药物性肝病诊疗规范2022版

药物性肝病诊疗规范2022版

药物性肝病（druginducedliverdisease,DILD）是指药物和/或其代谢产物引起的不同程度和类型的肝脏病

变，又称为药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury,DILI）,是引起肝损伤的常见病因。目前已发现有1200种

以上药物有潜在的肝毒性，包括医学处方药物及人们因治疗、营养等目的使用的非处方药物、中草药、保健

品以及膳食补充剂。DILI约占所有药物不良反应的6%,急性肝炎的5%俳病毒性慢性肝炎的20%-50%,是引

起暴发性肝衰竭的重要病因之一（50%以上）。

DILI中只有少部分由剂量依赖的毒性药物引起，而绝大多数是在推荐剂量下发生的个体对药物或其代

谢产物的特异质性反应，难以预测，无特异性诊断标志物，发病与遗传易感因素、药物的理化和毒理性质及

环境因素有关。

【发病机制】

肝是药物清除、生物转化和分泌的主要场所，常能通过多种机制适应低水平的肝毒性。当药物代谢过程

中毒反应性产物的产生超过能安全排泄的速率时就会引起肝损伤。

（一）非免疫机制某些药物（如对乙酰氨基酚）在肝内细胞色素P450酶作用下可转化为毒性代谢产物，产

生亲电子基和氧自由基，引起肝内谷胱甘肽耗竭，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质共价结合,引起脂

质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质网及细胞核功能，结果导致肝细胞变性、坏死、凋亡和对

炎症介质的敏感性增高。如果药物及其代谢产物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛

细胆管膜上转运器的功能障碍,则可导致药物性胆汁淤积。

（二）免疫机制

1.免疫过敏机制药物反应性代谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新抗原、以半抗原复合物形式获

得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和/或体液免疫反应，引起免疫介导的肝损伤。

2.免疫脱靶效应免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）通过阻断CTLA4.PD-1及PD-L1

