应的性状，称为从性显性（sex-influenceddominance）。例：秃顶从性显性医学遗传学第5章单基因病-13如果一种疾病的致病基因位于1～22号常染色体上，且致病基因是隐性的，这种疾病就称为常染色体隐性（autosomalrecessive,AR）遗传病。带有致病基因的杂合子(Bb)不患病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫携带者(carrier)。2个携带者所生的无病子女中有2/3可能为携带者。

发病特点：隐性纯合子（bb）患病。

二、常染色体隐性遗传病医学遗传学第5章单基因病-13（一）常见婚配形式：Aa×Aa

医学遗传学第5章单基因病-13常染色体隐性遗传典型系谱（二）常染色体隐性遗传的系谱特征医学遗传学第5章单基因病-13①患者同胞中1/4将会患病，男女患病的机会均等；②患者双亲都是肯定携带者；③看不到连续传递，常为散发的；④近亲婚配子女发病风险增高。（二）常染色体隐性遗传的系谱特征医学遗传学第5章单基因病-13两个问题的讨论1、为什么患者人数占其同胞人数比例常常高于1/4?选样偏倚造成（二）常染色体隐性遗传的系谱特征医学遗传学第5章单基因病-13两个问题的讨论2、为什么近亲婚配时子女AR病的发病风险增高？近亲：在3～4代内有共同祖先的个体。亲缘系数（coefficientofrelationship）：由于继承的关系，亲属间具有相同基因的可能性。以姨表兄妹为例说明（二）常染色体隐性遗传的系谱特征医学遗传学第5章单基因病-13ⅠⅡⅢ121212aⅢ1和Ⅲ2同时具有a的概率由Ⅰ1将a同时传给Ⅲ1和Ⅲ2的概率传给Ⅲ1的概率：1/2×1/2=1/4传给Ⅲ2的概率：1/2×1/2=1/4Ⅲ1、Ⅲ2同时具有a的概率:1/4×1/4=1/16由Ⅰ2将a同时传给Ⅲ1和Ⅲ2的概率传给Ⅲ1的概率：1/2×1/2=1/4传给Ⅲ2的概率：1/2×1/2=1/4Ⅲ1、Ⅲ2同时具有a的概率:1/4×1/4=1/16Ⅲ1、Ⅲ2同时由Ⅰ代得到a的概率：

1/16+1/16=1/81/21/21/21/2医学遗传学第5章单基因病-13两个问题的讨论2、为什么近亲婚配时子女AR病的发病风险增高？亲缘系数（coefficientofrelationship）亲缘系数1/2，为一级亲属（如:亲子、同胞）亲缘系数1/4,为二级亲属（如:伯、叔、姑、姨、祖父母、外祖父母与本人之间）亲缘系数1/8，为三级亲属（如:堂兄妹、表兄妹）举例说明近亲婚配子女再发风险高。（二）常染色体隐性遗传的系谱特征医学遗传学第5章单基因病-13医学遗传学第5章单基因病-13例1：苯丙酮尿症Ⅰ型（MIM261600）

（三）常染色体隐性遗传疾病举例医学遗传学第5章单基因病-13例2：先天聋哑Ⅰ型（MIM220700）

先天性聋哑可以分为6种亚型：1亚型：内耳完全未发育.2亚型：耳蜗只形成一个弓形管，前庭管发育不良。3亚型：骨迷路发育良好而膜迷路发育不良。4亚型：最常见，前庭富有良好且有功能，耳蜗和球囊发育异常。5亚型：中耳由于甲状腺缺陷而发育异常。6亚型：小耳和外耳道闭锁。（三）常染色体隐性遗传疾病举例医学遗传学第5章单基因病-13例2：先天聋哑Ⅰ型（MIM220700）

