药物发现与计算机辅助设计简介

药物发现与计算机辅助设计简介

药物发现的历史

计算机辅助药物设计概论一基本概念和理论基础3

药物研究发展史

FromThePhenomenologicalEraToTheBiochemical&CellularEra

*偶然发现：青霉素的发现

Fleming'soriginalplate:

＞随机筛选：链霉素的发现

»先导化合物优化：头狗菌素、青蒿素衍生物

9H3

bacterialH

colonies青蒿素

蒿甲雄心CHsJ

»药物新用途：Viagra

青蒿琥酯R=HOOCCHsO/XQ…

R

新药发现

□先导化合物一通过各种途

径、方法或手段获得的，具有

Corporaiedatabase

生物活性的的结构类型orcompounds

化学物。Opbniixini：

CombinatorialMid、

libraries

A

□先导化合物结构优化一

对先导化合物做进一步的结将

隹饰和改造，提高活性和特异

性，改善药代动力学特性，衍

生出选择性高、安全性好、活

性大的新的药物。

计算机辅助药物设计概论一基本概念和理论基础5

先导化合物发现的主要途径*

合理药物设计偶然发现与随机筛选

组合化学方法发现途径1天然有效成分

药物合成中间体已有药物

计算机辅助药物设计概论一基本概念和理论基础9

偶然发现

■青霉素的发琥

霉菌分泌物的液体叫做''青

霉素〃。接着弗莱明乂把这

亚历山大,弗莱明种霉菌接种到各种细菌的

培养血中，发现葡萄球菌、

链球菌和白喉杆菌等都能

被它抑制。

计算机辅助药物设计概论一基本概念和理论基础10

*青霉素的发现者弗莱明是英国细菌学家。1922年，他发现人的眼泪、唾沫及

感冒后的鼻涕里都含有一种能溶解细菌的物质，并为它取名为溶菌酶。弗莱

明认为，溶菌酶可用作抗生素。为了进一步研究溶菌酶的抗菌效果，他需要

纯化的细菌。在当时的情况下，他只能用琼脂培养皿自己培养分离不同的细

菌。一切都有条不紊按部就班地进行着，直到1928年夏天，弗莱明发现其中

一只培养皿内的霉菌有点特别，霉菌周围没有细菌生长，但远处的细菌却正

常生长。弗莱明对这一现象百思不得其解，但多年形成的科学素养让他觉得

不该将这个奇怪的现象随便放过。敏锐细心的弗莱明不仅保留了原始的培养

皿，而且还拍了照，并就此进行深入的研究。他将这种奇特的霉菌抱子取出,

单独培养，接种上不同的细菌，结果发现有的细菌生长，有的则不生长。他

又将该霉菌种入液体培养基中，也发现有的细菌生长，有的不生长。分析后

发现，该霉菌能杀死炭疽杆菌、白喉杆菌、葡萄球菌、链球菌等凶猛的革兰

氏阳性菌，而革兰氏阴性菌如痢疾杆菌、流感杆菌、伤寒杆菌等都不受影响。

根据长期研究溶菌酶的经验，弗莱明推断这种霉菌一定是产生了一种抗菌物

质，而这种抗菌物质有可能成为击败细菌的有效药物。按惯例，1929年，弗

莱明将这种抗生素命名为青霉素。

由于当时的医学界不相信青霉素的治疗效果，而且弗莱明所在的研究所

的所长也不支持对青霉进行深入研究，弗莱明只好孤军奋战。由于缺乏必要

的实验条件、实验经费及合作者，他终究没有成功地将青霉素分离提纯出来,

以进行临床试验。直到二战爆发，巨大的战争伤亡对抗菌药物产生了迫切的

需求，凡是有可能抢救生命、防止感染死亡的药物都得到了前所未有的关注

与支持，青霉素才被人从故纸堆中翻了出来。完善的设备、充足的经费以及

弗洛力和钱恩等20多名病理学家、生物学家、细菌学家、医学家一年的分工

合作，才奠定了青霉素的治疗学基础。青霉素这种特效药花了近十年的时间

才走完从发现到临床应用的过程

偶然发现

□从天然产品中发现药物；

□医疗实践中发现药物新适应症

■万艾可的发现

□非常规过程药物发现

■青霉素的发现

■苯二氮杂的发现（苯并庚二嗪）

计算机辅助药物设计概论一基本概念和理论基础11

〃蓝色小精灵〃-----〃万艾可〃的发现

*“万艾可”是"VIAGRA”（商品名）的中文译名，它的充满传

奇色彩和令人惊羡的发现史与“VIAGRA之父”尼克特瑞德博士

息息相关。尼克特瑞德是一位来自剑桥大学的有机化学博士，

在1984年就进入美国辉瑞制药有限公司工作。

1986年，在他的领导下，美国辉瑞制药有限公司化学小组耗费

巨资对大量具备扩张血管作用的心血管新药进行筛选研究的过

[口|、、白工■与一

程中，发T现ITI其।।中]一种±1+1代111谢产物4-AnSC•ilIdIenafri-（Z枸X/—J4椽酸西地IT那ip-J非I.\），

虽然也可能具备扩张血管的作用，但经多次降压作用的筛选试

