脑出血急性期血压管理新进展

脑出血急性期血压管理新进展青田县人民医院神经内科

厉永伟约75％的脑卒中患者会出现卒中后血压增高，其中56％的患者收缩压≥140mmHg（1mmHg=0.133kPa），13％的患者收缩压≥185mmHg。2014年Fischer等的一项基于人群的研究表明，脑卒中发病后患者血压平均升高40.7mmHg，脑出血是脑卒中最重要的亚型，与脑梗死相比患者血压增高幅度更为显著（发病后首次收缩压平均值为189.8mmHg与158.5mmHg），并且在发病后数天甚至数周内仍可维持在较高水平。很多观察性研究已经证实脑出血急性期血压越高，越可能增加患者神经功能恶化，预后越差，病死率越高。我国一项多中心大样本队列研究显示脑出血发病后12h内收缩压超过140-150mmHg，患者死亡或致残的风险增加1倍。但是目前脑出血急性期降压的时机和血压控制目标尚存争议，一种观点认为血压增高可促进血肿扩大，血肿周围水肿增加，这些会促使患者转归不良。另一种观点认为脑出血急性期血压控制过低，可导致血肿周围脑组织发生缺血性损伤。

因此，脑出血急性期给予患者“合理的”血压管理对于遏制早期神经功能恶化和改善后期临床预后都具有重要意义。今天将主要对脑出血急性期血压增高的可能机制、强化降压的安全性与预后、血压控制与血肿扩大的相关性、降压药物的选择等内容做一综述。一、脑出血急性期血压增高的可能机制正常情况下，脑组织可耐受较大范围的血压波动，即平均动脉压介于50-150mmHg时，脑血管平滑肌可以随着血压变化相应地收缩或舒张，以维持稳定的脑血流量。当平均动脉压减低时，脑小动脉舒张；平均动脉压升高时，脑小动脉收缩。脑出血患者，尤其是合并高血压病的患者，脑血流量自动调节曲线右移，对血压剧烈变化的耐受能力也相应减弱。目前脑出血急性期血压增高的确切病理生理学机制尚不明确，现有的研究中主要包括以下几种学说：（1）脑出血患者常常合并慢性高血压：出血发生后由于脑自主调节功能紊乱、耐受能力减弱，血压骤然升高是对发病前血压控制不良的反应。

（2）脑出血后的应激反应：患者交感神经系统、肾素-血管紧张素系统以及皮质激素系统等神经内分泌系统的异常激活，循环系统儿茶酚胺、脑钠尿肽等生物活性物质水平增高，导致血压骤升。（3）Cushing-Kocher反应：即脑干受压反应，由于血肿的占位效应和血肿周围水肿的扩大致持续性颅内压增高，超出脑自主调节功能的承受范围，需要通过增高外周血压以维持脑灌注压。脑出血后脑血流动力学急剧变化，血肿与血肿周围脑组织的静水压力梯度改变，可能会诱发持续性出血致血肿扩大，进一步加重神经功能恶化。但是这种脑自主调节功能的严重紊乱并不会发生在每一次出血事件中，而是与血肿体积过大、血压过低、神经功能损伤程度相关。慢性高血压病是脑出血发病、复发以及出血后血压增高的最重要的危险因素，脑出血后血压可明显升高，反之如果出现高血压危象或短时间内血压骤升也可诱发脑出血。其他危险因素还包括：出血位于自主神经调节中枢、出血后头痛、感染、精神心理因素等。

二、脑出血急性期强化降压的安全性与预后（一）脑出血急性期快速降压是否会诱发脑缺血性病变脑出血急性期快速降压的安全性目前仍存有争议，人们主要是担心强化降压会导致血肿周围交界区因灌注不足而继发缺血性损伤，特别是合并慢性高血压病的患者，由于其脑血流量自动调节范围上、下限均上移，对低血压的耐受能力减弱，因此在急剧降压后可能会因灌注不足诱发脑缺血性损伤。随着功能影像技术的发展，很多研究对脑出血患者进行MRI弥散加权成像（DWI）检查，结果显示约23％-41％的患者存在血肿周围组织的急性缺血性病变。但也有研究表明血肿周围半暗带区域与组织低灌注和低代谢相关，并不是缺血性损伤。目前CT灌注成像（CTPI）可快速准确地评估血肿及其周围组织的灌注缺损情况。

