轻松驾驭1.3-偶极子-铑催化硝酮的不对称还原

正文手性羟胺广泛存在于多种药物和天然产物中，也可以作为一些功能分子的合成中间体。尽管手性羟胺具有重要意义，但缺乏有效的合成方法，导致人们对这些化合物的进一步认识和应用受限。不对称氢化是构建分子手性的最有力的方法之一，特别是不饱和C=C、C=N和C=O双键的不对称氢化。作为一种常见的1,3-偶极子，硝酮的不对称氢化反应与发展十分成熟的极性不饱和化合物的不对称氢化反应本质的不同（Fig.1）。早在1994年和2000年便由日本科学家Murahashi分别使用Ru催化剂和硅烷作为还原剂，以及使用Ir催化剂在氢气条件下还原硝酮得到手性羟胺，但其对映选择性尚有很大的提高空间。硝酮还原中存在的问题如(1)硝酮独特的1,3-偶极结构(2)硝酮的互变异构和E/Z异构化；(3)硝酮N-O键容易裂解；(4)C=N双键上4个取代基位阻大。使得硝酮的不对称还原长达二十多年没有明显进展。Fig.1.

Backgroundofasymmetrichydrogenationofnitrones为了解决这一问题，经过对底物结构的仔细分析，并基于多年来在不对称氢化领域的经验，作者猜测，使用具有更开阔的活性位点的双功能催化剂，能有效适应硝酮的特殊的结构，进而开发了一个对硝酮化合物高效的不对称还原反应，可得到高达99%的产率和>99%ee的手性羟胺，DFT计算表明其中涉及七元环状过渡态，与常见的酮的不对称氢化中的六元环状过渡态具有异曲同工之妙。在研究的初始阶段，作者以(E)-1a为模型底物，以HCO2H/NEt3共沸混合物为氢供体，探索硝酮的不对称转移氢化的最佳条件。催化剂Cat1f表现出令人满意的活性和对映选择性，达到了>99%的转化率和90%ee。尽管取得了令人鼓舞的结果，但通过系统探索溶剂和氢供体并不能进一步提高对映选择性。使用纯甲酸作为氢供体，对映选择性降低至70%ee。为了进一步提高对映选择性，作者尝试在非酸性条件下还原硝酮。Fig.2.[a]

Reactionconditions:allreactionswereperformedwith(E)-1a

(0.1mmol),HCO2H/NEt3

azeotropicmixture(20μL),andcatalyst(0.01MinDCM,50μL)in0.5mLofsolventat25°Cfor12h.Conversionsweredeterminedby1HNMRspectroscopy.Enantiomericexcesses(ee)weredeterminedbyHPLCanalysisusingachiralstationaryphase.[b]HCO2Hwasusedashydrogensource.作者继续使用(E)-1a作为模板底物，尝试对不对称氢化反应条件进行优化（Table1）。当使用Cat2i

(0.5mol%)，NEt3（10mol%）溶解在甲苯(0.5mL)中H2（50bar）常温反应22h，可以以99%的转化率和97%的ee值获得目标产物（entry11）。弱配位的抗衡阴离子对氢气的活化至关重要。Fig.3.

Reactionconditions:allreactionswereperformedwith(E)-1a

(0.1mmol),10mol%NEt3,and0.5mol%catalystin0.5mLofsolventat25°Cunder50barofH2

for22h.ThecatalystwaspreparedinDCM(50μLforeachreactionvial,seesupportinginformation).Conversions(conv.)weredeterminedby1HNMRspectroscopy.enantiomericexcesses(ee)weredeterminedbyHPLCanalysisusingachiralstationaryphase.在建立了最佳反应条件后，作者继续研究了硝酮的不对称氢化反应的底物范围（Scheme2），结果如Fig.3所示。在优化条件下，大部分底物如卤素、烷氧基、烷基、杂环（2a-2r）均能顺利地转化为相应的手性羟胺，产率高，对映选择性良好

。双环底物的反应结果显示，环的大小对对映选择性影响显著（2s-2u,产率98-99%，77-99%ee）。C=N双键上的烷基取代基的变化没有显著改变反应活性。但在N-芳基取代硝酮(E)-1y的不对称氢化中仅得到了中等的对映选择性（2y，70%产率，60%ee）。刚性的四氢异喹啉衍生的环内硝酮(E)-1z具有较低的活性和对映选择性（2z，12%产率，40%ee），作者猜测可能是由于底物的刚性结构使得C=N双键更难扭曲从而适应过渡态的取向。而对于由苄基丙酮衍生的E/Z混合物（E/Z

=1.2:1）硝酮1aa，几乎获得了消旋的产物2aa。环戊酮和环己酮衍生的硝酮则因为相应的还原产物羟胺的不稳定，仅以中等产率得到产物2ab和2ac。Scheme2.

SubstrateScope.Reactionconditions:unlessotherwisenoted,allreactionswereperformedwithpure(E)-1

(0.2mmol),10mol%NEt3,and0.5mol%catalystin1.0mLofsolventat25°Cunder50barofH2

for22h.ThecatalystwaspreparedinDCM(0.1mLforeachreactionvial,seesupportinginformation).Isolatedyields.Enantiomericexcesses(ee)weredeterminedbyHPLCanalysisusingachiralstationaryphase.

[a]

THF,80bar,48h.

[b]

50°C,80bar,24h.

[c]

THF,50°C,80bar,48h.

[d]

12h.

[e]

Theyieldwasdeterminedafter

O-benzoylationwithNEt3

(1.1eq)andBzCl(1.1eq)inDCM(0.2M)for4h.接下来，作者探索了此转化的合成应用（Scheme3）。克级规模转化以及后续的衍生化反应证明了这一反应具有潜在的应用价值。Scheme3.

Gram-scaleexperimentsandsyntheticapplications.最后，为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Scheme4)。首先，原位加入10mol%NaBArF，可得到20%转化率和92%ee。而加入1.0当量的Bu4NCl后，转化率显著降低到<5%，表明共价性的Rh-Cl键抑制了氢气的活化（Scheme4a)。值得注意的是，在反应体系中加入CF3CH2OH反应几乎完全抑制，这可能是因为CF3CH2OH会严重破坏反应过渡态中必要的氢键作用。之后的氘代实验证明了手性碳所连接的氢来自于氢气（Scheme4b)而非其他物种。在不同酸碱性添加剂的作用下，底物的E/Z异构化行为也一定程度上解释了酸性条件下的转移氢化的对映选择性难以提高的现象（Scheme4c)。Scheme4.

Mechanisticstudies之后的DFT理论计算证明了正如预期的那样，反应经过七元环状过渡态。底物的取向由催化剂的NH与1a的氧原子之间的氢键控制。首先计算了(E)-1a还原的过渡态，过渡态TS1的能量比过渡态TS2的能量高出2.60kcal/mol，对应98%ee，这与实验值97%ee的结果一致。之后的对于(Z)-1a的不对称氢化的计算证明了底物的构型极大地影响对映选择性（Fig.3）。Fig.3

Calculatedtransitionstatesforthereductionof(E)-1a

and(Z)-1a.The