或其他控制淋巴细胞抗肿瘤活性的分子而促进T细胞介导的肿瘤细胞监视和杀伤。这些分子也在对自身抗

原有特异性的T细胞群体表达，因此定向这些分子的单克隆抗体可通过直接作用于自身反•应性T杀伤细

胞或作用于正常时抑制自身免疫反应性细胞的调节性T细胞（T-regs）而引起免疫性肝损伤。

（三）易感因素①年龄（老龄）；②性别（女性）；③慢性酒精摄入;④药物的化学性质、剂量、疗程

及药物间协同作用；⑤基础疾病（肝脏疾病和代谢紊乱）；⑥肥胖;⑦宿主遗传因素：一些与药物生物转化、

解毒及免疫反应过程相关基因（如细胞色素P450、跨膜转运蛋白、溶质转运蛋白、解毒酶、免疫因子、HLA

等）的单核昔酸多态性与特异质性药物性肝损伤相关。

【病理】

DILI可引起所有类型的肝损伤病理变化，包括坏死性肝炎、胆汁淤积、脂肪变、血管损伤和肝肿瘤（表

15-8-2-1）。而肝内所有细胞均会受到药物的影响,不同药物可导致相同类型肝损伤，同种药物也可导致不

同类型的肝损伤。有些药物甚至可能出现多种损伤表现。临床较多见的是类似急性黄疸性肝炎和胆汁淤积

1

性肝病的症状和实验室检查异常。

【临床表现与实验室检查】

（-）临床表现DILI可因肝损伤药物的种类及机制不同而出现所有急、慢性肝胆疾病的类似表现（表

15-8-2-1）»最多见的是急性肝炎型和胆汁淤积型。

表15-8-2-1药物性肝病的临床病理表现

类型肝损伤类型潜伏期临床病理表现举例特点

暴发性肝衰竭直接肝毒性数天显著、快速的ALT增高；ALP、对乙酰第基酚，阿司匹林，烟酸，常因过量引起

胆红素轻度上升摇头丸

肝酶增高直接肝毒性数天到轻到中度ALT或ALP上升许多药物常常短暂和无症状

数月

急性肝炎特异质性数天到服药与发病期间出现肝炎症可危及生命

数月状;ALT显著增高（达正常上限异烟耕、双氯酚酸、丹曲林、洛

5~50倍），中度ALP上升;局灶、伐他汀、喉喃妥因、氟烷、磺胺、

桥样、大块肝坏死；部分患者出

苯妥英钠、酮康哩、特比蔡芬、

现药物过敏反应的肝外表现

阿司匹林、鹅膏草毒素、别瞟醇、

卡马西平、苯妥英、磺胺药、大

环内酯类抗生素

胆汁淤积性肝炎特异质性数周到伴有肝炎的胆汁淤积，具有肝炎瘙痒，早发、显著

数月

症状，瘙痒、黄疸;ALP中度至显阿莫西林-克拉维酸、头抱哩林、

著增高,ALT中等度上升;一些病替莫哩胺、特比荼芬、氧哌嗪青

例可发展为胆管消失综合征，表霉素类、酮康醴、非笛体抗炎药

现为持续黄疸、肝衰竭而需要移（如舒林酸、匹罗昔康）、甲疏

植咪瞠、环抱素、硫哩瞟吟

混合性肝炎特异质性数周到中等度ALT及ALP上升氟陛诺酮，苯妥英，大环内酯类抗常常良性、自限

数月

生素、磺胺类（甲氧节呢-磺胺甲

喀哩）

慢性肝炎肝纤维特异质性间接肝数月到慢性肝病的临床和实验表现；中喷喃妥因、甲基多巴、他汀类、起病隐匿，可能需要糖皮

化毒性数年等度ALT增高伴胆红素上升;常非诺贝特、双氯酚酸、米诺四环质激素

出现自身抗体;界面性肝炎,桥样

素、对乙酰氨基酚（出现肝损伤

坏死，纤维化/硬化

后如继续使用，可进展到肝硬

化）、异烟腓、甲氨蝶吟、高剂

量维生素A

单纯性胆汁淤积不明，可能为异数月同化激素、雌激素一般自限

质性

显著而持续的黄疸伴瘙痒

（30-90天内出现）轻至中度肝酶

上升;胆汁淤积，少量炎症和坏死

2

续表

类型肝损伤类型潜伏期临床病理表现举例特点

急性脂肪肝，乳直接肝毒性数日到丙戊酸、司他联睫、阿司匹林线粒体衰竭，可伴随其他

非特异性的腹部不适症状、乏力：（Reye综合征）、静脉用四环素、组织相似的损害（瞬炎、

酸酸中毒，肝衰数月

可进展为肝衰竭：出现意识障碍、利蔡哩胺、去径肌昔肾病、肌病）

竭

神志不清、昏迷；乳酸酸中毒，

不同程度的ALT升高；弥漫性或

区域性；严重肝损伤、线粒体毒

性表现，小囊泡性脂肪肝

脂肪肝炎非直接肝毒性数月轻度ALT及ALP升高，脂肪变糖皮质激素、胺碘酮、他莫西芬、

「汗一」£-士一无症状，超声下见脂肪肝

直接肝毒性性,灶性坏死,Mallory小体飘咏睫醇

血窦阻塞综合征直接肝毒性数周，各种肝酶异常；血窦内皮细胞急肝大，体重增加，水肿，

性损伤破坏，血窦血流阻塞及肝清确性药物（造血组织细胞移植腹水

护祢准备）、烷化剂（白消安）、环

磷酰胺、毗咯烷碱、吉妥单抗-奥

哩米星、奥沙利钳、神

结节性增生直接肝毒性数年轻微ALT.ALP上升化疗药物（硫哩瞟吟、硫鸟瞟吟、非硬化性门静脉高压（食

肝肿瘤奥沙利钳）、第一代核昔类抗反管静脉曲张或腹水）

转录病毒药物（齐多夫定、司他

夫定、去轻肌昔）

注：ALP.碱性确酸酶;ALT.谷丙转氨酶.