（三）常染色体隐性遗传疾病举例医学遗传学第5章单基因病-13一些致病基因位于X染色体上，它在上下代之间随着X染色体传递，称为X连锁遗传（X-linkedinheritance，XL）病。特点：交叉遗传(criss-crossinheritance)：在XL中，男性的致病基因来源于自己的母亲，将来只能传给自己的女儿，不存在男性→男性之间的传递。男性为半合子（hemizygote）。三、X连锁遗传病医学遗传学第5章单基因病-13（一）X连锁隐性遗传病如果一种疾病的致病基因位于X染色体上，且致病基因是隐性的，这类疾病就称为X连锁隐性(X-linkedrecessive，XR)遗传病。发病特点：女性隐性纯合子发病，杂合子为携带者。男性只需一个隐性致病基因就可发病。故：男性发病率远高于女性发病率。医学遗传学第5章单基因病-131、X连锁隐性遗传病的常见婚配方式医学遗传学第5章单基因病-13X连锁隐性遗传病典型系谱2、X连锁隐性遗传病的系谱特征医学遗传学第5章单基因病-13①系谱中男性患者远多于女性患者，在一些致病基因频率低的疾病中，往往只有男性患者。②双亲无病时，儿子有1/2风险患病，女儿则无患病风险，这表明致病基因是从母亲传来。③由于交叉遗传，患者的兄弟、姨表兄弟、舅父、外甥各有1/2患病的风险，同时患者的外祖父也可能是患者。2、X连锁隐性遗传病的系谱特征医学遗传学第5章单基因病-13例1：假肥大性肌营养不良Duchenne(DMD)MIM3102003、X连锁隐性遗传病举例医学遗传学第5章单基因病-13Gower征例1：假肥大性肌营养不良Duchenne(DMD)MIM3102003、X连锁隐性遗传病举例医学遗传学第5章单基因病-13例1：假肥大性肌营养不良Duchenne(DMD)MIM310200DMD致病基因定位于Xp21.2-p21.3，是人类基因中已知最大的基因，长约2300kb，约占X染色体的2%，有75个外显子，cDNA长约14kb。其产物为抗肌萎缩蛋白，可与细胞膜上的钙离子通道蛋白、ATP酶相结合而形成钙离子通道而调节细胞内钙离子浓度。DMD的突变多为1或几个外显子的缺失，导致移码或读码终止，不能合成正常的抗肌萎缩蛋白。由于抗肌萎缩蛋白缺陷，使肌细胞膜钙离子通道活性增高，细胞内钙离子浓度升高，加速肌细胞中蛋白质的降解，从而导致发病。3、X连锁隐性遗传病举例医学遗传学第5章单基因病-13案例：患儿张某，男，6岁。出生时无明显异常，从5岁开始出现双侧下肢无力，走路时呈鸭形步态，上楼梯困难，病情进行性加重，现患儿从卧位起来时需先转身俯卧，然后双手支撑腿、膝等部位才能慢慢站起。查体：腓肠肌假性肥大。家族史：患儿（先证者）的同胞中，哥哥同患此病，并于11岁时下肢瘫痪，伴有轻度智力低下，另三个同胞正常。此外先证者的一个舅舅、一个姨表兄弟也同患该病，并都已下肢瘫痪卧病在床。例1：假肥大性肌营养不良Duchenne(DMD)MIM3102003、X连锁隐性遗传病举例医学遗传学第5章单基因病-13例1：假肥大性肌营养不良Duchenne(DMD)MIM3102003、X连锁隐性遗传病举例医学遗传学第5章单基因病-13例2甲型血友病医学遗传学第5章单基因病-13如果一种疾病的致病基因位于X染色体上，且致病基因是显性的，这类疾病就称为称为X连锁显性（X-linkeddominant，XD）遗传病。发病特点：女性杂合子发病；男性X染色体上有致病基因则发病，但病情可重于女性杂合子。故：女性发病率大约是男性的2倍。（二）X连锁显性遗传病医学遗传学第5章单基因病-131、X连锁显性遗传病的常见婚配方式医学遗传学第5章单基因病-132、X连锁显性遗传病的系谱特征X连锁显性遗传病的典型系谱医学遗传学第5章单基因病-13①系谱中女性患者多于男性患者；②患者的双亲之一为患者；③男性患者的女儿都将发病，儿子则都正常，呈现交叉遗传；女性患者的子女各有1/2发病；④系谱中通常连续几代都可以看到患者。2、X连锁显性遗传病的系谱特征医学遗传学第5章单基因病-133、X连锁显性遗传病举例例1：抗维生素D佝偻病（VitaminDresistantrickets）（MIM307800）案例：患者（先证者），女，12岁。生长发育障碍，身材矮小，颅骨变形，萌牙迟。髋内翻，下肢进行性弯曲，步态摇摆。实验室检查：低磷酸盐血，碱性磷酸酶活性升高。曾服用一般剂量维生素D，但不能纠正生长发育异常。不表现肌病，无低Ca2+和抽搐。家族史：患者的母亲、外祖母也为同病患者；先证者的同胞中有一个同患此病，另两个发育正常；此外先证者的一姨母和舅舅也是本病患者，且舅舅的两个女儿也是患者，儿子正常。医学遗传学第5章单基因病-133、X连锁显性遗传病举例例1：抗维生素D佝偻病（VitaminDresistantrickets）（MIM307800）医学遗传学第5章单基因病-133、X连锁显性遗传病举例例1：抗维生素D佝偻病（VitaminDresistantrickets）（MIM307800）医学遗传学第5章单基因病-13决定某种疾病的基因位于Y染色体上，随Y染色体的传递而传递，这类疾病就称为Y-连锁遗传(Y-linkedinheritance)病。由于Y染色体只存在于男性个体，其遗传方式为全男性遗传(holandricinheritance)，即Y-连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。