验后，却确认其毫无心血管的舒张作用。药厂在给病入试服本

药过程中，由于此种新药无心血管的舒张作用本欲悉数回收，

医护人员竟然意外地发现：原本应归于淘汰之列的这种代谢产

物Sildenafi,却有不少试药病人竟将药丸偷偷摸摸地庖藏起来。

以后经过研究后才弄明白：原来，许多病人因为服用了此种药

丸而使阴茎频繁勃起，如获至宝。随后，美国辉瑞药厂的药学

家马上改变研究方向，转而重新设计临床试验方案，由此研制

成功医治MED的口服类药物——“裙哥”，随即引起极大的轰动

随机筛选

>15年

时间

计算机辅助药物设计概论一基本概念和理论基础12

天然有效成分

葛崎

计算机辅助药物设计概论一基本概念和理论基础

已有药物

□抑制胃酸分泌的组胺Hz受体抑制剂的研发历程

第一代西咪替丁

第二代雷尼替丁

第三代法莫替丁

NH2

Famotidine

计算机辅助药物设计概论一基本概念和理论基础14

药物合监中间体

□联苯双的发现一一五味子提取物中间体

（单胺氧化酶抑制剂，抗抑郁症）

计算机辅助药物设计概论一基本概念和理论基础15

药物研究与发展现状

CostofResearch&Development

(

」S

=B

QO

o

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oj

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)l\

*一个新处方药n6

a」

的R&D花费，X

」Q£

年已达da

2002爸

n

到川m

$802miond

x

LLI

Source：J.A.DiMasi,R.W.Hansen,andH.G.Grabowski,"ThePriceofInnovation：

NewEstimatesofDrugDevelopmentCosts,"JournalofHealthEconomics22(2003)：

151-185.

药物研究与发展现状

InvestmentDistribution

Investmentperphaseofdrugdiscovery&developmentforonesuccessfuldrug

$millions

Investmentinfailed

Includingtime

valueof

money,total

costtoproduce

1drug~$1B

药物研究与发展现状

RevenueofMarketedDrug

$3,000-]

$2,500-

s

a

o*只有3/10的药物面市后收

Q

s

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z$2,000-入超过花费

。JR&D

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o$1,500-

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3w

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d』$1,000-

x

le

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s』

之

$500-After-TaxR&DCosts

NewRxDrugsIntroducedBetween1990and1994

GroupedbyDecileAccordingtoSales

Note:Thedrugdevelopmentcostscitedinthischartareafter-taxin2000dollarsfordrugsintroduced1990-1994.Thesameanalysisfoundthatthetotalcostof

developinganewdrugwas$802million.

Source:H.Grabowski,J.VernonfandJ.DiMasi,"ReturnsonResearchandDevelopmentfor1990'sNewDrugIntroductions,"Pharmacoeconomics20(December2002):

suppl.3,11-29.

Whydoprojectsfail?

Reasonsforthefailureof198newchemicalcompounds(NCEs)