急性肝炎表现为主者常有全身症状如发热、乏力、食欲缺乏、黄疸和血清转氨酶增高达正常值上限

（ULN）2~30倍，ALT/ALPM5,高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损伤严重度相关。病情较轻者，停药

后短期能恢复（数周至数月）。重者发生暴发性肝衰竭，出现进行性黄疸、凝血异常和肝性脑病，常发生死

亡。药物性肝损伤是引起急性肝衰竭的最常见原因之一。

以胆汁淤积为主的DILI其临床与实验室表现主要为黄疸和瘙痒，可伴有发热、上腹痛、右上腹压痛及

肝大，伴血清转氨酶轻度增高而ALP明显增高达正常上限2-10倍,ALT/ALPW2,结合胆红素明显升高

（34-500人01/1）,胆盐、脂蛋白X、*GT及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性。一般于停药后3个月到3

年恢复，少数可进展为胆汁淤积性肝硬化。混合型ALTM3xULN,ALPm2xULN,2<ALT/ALP<5»

以过敏反应为主的急性DILI,常有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多症、黄疸、淋巴结肿大等药物超敏反

应征象，伴血清转氨的、胆红素和ALP中度增高，药物接触史常较短（4周以内）。疾病严重程度与药物

剂量之间无肯定联系;再次给药时，不仅疾病严重度增加，潜伏期也缩短，患者血清中存在自身抗体为其特

点。严重者可发生DRESS综合征（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms.DRESS,一种具有发热、

皮疹及内脏受累三联征的急性严重性药物不良反应），以及重症多形红斑（Stevens-Johnsonsyndrome,SJS.

一种皮肤与黏膜严重过敏反应，导致表皮细胞死亡，真皮与表皮分离,为多形性红斑的严重型）。

慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝炎样DILI、

慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征等，还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞性疾病（hepaticsinusoidal

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obstructionsyndrome/veno-occlusivedisease,HSOS/VOD）及肝脏肿瘤。HSOS/VOD也可呈急性，并有腹水、

黄疸、肝大等表现。

（二）严重程度分级可分为0~5级。

0级:无肝损伤，患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。

1级:轻度肝损伤，血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，总胆红素（TBil）<2.5mg/dl,且国际标准化比

值（INR）<1.5o多数患者可适应•可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体

重减轻等症状。

2级：中度肝损伤，血清ALT和/或ALP升高，TBilM

2.5mg/dl,且INRM1.5。上述症状可有加重。

3级：中至重度肝损伤，血清ALT.ALP.TBil和/或INR增高。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住

院时间延长。

4级：重度肝损伤，血清ALT和/或ALP升高，TBilM

2.5mg/dl并至少出现以下一项:①肝衰竭（INRM1.5,腹水或肝性脑病）；②与DILI相关的其他器官

功能衰竭。

5级:致死性，因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

（三）临床分型

1.发病机制分型①直接肝毒性（固有型）：可预测，与药物剂量密切相关，个体差异不显著。②特异

质性:临床上较为常见和多样化，不可预测，个体差异显著。又分免疫特异质性和遗传特异质性。前者有免

疫反应特征，通常起病较快。③间接肝毒性：比特异质性肝毒性更常见。由药物的作用（而不是本身的毒

性或特异质性）诱导了一个新的肝脏病变或加重了原有病情，如诱导免疫介导的肝炎，或加重乙肝、丙肝或

脂肪肝。表型是那些潜在的疾病或易患病,如引起体重增加（利哌立酮、氟哌睫醉）或改变甘油三酯沉积（洛

美他派）或胰岛素敏感性（糖皮质激素）的药物间接促进脂肪肝病;抗肿瘤化疗药物以及各种免疫调节药物、

激酶和靶向酶抑制剂、单克隆抗体类药物可引起乙肝再激活;抗反转录病毒药物引起免疫重建和丙肝加重；

因各种免疫调节药物、特别是肿瘤坏死因子拮抗剂以及抗肿瘤免疫检查点抑制剂引起的免疫介导的肝损伤，

越来越多见。

2.病程分型①急性：占绝大多数;②慢性:定义为发生6个月后血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，

或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

3.受损靶细胞类型分类由国际科学组织理事会（TheCouncilforInternationalOrganizationsofMedical

Sciences,CI-OMS）初步建立后经修订，通过计算R值进行临床分型和观测演变。R=（ALT实测值

/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN）。可分为四型。①肝细胞损伤型:ALTM3xULN,且RM5；②胆汁淤