四、Y连锁遗传病医学遗传学第5章单基因病-13例１：睾丸决定因子（testis—determiningfactor,TDF）（MIM480000）基因TDF已定位于Yp11.3，长约35kb，已被克隆，只有一个外显子，编码一种DNA结合蛋白。TDF决定未分化性腺发育成睾丸。如果TDF基因发生点突变或缺失，表达的产物即丧失这种功能。例如，第113密码子的第1个碱基由G变成A，就可导致46，XY型性腺发育不全。

四、Y连锁遗传病医学遗传学第5章单基因病-13例2：无精子因子(azoospermiafactor,AZF)(MIM415000)AZF定位于Yq11.23，它控制精子发生，如有200kb的缺失，则导致无精子或严重精子减少。推测AZF编码的蛋白为RNA识别元件，对mRNA加工或翻译的调控起作用。四、Y连锁遗传病医学遗传学第5章单基因病-13例3：外耳道多毛症（hairyears）(MIM425500)

四、Y连锁遗传病医学遗传学第5章单基因病-13四、Y连锁遗传病例3：外耳道多毛症（hairyears）(MIM425500)

医学遗传学第5章单基因病-13Ⅲ2

为携带者的概率：

2/3×1/2=1/3再发风险计算举例：例1：请问下列AR病系谱中，Ⅲ2和Ⅲ3婚配后，其后代患此遗传病的概率是多少？12345123ⅠⅡⅢⅣ12？Ⅲ3

为携带者的概率：

2/3×1/2=1/3其子代患病的概率：

1/3×1/3×1/4=1/36

aaAaAa2/3Aa医学遗传学第5章单基因病-13例2：一女性的表型正常，弟弟为白化病患者。这个女性与人群中一表型正常男性随机婚配，生育白化病患儿的概率是（）；如与其表型正常表兄婚配，生育白化病患儿的概率为（）（假设白化病的群体发病率是1/14400）

A．1/4B．1/360C．1/24D．1/120E．1/480再发风险计算举例：医学遗传学第5章单基因病ⅡⅢⅣ12？？1、根据题意绘制系谱2、判断遗传方式（AR）3、与表兄婚配1/4×2/3×1/4=1/24

aaAaAa2/3Aa1/2Aa1/4Aa4、随机婚配1/60×2/3×1/4=1/360再发风险计算举例：医学遗传学第5章单基因病-13重点掌握：1、单基因病的遗传方式。2、各种单基因病遗传方式的特征。了解:各单基因疾病的临床表现、发病分子机制。小结医学遗传学第5章单基因病-131、不规则显性遗传、不完全显性、延迟显性遗传、共显性、从性显性遗传的遗传特点。2、名词解释：外显率、表现度3、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁显性遗传、X连锁隐性遗传、Y连锁遗传定义及其系谱特点。复习思考题及作业

医学遗传学第5章单基因病-13第二节影响单基因遗传病分析的若干问题医学遗传学第5章单基因病-131一个Ⅰ型先天聋哑的系谱

?影响单基因遗传效应的因素医学遗传学第5章单基因病-13一个Huntington舞蹈症的系谱

2?影响单基因遗传效应的因素医学遗传学第5章单基因病-13影响单基因遗传效应的因素视网膜色素变性遗传方式：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传、Y连锁遗传等。

进行性肌营养不良症，其临床症状相似，但其遗传方式不尽相同：Duchenne（DMD）型和Becker（BMD）型为X连锁隐性遗传；肢带型、面肩肱型和远端型为常染色体显性遗传。3医学遗传学第5章单基因病-13一、遗传异质性二、基因多效性

六、X染色体失活五、限性遗传四、遗传早现

三、基因组印记七、表现型模拟影响单基因遗传效应的因素医学遗传学第5章单基因病-13遗传异质性（geneticheterogeneity）：是指由同一或不同基因座的不同突变所致的非常类似的表型，又被称为多因一效。表型相似而基因型不同的现象。一、遗传异质性医学遗传学第5章单基因病-13是指同一基因座的不同突变所致的异质性。