在2013年国际卒中大会公布的ICH-ADAPT研究纳入了75例起病时间在24h以内收缩压>150mmHg的脑出血患者，入组患者被随机分配至强化降压组（收缩压<150mmHg）和常规降压组（收缩压<180mmHg），随机分配后2h进行CTPI检查，2h后强化降压组收缩压明显低于常规降压组[（140±19）mmHg与（162±12）mmHg]，但是两组患者血肿周围脑血流灌注却无明显差异。

并且为了探讨这一问题，Gould等和MeCourt等又对ICH-ADAPT研究的数据进行了事后分析，证实强化降压不会诱发血肿周围水肿扩大，也不会增加边缘区低灌注的脑组织体积，为脑出血早期积极降压治疗的安全性提供了佐证。但是ICH-ADAPT研究入组患者较少，提供的证据力度有限，目前ICH-ADAPT-2研究正在积极开展，研究结果拭目以待。（二）脑出血急性期强化降压与患者的安全性与预后目前脑出血急性期血压管理仍具有争议，现有的不同指南对于脑出血后降压目标和降压治疗启动时机指导意见不尽相同。近年几项重大的随机对照试验也有结论相左的结果。主要包括INTEACT，INTERACT-2，ATACH，ATACH-2，ICH-ADAPT研究等。

2008年的INTERACT研究是INTERACT-2的试点研究，是一个开放标签随机对照试验，纳入了404例起病6h以内的脑出血患者。研究者将患者随机分组至强化降压组（目标收缩压<140mmHg）和标准降压组（目标收缩压150-180mmHg），两组基线血压无明显差异，结果显示早期强化降压是安全可行的。基于这项研究结果，2010年美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）自发性脑出血诊治指南一划也做出了新的推荐，认为脑出血急性期收缩压在150-220mmHg的患者快速降压至140mmHg可能是安全的（IIa类推荐，B级证据）。

这无疑为脑出血后血压管理的相关性研究打开了一个良好的开端。2013年的INTERACT-2研究则将研究样本量增加到了来自21个国家2839例发病在6h以内的脑出血患者，仍随机分为强化降压组（目标收缩压<140mmHg）和标准降压组（目标收缩压150-180mmHg），不同中心跟据各自医疗条件给予口服或静脉降压药物的方式将患者血压在1h内降至达标，维持强化降压治疗7d。

该试验的主要终点为90d后患者死亡或严重残疾[改良Rankin量表（mRS）评分≥3分]，关键次要终点通过有序分析mRS评分评价患者的身体功能。随访90d主要终点结果显示强化降压组有719例（52％）发生死亡或严重残疾，而标准降压组为785例（55.6％），提示强化降压不能改善患者死亡或严重残疾（OR=0.87；95％CI0.75-1.01；P=0.06）。但是关键次要终点则显示强化降压使mRS评分分布发生了显著的有利转换，强化降压的患者功能恢复显著优于标准降压组（OR=0.87；95％C10.77-1.00；P=0.04）。此外该研究再次证实了强化降压治疗至140mmHg是安全的，治疗过程中不良事件无显著增加，为脑出血急性期降压目标及降压时机的选择提供了重要的证据。因此AHA/ASA在2015年再次更新指南，提高了证据级别，推荐对于收缩压在150-220mmHg的住院患者，在没有急性降压禁忌证的情况下，快速降压至140mmHg是安全的（I类推荐，A级证据），并可能改善患者的功能预后（IIa类推荐，B级证据）。2010年的ATACH研究也是ATACH-2的试点研究，纳入了60例起病6h以内血压≥170mmHg的脑出血患者，这些患者被随机分配至目标血压不同的3组，第1组为170-220mmHg，第2组140-170mmHg，第3组110-140mmHg。研究结果显示，血压在特定的安全阈值下患者的病死率和神经功能恶化比例有所减低，早期强化降压可能是安全可行的。但是该研究的主体研究ATACH-2结论则与之不同。在ATACH-2的原始设计中，研究者计划纳入1280例患者，但是由于过早显示试验结果无效而被迫提前终止，结果发表在2016年的《新英格兰医学杂志》上。