inclinicaldevelopment

LackofEfficacy

30%

Kennedy.DDT1997,2:436-444

17

2004年默克公司的万络和辉瑞公司的塞来考昔，抗关节炎药物被公司自动收回。

*2004年10月1日，默沙东公司宣布在全球范围内主动撤回治疗关节炎和急性疼痛的药物万络。万络的离去,

让人惋惜——它带走了默沙东公司一年25亿美元的收益；它1999年才问世，在全球市场上仅仅生存了5年。

♦万络是新一代非苗体抗炎药，其实大多数非蚩体抗炎药有着与生俱来的副作用，而万络的诞生恰恰是想

避免传统的非留体抗炎药的副作用。始料不及的是，它却出现了另一方面的副作用，尽管发生的几率不算

太[S]°

*非留体抗炎药具有抗炎、抗风湿作用，但在化学结构上又与抗炎、抗风湿的肾上腺皮质激素（笛体）迥

然本同。

*,”非留体抗炎药的鼻祖要属阿司匹林了。古希腊及古罗马人用柳树皮的浸出液治疗炎症、疼痛及发热，后

来证明其中起作用的成分是水杨隆再后来德国拜耳公司化学合成了阿司匹林（乙酰水杨酸）并正式用于

临床。1948年第一个不是水杨酸美的非备体抗炎药保泰松问世后，非苗体抗炎药家族迅速扩大，口引躲美辛、

双氯芬酸、布洛芬、蔡普生等也相继问世。

*在解热镇痛的同时，绝大多数非苗体抗炎药常见的不良反应是对消化系统的损害,这个不良反应从阿司

匹林就开始了

*1971年，专家用环氧化酶（C0X）理论解释了非笛体抗炎药的作用机理。研究发现,阿司匹林可以抑制C0X,

从而阻断花生四烯酸转化为前列腺素，而前列腺素是炎症介质，并与疼痛产生有关,抑制了C0X就产生了

抗炎止痛作用。20年后，研究者又发现，C0X存在两种同功酶，即COX—1和C0X—2。一般认为COX—1是

生理性酶，维持人体生理平衡。而C0X—2是病理性酶，参与炎症性前列腺素的合成。传统的非苗体抗炎药

同时抑制这两种酶，其治疗效果来自于对C0X—2的抑制，而其胃肠系统的不良反应则与抑制C0X—1有关。

于是药学家们集中精力开始研发只抑制C0X—2的非留体抗炎药，这种药被称为特异性C0X—2抑制剂，人们

对这种新药翘首以待。

*1998年和1999年，根据C0X理论研制的两个昔布类特异性C0X—2抑制剂相继诞生了。第一个是塞来昔

布——辉瑞公司的西乐葆，另一个就是罗非昔布——默沙东公司的万络。与传统的非微体抗炎药相比，昔布类

胃肠道不良反应的发生率显著降低，这正是人们希望见到的。但天有不测风云。几个月前，一项为期3年的

名一一为“万络预防腺瘤性息应”的多中心、前瞻性、随机双盲临床试验提前结束。该项研究课题提示，在服

用万络18个月以后的病人由，发生确定性心血管事件的相对危险增加了，这个结果迫使默沙东公司在全球

召回万络。

■

药物研究与发展现状

Marketedsmall-moleculedrugtargetsbybiochemicalclass

Nirbaihjmone

OtherrccGplcrs4%

receptors4%

HopkinsandGroom,NatureRev.DrugDisco.20021(9):727-7彳§

新药研发的过程

□新药发现

□新药临床前研究

□新药临床研究与应用

Discovery/PreclinicalPost-

计算机辅助药物设计概论一基本概念和理论基础4

药物开发流程

DrugDiscovery&Development

DrugDiscoveryDrugDevelopmentMarket

ResearchPhasePhase

A=Absorption,

此阶段目的：4=Distributic”此两心段的目的:

确定药物作用靶点、N\=Metabolisrr安全、有效的

确定与靶点作用的=Excretion,/口

化合物；*0年

优化先导化合物；

Insilico

筛选最佳分子进入下1

阶段匚Invitro(tissueorcellfromanimalor

human)

4・5年

Invivo(animal,human)

80%-90%ofpotentialdrugsfailinthedevelopmentphase(pre)clinicaltrials

o

Causes:ADMET,efficacyandsideeffects

21

药物开发流程

DrugDiscovery&Development

Findadrugeffective

/

2-5

Isolateprated

mvdvedinInvestigation

disease(2-5years)NewDrug

o0

Preclmicai

Hiunanclimcaltrials

(1-3years)

/(2-10years)

y

/:kale-up

NewDrug

Applicationo

I；

(2-3years)

药物开发流程

DrugDiscovery&Development

*时间分配

ApprovalLeaddiscovery

Preclinical

46%

23

药物开发流程

DrugDiscovery&Development

GENOMICS,PROTEOMICS&BIOPHARM.

Potentiallyproducingmanymoretargets

and("personalized^targets

HIGHTHROUGHPUTSCREENING

IdentifydiseaseScreeningupto100,000compoundsa

davforactivityagainstatargetprotein

VIRTUALSCREENING

Usingacomputerto

predictactivity

COMBINATORIALCHEMISTRY

Rapidlyproducingvastnumbers

ofcompounds

MOLECULARMODELING

Computergraphics&modelshelpimproveactivity

Preclimcaltesting

INVITRO&INSILICOADMEMODELS

Tissueandcomputermodelsbegintoreplaceanimaltesting

药物开发流程

TheDiscoveryPhase

*Genomics,proteomics,andbiopharm

*Bioinformatics&molecularbiology

♦High-throughputscreening&assays

*Virtualscreeningandlibrarydesign

*Combinatorialchemistry

*Docking

*Invitro&insilicoADMEtesting

*Othercomputationalmethods

25

药物开发流程

TheDevelopmentPhase

*临床前研究Pre-clinicalStudies

广泛的动物实验一►相应参数

-药物的作用机制

-动物安全性和毒性（包括急性和慢性的毒性研究）

I-ADME参数（药代动力学）

1-生物利用度，口服生物利用度

-药物剂型试验

药效&副作用

26

药物开发流程

TheDevelopmentPhase

*临床试验ClinicalTrials

测试药物对人的安全性与有效性

*一期临床：

*初步测试对人的安全性，药代动力学（ADMET）,药物-药物，药物-

食物相互作用

*20-80例健康志愿受试者，为期一年

*二期临床：

*测试疗效、适应症和不良反应（与安慰剂对照）

*200-300例患者，为期两年

*三期临床：

*长期使用后出现的不良反应，继续考察新药的疗效

*1000-5000例患者，为期三年

27

现代药物研究四大技术支柱

*分子生物学、基因组学及蛋白质组学

MolecularBiology,GenomicsandProteomics

发现疾病靶标

⑥M<：_innd：<nrn-c-，”<•，.