1．等位异质性例：β地中海贫血→存在复合杂合子遗传异质性一、遗传异质性医学遗传学第5章单基因病-13β地中海贫血

等位异质性β地中海贫血的点突变医学遗传学第5章单基因病-13是指同一基因座的不同突变所致的异质性。

1．等位异质性例：β地中海贫血→存在复合杂合子遗传异质性一、遗传异质性2．非等位异质性（位点异质性）是指由不同基因座的不同突变所致的异质性。

例：先天性聋哑医学遗传学第5章单基因病-13先天性聋哑：约68％的遗传方式为AR，但也有XR和AD，还可能是多基因遗传或环境因素所致。在AR的病例中，又分Ⅰ型、Ⅱ型和半致死型等。

Ⅰ型中又有6个亚型，其病损部位和临床表现均有所不同，估计有35个不同位点的致病基因。在这35个基因座位上，任一基因处于纯合状态，均可导致先天性聋哑。

Ⅱ型有6个基因座，每个基因座纯合均可导致先天性耳聋。

非等位异质性（位点异质性）先天聋哑

医学遗传学第5章单基因病-131一个Ⅰ型先天聋哑的系谱

影响单基因遗传效应的因素非等位异质性

?医学遗传学第5章单基因病-13aa×bbAa21Ⅰ1ⅡaaBBAAbbBbaaBBⅠ1AAbbⅠ2Ⅱ1AbBa×非等位异质性（位点异质性）医学遗传学第5章单基因病-13基因多效性(pleiotropy,pleiotropism)

：是指一个基因可以决定或影响多个性状，产生多种表型效应。

二、基因多效性医学遗传学第5章单基因病-13例：正常血红蛋白β链的第6位氨基酸

GAA或GAG→GUA或GUG

谷氨酸缬氨酸

HbAHbS（导致镰形细胞性贫血）

还原型HbS溶解度低，在氧分压低时，HbS形成管状凝胶结构，导致红细胞镰变，变形性降低导致溶血，引起贫血、虚弱、倦怠等。

HbS的凝胶化使血液的粘滞度增加，导致血栓形成和梗塞。根据血栓形成部位，出现各种症状，如心力衰竭、血尿、肾功能衰竭、脑血管意外、四肢疼痛及腿部溃疡、腹部疼痛、脾梗塞等。基因多效性医学遗传学第5章单基因病-13一个Huntington舞蹈症的系谱

2?基因组印记医学遗传学第5章单基因病-13基因组印记（genomicimprinting）又称遗传印记（geneticimprinting）或亲代印记（parentalimprinting）：是指一个个体的一对同源染色体（或相应的一对等位基因），因分别来自父方或母方而表现出功能上的差异，因此形成不同的表型。

三、基因组印记医学遗传学第5章单基因病-131、遗传印记的实验依据雄原核雌原核雌原核雌核发育雄原核

雄核发育

死亡

受精卵第5章单基因病-13死亡

雄原核雌原核雌原核雌核发育雄原核雄核发育受精卵

父系基因组与母系基因组含有胚胎发育所需要的不同的信息，小鼠的正常胚胎发育需要分别来自雄性和雌性双亲的一整套染色体。

1、遗传印记的实验依据第5章单基因病-131991年,DeChiara等人在小鼠中通过基因剔除技术发现了第一个内源性印记基因——胰岛素样生长因子Ⅱ(IGFⅡ)。父母IGFⅡ父母IGFⅡ父母IGFⅡ

侏儒

正常

1、遗传印记的实验依据第5章单基因病-13父母IGFⅡ父母IGFⅡ父母IGFⅡ

侏儒

正常

“印记”是指根据遗传信息的亲代来源,决定等位基因一个表达而另一个“沉默”

。1、遗传印记的实验依据第5章单基因病-13由于印记效应，使一些单基因遗传病的表现度和外显率受到突变基因亲代来源的影响。

一个Huntington舞蹈症的系谱

2、人类遗传印记相关疾病举例

Huntington舞蹈病第5章单基因病-13发病机制：IT基因（4p16.3）；15外显子内有（CAG）n重复序列n＝9～34正常人n＝37～100出现临床症状经父亲传递时（CAG）n有明显扩增倾向

Huntington舞蹈病

第5章单基因病-13疾病名称基因所在染色体亲源传递临床主要特点Prader-Willi综合征15父源性无特殊Angelman综合征15母源性无特殊Beckwith-Wiedemann综合征11父源性不对称性生长过度亨廷顿舞蹈病4父源性早期发病Ⅰ型脊髓小脑共济失调症6父源性早期发病强直性肌营养不良症19母源性先天性疾病Ⅰ型神经纤维瘤病17母源性疾病严重性加重Ⅱ型神经纤维瘤病22母源性早期发病Willms肿瘤11母源性等位基因丢失散发性类型骨肉瘤13母源性等位基因丢失散发性类型部分具有基因组印记特点疾病的亲源传递及其发病特点2、人类遗传印记相关疾病举例第5章单基因病-13DNA甲基化