ATACH-2是一个多中心、开放标签、随机对照试验，纳入标准包括发病在4.5h以内、格拉斯哥昏迷量表（GlasgowComaScale，GCS）评分≥5分、首次cT血肿体积<60ml的脑出血患者，患者被随机分配至强化降压组（目标收缩压110-139mmHg）和标准降压组（目标收缩压140-179mmHg）。随机分配后静脉给予尼卡地平降压治疗，如果尼卡地平的最大剂量仍不能使血压达标，则联合拉贝洛尔、地尔硫卓或乌拉地尔降压治疗。研究的主要终点为随访3个月死亡或残疾（mRS评分4-6分）。

研究提前终止时已纳入了1000例患者，其中56.2％为亚洲人群，强化降压组和标准降压组各500例。强化降压组达到主要终点事件的比例为38.7％（186/481），而标准降压组为37.7％（181/480），两组比较差异无统计学意义（调整后RR=1.04，95％C10.85-1.27，P=0.72）。

关于安全性，随机分组后72h内治疗相关的不良事件两组分别是1.6％和1.2％，差异无统计学意义；但是7d内肾功能受损的发生率强化降压组明显高于标准降压组（9.0％与4.0％，P=0.002），并且伴随着强化降压，90d严重不良事件发生率也在显著上升（25.6％与20.0％；调整后RR=1.30，95％C/1.00-1.69，P=0.05）。提示与标准降压相比脑出血早期收缩压快速降至110-139mmHg不能降低患者死亡或残疾的发生率，不能改善预后。

除以上几项研究外，SCAST和ENOS等研究也论证了脑卒中（脑梗死和脑出血）急性期降压治疗的临床结局，其中也包括约15％的脑出血患者。SCAST研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，入组了来自9个北欧国家的2029例急性脑卒中患者，274例（14％）为脑出血患者，发病30h内随机予坎地沙坦或安慰剂治疗，治疗持续7d，

复合终点为随访6个月患者发生血管事件（血管性死亡、非致死性卒中或心肌梗死）和通过mRS评分评价患者的神经功能。结果显示坎地沙坦降压治疗并不能使急性卒中患者获益，甚至还存在一定的风险。

ENOS研究再次验证了SCAST研究的结果，该研究入组了4011例急性脑卒中患者，其中629例（16％）为脑出血患者，发病48h内治疗组随机予硝酸甘油帖降压治疗，持续7d，对照组则不予硝酸甘油帖治疗，主要终点为90d通过mRS评分评估患者神经功能。结果显示硝酸甘油帖虽能安全地降低卒中后血压，但是对功能预后并没有明显的改善作用。

分析SCAST研究和ENOS研究的中性结果可能与以下因素相关：第一，降压时机太迟。SCAST研究从发病到随机分组的时间为18h，ENOS研究为26h，而INTERACT和INTERACT-2研究的平均时间为3.39h和3.7h。

第二，这两个研究中脑出血占全部脑卒中患者的比例很小，分别为14％和16％，对总体结果影响有限，目前大部分脑梗死的降压研究多为中性或阴性结果，而强化降压或许仅有益于脑出血患者的预后。以上几项重要研究中，影响最为广泛的就是INTERACT-2和ATACH-2两个研究。

虽然ATACH-2研究的结论看似与INTERACT-2研究相矛盾，但两个研究在试验设计上有诸多不同，应当考虑这些重要差异，主要包括以下5点：第一，ATACH-2研究纳入的患者起病时间更短（分别为182min、3.7h）。