积型:ALPM2xULN,且RW2；③混合型：ALTM3xULN,ALPM2xULN,且2<R<5；④肝血管损伤型：

相对少见，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞。表现为HSOS/VOD,紫瘢性肝

病（peliosishepatis,PH）、Budd-Chiari综合征、可弓I起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门

静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH）等。

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肝细胞损伤型混合型胆汁淤积型

RM52<R<5RW2

【诊断与鉴别诊断】

DILI的诊断主要根据服药史、发病过程与服药的时间相关特点并排除其他肝损伤因素作出综合诊断（图

15-8-2-1）。完整的诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。

（-）用药史和危险因素

1.用药史需了解发病前3个月内服用过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他

药物。更应详细询问非处方药、中草药及保健品应用情况，此外还应了解患者的职业和工作环境。

中草药引起的肝损伤需引起警示。其毒理学基础见扩展阅读15-8-2-1。对使用中草药对疾病的治疗和可

能引起的肝毒性应按照中医药辨证论治的原则和考虑配伍问题。

美国国家糖尿病、消化系统疾病和肾病研究所药物性肝损伤数据库LiverTox收录草药及膳食补充剂

（herbalsanddietarysupplements,HDS）项下的具有肝损伤报道品种（扩展阅读15-8-2-2），主要是用来减肥、

治疗关节炎和便秘的药物。毒性成分大多不明，并具有异质性，也有部分可能因掺杂物和错误标签所致。常

常不仅是单一一种草药。

寻找其他病因

•病毒感染（HAV、HBV,

HCV、HEV、EBV、CMV）•酒精相关的肝病

•肝缺血

•自身抗体滴度，tlgG

以下情况考虑肝活检

•阴性或不完全

•急性或慢性不典型表现

•肝脏血管病变（如腹水）

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•慢性肝炎肝纤维化

•酶囊泡性脂肪肝

•自身免疫性肝炎

图15-8-2-1药物性肝损伤诊断流程

HDS.中草药和膳食补充剂;OTC.非处方药;HAV.甲肝病毒；HBV.乙肝病毒；HCV.丙肝病毒；HEV.戊肝

病毒;EBV.EB病毒;CMV.巨细胞病毒;IgG.免疫球蛋白G。

临床支持DILI的诊断依据有:使用已知有肝毒性的药物（如化疗、抗结核、某些抗生素类药物）；血液

药物分析阳性（如对乙酰氨基酚-蛋白加合物，毗咯-蛋白加合物、维生素A）；肝活检有药物沉积（如维

生素A自发荧光）及小囊泡性脂肪肝、嗜伊红细胞、小叶中央坏死、胆管损伤等肝损伤证据。

2.危险因素①肝病史:原来有无病毒性肝炎和其他肝病的证据;②原发病：是否有可能累及肝;③年龄

大于50岁；④使用许多种药物。

3.时序特点①可疑药物的给药到出现肝损伤的时间间隔多在1~12周。但既往已有对该种药物的暴露

史或致敏史的患者可能在较短的时间内发病（1~2天）。1年以前服用的药物基本排除是急性肝炎的诱因。

②停药后肝功能异常和肝损伤好转，常常数周内完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨前在

1周内下降超过50%以上，则对诊断非常有意义。③偶然再次给予损伤药物引起肝功能异常的复发。但不

可故意重新给予可疑损伤药物，以免引起严重肝损伤的危险，特别是免疫致敏性肝炎，重新给药有时会引起

急性重型肝炎。

（-）药物过敏或过敏性疾病表现任何相关的过敏反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊断DILI十分

重要。药物过敏反应具有以下特点:①服药开始后5~90天及距最后一次用药15天之内出现肝功能障碍;②

首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等;③发病初期外周血嗜酸性粒细胞上升（达6%以上）或白