.£&

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pn

S

a

昌

CancerPathway业

ErbB-2Inhibitor

AKTFartiwjy

EGFR/ErbB"Inhibitor

ARRY-142886——J)

ICl*nCASPASE

CASCADEF"Ligand

1PATHWAYExpr«s$»n

AfltuApopTOtUApopgg

Huthu

Eo>«l4M

Nuekui

TranscrotionIProliferation

现代药物研究四大技术支柱

*组合化学CombinatorialChemistry

34

3336

组合化学方法

□多样性分子库、快速筛选

□成功范例：

■辉瑞

■CI-1029

抗HIV蛋白酶活性

八八，、

俨Generation

O

Generation

aSPLIT&2-。弋&。弋W

POOL

担。eb-3nGeneration

O^^24^n-^p2.4,Generation

U=Neutral=**.£e=7wc：rsT衣

计算机辅助药物设计概论一基本概念和理论基础16

现代药物研究四大技术支柱

*高通量筛选HighThrough-putScreening

*一天可测量100,000个化合物

*可能有几万对蛋白质靶体表现出活性

*需筛选出2-3类最有可能成为药物的化合物重点研究

涵盖的学科

DisciplinesInvolved

•化学一^合成、分离、扩大生产

A生物学一=匚一生物模型、

\生物试验(invitro,invivo))

A生物技术一、

确认疾病相关靶体、试验确认

\；__________________________7

»建模_____________________

计算机辅助药物设计

\__________________________________________________/

32

药物研究与发展现状

*目前最热门的几类药物

*心血管系统药物

*胃肠道系统药物

*心理健康类药物

*老年疾病类药物

*抗癌药物

33■

.Solutionsfordiscovery

CADD的内容和作用

•CADD狭义内容：一系列用于药物研究的计算机显示和计算方法

——分子建模、分子力学、分子动力学、量子力学、对接、从头设计

、定量构效关系、药效团模型…

•CADD广义内容：所有使用计算机搜寻、检索资料、处理与药物

设计相关的信息一一文献搜索、化合物数据库的建立和管理、组合化

学、高通量筛选、化合物管理系统…

•CADD作用

-在药物研究早期，把人们期待的具有特定生物活性的大量分子数

减至较少的数目；

-帮助药物化学家作出选择和比较，并提供活性较优的候选分子，

供进一步研究；

-对药物的靶标受体结构进行研究，确定药物的药效结构，提供药

物设计的先导化合物。

©eotrident

创腾科技有限公司(NeoTridentTechnologyLtd.)创急科技有限公司

.Solu_；tions----f--o---r-_di-s-c-o-_v__e___r_y___

内容

・计算机辅助药物设计概述

•DiscoveryStudio计算机辅助药物设计软件

•PipelinePilot流程定制及整合平台

•SYMYX数据库和管理系统

•Q&A

d©eotrident

创腾科技有限公司(NeoTridentTechnologyLtd.)4创腌科技有限公司

.Solutionsfordiscovery

CADD加速药物研发_；---------------_----__________

先导化合物及其

优化

2~3年

2~3年

随机筛选药物候选物临床前研究

10000~20000个

化合物

2~3年

计算机辅助药物设计（CADD）临床研究

理论计算、分子模拟、图形显示

3-4年

・时间：10~15年市场

•花费：数亿~数十亿美元

k©eotrident

创腾科技有限公司(NeoTridentTechnologyLtd.)4创腾科技有限公司

Solutionsfordiscovery

>—------------------------_——=_--•―--------------------------------------------------------

药物发展

药物分子设计时期

小分子配体

靶标蛋白

（药物）

复合物

汰©eotrident

创腾科技有限公司(NeoTridentTechnologyLtd.)4创腌科技有限公司

SolutionsfOFdiscovery

ComputerAssistedDrugDesign

计算机辅助药物设计

JournalofMedicinalChen水try

计算机€HIVAwmrxCfcmicaiJ，小

VuiuinagNumbee9Stplraiber

辅助药物设计

导论

PerspectiveAJ

\nIntroductionID

Cornputci-AidedDrugDesign

Computer*AtsistedDrugDe»i<