第二，基线血压更高。INTERACT-2研究仅有48％的患者收缩压高于180-mmHg。而所有ATACH-2研究的患者首次收缩压均大于180mmHg。第三，INTERACT-2研究仅有34％的患者在1h内血压达标，而ATACH-2研究强化降压组有87.8％的患者2h血压达标。

第四，在随机分组后INTERACT-2研究强化降压组第1小时平均收缩压为150mmHg，标准降压组为164mmHg；ATACH-2研究则降压幅度更大，2h内强化降压组的平均收缩压为128.9mmHg，标准降压组为141.1mmHg，此时两组的平均血压就已明显低于设定的阈值血压。

第五，强化降压治疗持续时间不同。INTERACT-2研究要求血压达标后，平稳降压治疗持续7d，而ATACH-2研究可能考虑到脑出血后24h是血肿扩大的主要时间段，而快速降压的主要目标是限制血肿扩大从而改善预后，因此其治疗窗口期为24h。因此ATHACH-2研究强调了更快、更大幅度的降压治疗，尝试将收缩压快速降至120mmHg，从结果上看，这种尝试可能过于激进，选择更为合理的降压标准才能有更大的临床获益。

因此更强调了选择合适降压目标的必要性，综上血压降至140mmHg是安全的，并且可能改善神经功能预后。近年主要探索脑出血急性期血压管理的随机对照试验见表1。

三、脑出血急性期血压控制与血肿扩大的相关性

目前很多研究已经证实脑出血血肿扩大是患者神经功能恶化和预后不良最重要的危险因素，约1/3的患者会出现血肿扩大，合理有效的治疗手段可能会限制血肿扩大，从而改善患者预后，而血压作为临床能直接干预的重要因子始终是能否抑制血肿扩大的治疗研究热点。

（一）目标血压与血肿扩大早期的一些研究认为收缩压增高是血肿扩大的独立预测因子。一项纳入了186例脑出血患者的观察性研究”副发现，脑出血急性期收缩压>200mmHg与血肿扩大密切相关，但能否捕捉到血肿扩大也与患者的人院时间相关，越早完善CT检查，越有可能在复查的时候发现血肿扩大。

INTERACT研究也显示脑出血后快速降压从基线到24h的相对和绝对血肿体积都较对照组有缩小的趋势，强化降压可能会限制血肿进一步扩大。Arima等通过INTERACT研究的二次分析证实，降压治疗启动越早越能有效地限制血肿扩大。但是这个结论被INTERACT-2研究所否定。

INTERACT-2研究入组患者中有964例患者在24h后复查了头颅CT，调整变量后，强化降压组和标准降压组血肿体积扩大的相对差异为4.5％（95％CI-3.1-12.7；P=0.27），绝对差异为1.4ml（95％CI-0.6-3.4；P=0.18），差异无统计学意义，提示强化降压治疗并不能减低血肿体积的扩大。

随后Stapf等又对INTERCAT-2的数据进行了亚组分析，结果显示降压治疗的启动时机、降压幅度和目标血压的维持时间对于限制血肿扩大非常重要，能够快速降压到收缩压<140mmHg且平稳维持这一血压的患者血肿扩大程度最小。

Wang等综合INTERACT和INTERACT-2研究的资料进行综合分析（pooledanalysis），结果显示快速降压可显著减小血肿周围水肿的体积，因为在分析的过程中也包括了血肿扩大体积，也间接地提示了强化降压可能对限制血肿扩大有一定的作用。

但是ATACH-2的亚组分析却提出了不同的观点。在既往研究中证实脑出血CT血管成像（CTA）上出现斑点征（thespotsign）是早期血肿扩大的预测因子，临床实践中常把CTA斑点征作为血肿扩大风险分层的工具。

Morotti等对ATACH-2研究中完善了CTA检查的患者进行后续分析，以探讨在斑点征阳性的脑出血患者中强化降压能否遏制血肿扩大、改善预后。ATACH-2研究中共有133例患者在起病后8h内进行了CTA检查，其中53例（39.8％）斑点征阳性；123例复查头颅CT，24例（19.5％）出现了血肿扩大。斑点征预测血肿扩大的敏感度为0.54（95％Cl0.34-0.74），特异度为0.63（95％（7/0.53-0.72）。

