药剂处方设计 作业

氢化可的松鼻腔给药研究

10级药学一班

研究目的和意义

氢化可的松是人工合成也是天然存在的糖皮质激素，具有免疫抑制作

用、抗毒作用、抗休克的盐皮质激素活性等，并有留水、留钠及排钾

作用，用于肾上腺功能不全所引起的疾病，如类风湿性关节炎、风湿

性发热、痛风、支气管哮喘等。也可以用于过敏性皮炎、脂溢性皮炎、

瘙痒症虹膜睫状体炎等眼部炎症等。

目前氢化可的松的主要剂型为针剂和软膏剂，其中针剂为氢化可的松

的无菌稀乙醇溶液，但是静脉迅速给予大剂量可能发生全身性的过敏

反应，包括面部、鼻粘膜、眼睑肿胀，尊麻疹，气短，胸闷，喘鸣。

软膏剂主要是外用，用于治疗皮炎。

针对上述给药剂型的缺点，我们想通过改变其给药途径，给药部位或

其他方面来减少这些不宜之处，而有研究表明氢化可的松鼻腔给药生

物利用度是其他形式的十多倍，且鼻腔给药具有使用方便快捷，易于

吸收，用量少等优点，故本研究主要想通过鼻腔给药这一新兴方式增

加氢化可的松在临床运用过程中的便利性、安全性、有效性等。

研究背景

鼻腔给药系统在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制

剂，称为鼻腔给药系统。鼻腔给药可避免肝脏首过效应，吸收快，生

物利用度高。这一给药途径很早就已经不自觉地被应用，中国古代西

藏就有把檀香木和芦荟提取物吸入鼻腔止吐的记载，北美印第安人通

过鼻腔吸食一种树叶的粉末来治疗头痛，近20年来，随着新给药途径

和新剂型的发展，鼻腔给药逐渐受到人们的重视，成为制剂领域研究

的热点之一。

鼻腔给药的特点：

1.生物利用度高与口服给药相比，鼻腔给药可避免药物在胃肠液

中降解和肝脏首过效应，生物利用度高，小分子药物生物利用度接近

静注，大分子多肽类药物高于口服。

2.使用方便，患者依从性好与注射给药相比，鼻腔给药使用方便,

可自行用药，对机体损伤轻或无，患者依从性好，无纤毛毒性及刺激

性的药物制剂适于长期给药，并可减少传染性疾病的传播

3.速效鼻腔给药吸收迅速、起效快，非肽类药物的鼻腔吸收速

度接近静注，与其使用方便的特点相结合，非常适于急救、自救。

影响鼻腔给药的因素：

鼻腔的生理因素：鼻黏膜纤毛清除率、鼻腔的病理学状态、环境因素、

鼻腔内酶对药物的降解、免疫功能、鼻腔血流量和

流速等。

药物剂型因素：制剂中活性成分的理化性质、黏膜的刺激性、渗透率、

黏性、密度、给药浓度和体积、药物的剂型等。

给药装置因素：液滴或粉末的颗粒大小、药物的沉积部位和形式、用

药后药物从鼻腔的流失等。

药物性质的影响：药物分子量的大小、脂溶性大小、pH药物浓度等。

增加药物鼻黏膜吸收的途径：

加入吸收促进剂

改变给药剂型

改变药物结构

加入肽酶和蛋白酶抑制剂等

国内外研究现状分析

目前，国外在鼻腔给药方面开展了大量的基础研究工作，已有大量鼻

腔给药制剂上市，剂型多为滴鼻剂、喷雾剂和鼻粉剂，其他剂型多处

于实验室研究阶段。behl等1998年时报道国外已有上市的鼻腔给药

制剂45种，其中处方药12种，非处方药33种，还有45种鼻腔给药

制剂正在开发研究之中。降钙素、赖氨酸加压素、去氨加压素、那法

瑞林等药物的鼻腔制剂已获美国fda批准。国内鼻腔给药途径已受到

重视，已有许多临床应用方面的报道。

鼻腔给药的应用领域：

用于一些突发状况和救急，如睡眠导入、急痛、恐慌、恶心、心脏病

突发等。

鼻腔给药还可以用于一些需长期治疗的疾病，如糖尿病、骨质疏松、

避孕和子宫内膜易位等。

鼻腔疫苗的研制也是近年来鼻腔给药研究的一个新方向。

发挥中枢神经系统作用。鼻腔给药系统可直接将药物转运至大脑，起

效迅速，并可达到特定靶部位，给一些脑部疾病如帕金森病、阿尔茨

海默病等的治疗提供了广阔的发展前景O

研究方案

【处方】

组分用量

氢化可的松10g

环糊精10g

磷脂5g

蒸播水ad200ml

【制法】

分别称取处方量的氢化可的松，环糊精过100目筛后均匀混合搅拌

备用。把磷脂分散在加蒸储水至200ml制成脂质体.加入搅拌混匀的氢

化可的松，环糊精。

【处方分析】

主药：氢化可的松

吸收促进剂：环糊精，

脂质体：当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均为脂质双

分子层，各层之间被水相隔开。这种由脂质双分子层组成，内部为水

相的闭合囊泡称之为脂质体。

本处方还需经行的实验

【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时

间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

