伊马替尼治疗胃肠道间质瘤耐药的相关分子机制研究进展2024_第1页
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RNA、溶酶体、关键蛋白和成纤维细胞生长因子2(fibroblastgrowth大多数起源于胃(60%)和小肠(30%),也可以在十二指肠(4%～5%)、直肠(2%～4%)、结肠(1%～2%)和食管(<1%)中发现。全球GIST的年发病率为10～15/100万，20%~30%的GIST患者表现出恶性行为，恶性GIST患者的5年生存率为制剂，显著改善了患者的5年生存率和中位无进展生存期(medianKIT的继发性突变，14%的GIST患者对伊马替尼初始耐药，约50%的患复发患者的mPFS5.6、4.8和6.3个月。Avapritinib最近也被FDA批KIT/PDGFRA野生型(wildtype,WT)GIST。超过90%的GIST在免疫组织化学上对KIT染色呈阳性，70%～85%的具有测序数据的肿瘤145kDa跨膜糖蛋白，由胞外结构域(外显子1～9编码)、跨膜结构域(外显子10)、近膜结构域(外显子11)和酪氨酸激酶结构域(外显子可引起受体二聚化和活化。KIT激活后，随后通过磷酸肌醇3-激酶激活导致GIST肿瘤发生。GIST中超过60%的突变位于KIT外显子11,另外20%的突变在胞外结构域中的KIT外显子9中，也可引起配体非依10%～15%的GIST具有PDGFRA的激活突变，最常见的PDGFRA突变位于外显子18(酪氨酸激酶结构域的活化环)和外显子12(近膜结构约85%的儿童GIST和10%～15%的成人小部分GIST并未检测到任何(succinatedehyd尼一线治疗的前6个月内的疾病进展，继发性耐药性定义为治疗>6个月近10%的晚期GIST患者显示对伊马替尼的原发性耐药。几苷(adenosinetriphosphate,ATP)结合结构域(由KIT的外显子13或14和PDGFRA的外显子14编码)或活化环(由KIT的外显子17和PDGFRA的外显子18编码)中的获得性顺式突变。在TKI的治疗压力下密码子V654、外显子14中的T670或KIT的外显子17中的D816、D820、N822或Y823或PDGFRA外显子14中的H687或外显子18在PDGFRA外显子13、14和15内观察到抗性突变。这些继发性PDGFRA突变导致V658A、N659细胞中的能量代谢从三羧酸循环转移到戊糖磷酸途径(pentose替尼暴露时GIST细胞中的细胞活力呈负相关。此外，进一步研究miRNA-125a-5p的作用及其下游调节机制表明，磷酸化FAK(4.5～6)相对于接近中性(7.2)的胞质pH,它们被动地捕获大量疏水细胞周期蛋白D1可通过激活细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin胰岛素受体(IR)是酪氨酸激酶家族的成员，包括同源I型和Ⅱ型 中的KIT抑制诱导了GIST分泌组(如多种趋化因子大量分泌)的深刻变作用，并且还介导肿瘤对RTK抑制剂(receptortyrosinekinase03小结与展望药)、KIT/PDGFRA

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