DNA甲基化程度越高，基因表达水平越低。基因组印迹通常发生在配子形成期。精子和卵子中一些基因的甲基化程度不同。

印记不是一种突变，也不是永久的变化，印记持续在一个个体的一生中，在下一代配子形成时，旧的印记被消除新的印记被重新建立3、遗传印记的可能机制

三、基因组印记医学遗传学第5章单基因病-13?一个Huntington舞蹈症的系谱

?三、基因组印记医学遗传学第5章单基因病-13遗传早现（geneticanticipation）是指一些遗传病在世代传递过程中有发病年龄提前和疾病症状逐代加重的现象。早现现象一般来自于不稳定、可扩展的三核苷酸重复序列。四、遗传早现医学遗传学第5章单基因病-13遗传早现一个Huntington舞蹈症的系谱

医学遗传学第5章单基因病-13限性遗传(sex-limitedinheritance)：是指某一特定表型只限于在一种性别中表现的遗传现象。限性基因的等位基因只在一种性别中表达。例：乳腺癌基因BRCA1但是这些基因不论在男性或女性中均可正常传递给后代。五、限性遗传医学遗传学第5章单基因病-13限性遗传疾病举例：1、男性性早熟：遗传方式为AD，但仅限于男性发病。2、子宫阴道积水：遗传方式为常染色体隐性遗传病，但该病患者只见于女性。限性遗传注意与从性显性遗传相区别

限性遗传医学遗传学第5章单基因病-13六、X染色体失活病例：患者刘某，男，12岁，出现凝血功能障碍，经检查诊断为甲型血友病。家族史：先证者的舅舅患有该病，其母亲也具有凝血功能障碍；其外祖父母、父亲、弟弟表型正常。舅舅的儿子也表型正常。ⅠⅡⅢ

123

123412显示杂合子医学遗传学第5章单基因病-13表现型模拟：是指由环境因素的作用使个体的表现型恰好与某一特定基因的作用所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表现型称为表现型模拟或拟表型（phenocopy）。

七、表现型模拟医学遗传学第5章单基因病-13一、遗传异质性二、基因多效性

六、X染色体失活五、限性遗传四、遗传早现

三、基因组印记七、表现型模拟影响单基因遗传效应的因素医学遗传学第5章单基因病-13小结掌握：遗传异质性、基因组印迹、遗传早现、限性遗传。熟悉:基因多效性、X染色体失活、表现型模拟医学遗传学第5章单基因病-131、名词解释：基因多效性、遗传异质性、基因组印记、限性遗传、遗传早现、表现型模拟2、影响单基因遗传病分析的因素有哪些？它们是如何影响单基因遗传效应的？复习思考题及作业

医学遗传学第5章单基因病-13第六章线粒体遗传病下次课预习要点

医学遗传学第5章单基因病-13课堂案例分析训练

1、在一个产院，有A、B两位妇女同时生孩子，各生下了一个女儿，产程中有一次停电事故，产后A妇女看到自己的孩子不像自己，而B妇女抱的孩子更像自己，因而怀疑停电时把孩子弄错了。经与院方交涉，院方否认弄错。A妇女不满，上诉法院。经法医鉴定，A夫妇的血型分别为AB型和O型，孩子为B型；B夫妇的血型都是B型，孩子为O型。试问，他们的孩子是否弄错？为什么？医学遗传学第5章单基因病-132、一对夫妇听力正常，生出了一个Ⅰ型先天聋哑的女儿。如果再次生育，还会生出先天聋哑患儿来吗？风险如何？又，这个先天聋哑的女儿长大后，与另一先天聋哑男性结婚，生出一个并不聋哑的孩子，这是为什么？如果这个女儿再次生育，还能生出先天聋哑患儿来吗？风险如何？课堂案例分析训练

医学遗传学第5章单基因病-133、强直性肌营养不良是一种常染色体显性遗传病，致病基因定位于19p31，基因的3′端的非编码区有CTG三核苷酸重复，正常人重复5—30次，患者重复50—2000次。致病基因来自母亲者，CTG重复量大，且发病早、病情严重；致病基因来自父亲者，CTG重复量小且发病晚。从这些事实你能联想到哪些问题