【检查】有关物质取本品适量，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml

中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；取泼尼松龙对照品适量，用

甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，精密量取1ml

与供试品溶液1ml,置同一100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，

作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20ul注入

液相色谱仪，调节检测灵敏度，使氢化可的松色谱峰的峰高约为满量

程的30%。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20U1,分别注入液相

色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如

有与对照溶液中泼尼松龙相应的色谱峰，按外标法以峰面积计算，含

量不得过0.5%,其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中氢化可的松

峰面积的1/2(0.5%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中氢化可

的松峰面积的L5倍(1.5%)(供试品溶液中任何小于对照溶液氢化可

的松峰面积0.01倍的色谱峰可忽略不计)。

【含量测定】照高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙月青

-水(28:72)为流动相，检测波长为245nmo量取有关物质项下的对

照溶液201U注入液相色谱仪，出峰顺序为泼尼松龙峰、氢化可的松

峰，泼尼松龙峰与氢化可的松峰的分离度应符合要求。

测定法取本品适量，精密称定，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含

O.lmg的溶液，精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取

氢化可的松对照品适量，精密称定，同法测定。按外标法以峰面积计

算，即得。

工业生产中氢化可的松的制备

1.工艺原理

应用犁头霉菌对醋酸化合物S进行微生物氧化，在C-11位引

入B-羟基而得到氢化可的松。

但是，犁头霉菌氧化专属性不高，在生成氢化可的松（即11-B羟基化

合物）时，还产生11a—羟基化合物生成，所以犁头霉菌氧化完毕后,

还必须进行分离纯化，将C11羟基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用

甲醇一二氯乙烷为溶剂分离出a体和B体。

2.工艺过程

将犁头霉菌（Absidiaorc加由s）在无菌操作条件下于培养基上培养

7〜9天，在26〜28°。温度下，待菌丝生长丰满，抱子均匀，即可在冰箱

储存备用。

将玉米浆、酵母膏、硫酸镂、葡萄糖及水加入发酵罐中，搅拌,

用氢氧化钠液调pH为5.7~6.3,加入0.3%的豆油。在120℃灭菌0.5h,

通入无菌空气，降温到27〜28°C,接入犁头霉菌抱子混悬液，维持罐压

5.88X104Pao通气搅拌28〜32h。镜检菌丝生长，无杂菌；用氢氧化钠

溶液调pH值5.5~6.0,投入发酵体积的0.15%的中间体化合物乙醇溶液,

调节好通氧量，氧化24h,取样做比色试验，检查反应终点，到达终

点后，滤出菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，减压浓

缩至适量，冷却至0〜10℃,过滤，干燥得氢化可的松粗品。熔点195℃

以上。母液中主要组分为a体。

将粗品加入16-18倍8%甲醇一二氯乙烷溶液中，加热回流使其全

溶解，趁热过滤，滤液冷至0-5℃,过滤，干燥，得氢化可的松。熔点

202℃o上述分离物再加入16倍甲醇及活性碳，加热回流使溶。趁热

过滤，滤液冷至。〜5c过滤，干燥。得氢化可的松，熔点212〜222℃。

3.反应条件及影响因素

关键为犁头霉菌的发酵，该工序影响因素较多：pH值控制，培

养基组成，杂菌污染、通气量、酶的诱导等都影响转化率。

创新性

还能减少给药次数，提高病人的依从性。缩小病人个体间和各次服药

时间段差异。

保证较高的生物利用度，增长给药间隔时间。

前景展望

目前，国外在鼻腔给药方面开展了大量的基础研究工作，已有大

量鼻腔给药制剂上市，剂型多为滴鼻剂、喷雾剂和鼻粉剂，其他剂型

多处于实验室研究阶段。国内鼻腔给药途径已受到重视，