细胞增加;④药物敏感试验（淋巴细胞培养试验、皮肤试验）为阳性，血清中有自身抗体;⑤偶然再次用药时

可再引起肝病。对于药物过敏反应所致的肝病具备①④或①⑤者可以确诊，具备①②或①③者可以拟诊。

（三）排除其他能够解释肝损伤的病因①病史:询问有无肝胆疾病史、酒精滥用史和流行病学上与病

毒感染相符合的情况（吸毒、输血、最近外科手术、流行病地区旅行）；②对主要的肝炎病毒应进行血清

学分析;③排除与心功能不全有关的潜在的肝缺血，特别是老年患者，以及肝脏血管阻塞;④通过超声或其他

适当的检查手段排除胆石症和肿瘤引起的胆道阻塞；

④排除自身免疫性肝炎或胆管炎、一些酷似急性肝炎过程的细菌感染（如弯曲菌属、沙门菌属、李斯

特菌属）；@HIV和艾滋病的并发症。年轻患者应排除Wilson病。

诊断DILI的难点在于某些临床表现不典型的病例，如：①药物用于治疗的疾病本身会导致肝异常（如

细菌感染）：②既往已有慢性肝病;③同时摄入儿种肝毒性药物（如联合抗结核治疗）：④药物处方难以分

析的病例，如自服被认为是安全的药物（中草药）、隐瞒信息（菲法药物）、遗忘信息（老年），急性或亚

急性重型肝炎。

多数情况下诊断DILI不需要肝活检，然而在需要排除其他肝损伤病因和定义至今未知肝毒性药物的损

伤等情况下可进行肝活检。

6

CIOMS或RUCAM量表（表15-8-2-2）.是最主要的评估DILI的相对标准化的评分系统。

【治疗】

（-）预防药物性肝损伤重在预防，应严格掌握药物的适应证。避免同时使用多种药物，特别是应谨慎使

用那些在代谢中有相互作用的药物;避免不必要的用药;避免服药时饮酒（酒精与多种药物合用）。

表15-8-2-2RUCAM量表

基准分数

按时间顺序标准

（按肝损伤的类型:肝细胞损伤型或胆汁淤积

型或混合型）

发病与用药时间的相关性

提示有时间关联（服药开始后5~90天;距最后+2

一次用药15天之内）

可疑（服药开始后小于5或大于90天;距最后+1

一次用药大于15天）

从停止用药到发病的时间

可疑（15天之内）+1

病程

8天内ALT从峰值下降＞50%+3

30天内ALT从峰值下降250%+2

持续用药,不确定或不详0

危险因素*t£

年龄M55岁+1

年龄V55岁0

饮酒+1

不饮酒0

妊娠（胆汁淤积型）+1到0

伴随药物

无0

时间上不相配0

时间上相配但未知反应-1

出现反应的时间相配-2

在该病例中被证明起作用-3

没有或无可用信息0

注:CIOMS.国岳E・学科学组织理事会;RUCAM.RousselUclafB）果关系评估方法。

十有：1分，无：0分。

+非药物相关原因：病毒性肝炎，胆道梗阻，酒精性肝病，低血压或心力衰竭，潜■在其他疾病，巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）'单纯

苑疹病毒（HSV）感染等。

7

排除非药物相关原因“

排除所有原因+2

排除6种原因+1

排除4或5种原因0

排除少于4种原因-2

非常可能为非药物因素-3

药物肝毒性的已知信息

在说明书中已注明+2

曾有报道但未标注在说明书中+1

不明0

再次用药

阳性+3

可疑阳性+1

阴性-2

未再用药或无法解释0

CIOMS/RUCAM评分结果

药物与肝损伤的因果相关性：28,高度可能或确定；6~8分，很可能;3~5分,可能；1~2分，可能性小；W0,

可排除

（-）停用和防止重新给予引起肝损伤的药物包括属于叉毒性反应）。免疫检查点抑制剂相关的肝损伤的处

理和停药

同一生化家族的药物（以防止有相关化学结构的药物之间的交建议见表15-8-2-3。

表15-8-2-3免疫检查点抑制剂相关的肝损伤的处理

注：’■常见不良反应事件评价标准，根据以下一般准则对每个不良事件的严重程度（1级至5级）作了

肝毒性CTCAE严重程度分级*一般推荐

分级M2(AST和/或ALT