调整混杂因素后，斑点征阳性的患者强化降压治疗不能限制血肿扩大（RR=0.83，95％C/0.27-2.51，P=0.74），也不能改善患者临床结局（90dmRS评分I>4分的RR=1.24，95％C/0.53-2.91，P=0.62）。

作者针对这个结果做了如下解释：第一，强化降压不能限制血肿扩大，因此斑点征作为血肿扩大的预测因子难以有效地指导降压治疗。第二，强化降压能够防止血肿扩大，但是利用CTA斑点征识别可能获益的患者并不可靠。第三，CTA阳性的患者强化降压可能能够限制血肿扩大，但是该研究未能发现。

（二）血压变异性与血肿扩大血压是动态变化的，血压控制主要包括两方面：一是达标降压，二是平稳降压。前文主要综述了达标降压与血肿扩大的相关性，而平稳降压则是针对血压变异性（bloodpressurevariability）提出的。血压变异性是指一定时间内血压动态变化的程度，通常用标准差、连续血压变异度（successivevariation，SV）等描述。

目前关于血压变异性与急性脑出血相关性的研究仍较少，Rodriguez-Luna等的一项纳入117例脑出血患者的单中心观察性研究结果显示，脑出血后24h收缩压180-负荷量（收缩压>180mmHg的百分比）与血肿扩大密切相关（OR=1.04，95％CI1.001-1.076，P=0.042），24h收缩压变异性是不良预后的独立预测因子（OR=1.2，95％CI1.047-1.380，P=0.009）。

Manning等对INTERACT-2研究的事后分析也证实了收缩压变异性是脑出血预后的有力预测因子。该研究分析了脑出血后超急性期（起病后24h）和急性期（起病后2-7d）的血压变异性和90d临床结局的相关性，

结果显示收缩压变异性不论在脑出血后超急性期（OR=1.41，95％CI1.05-1.90，P=0.0167）或急性期（OR=1.57，95％CI1.14-2.17，P=0.0124）都是死亡或严重残疾的独立预测因子，呈线性相关，血压变异性越大，临床预后越差。超急性期收缩压的最大值和急性期收缩压标准差是不良临床结局的最有力的独立预测因子。

在该研究中有959例在24h复查头颅CT评估血肿变化，结果显示脑出血后24h血压变异性与血肿扩大无显著相关性。

2014年Tanaka等的多中心前瞻性观察性研究人组了205例起病在3h以内、收缩压大于180mmHg的急性脑出血患者，入院后24h内通过静脉给予尼卡地平的方式维持患者血压在120-160mmHg，并且每小时监测1次，72h后评价患者的神经功能恶化情况（与基线相比GCS评分减低≥2分或NIHSS评分增加≥4分），3个月随访评价患者的不良临床结局（mRS评分4-6分）。

其中33例（16％）在复查头颅CT后发生了血肿扩大，72h后14例（7％）出现神经功能恶化，3个月随访81例（39％）临床结局不良；72h神经功能恶化与收缩压标准差（OR=2.75，95％CI1.45-6.12）和收缩压SV（OR=2.37，95％CI1.32-4.83）密切相关，3个月不良临床结局也与收缩压SV密切相关（OR=1.42，95％C/1.04-1.97），但是血肿扩大与血压变异性却无显著相关性。

血压变异性主要与女性、年长、高血压等因素相关，在这个研究中血压变异性与血肿扩大不相关，可能与入组时即除外了基线血肿≥60ml的患者有关；此外患者入组后予严格的降压治疗，血压维持在120-160mmHg，收缩压标准差和收缩压SV变异较小，分别为13.8mmHg和14.9mmHg；最后，该研究中降压药物为钙离子拮抗剂尼卡地平。

有研究显示与β-受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂等其他降压药物相比，钙离子拮抗剂降压最为平稳，收缩压标准差最低，在降低血压变异性方面均优于其他降压药物。以上3点均可能对结果产生影响。

Lattanzi等在随后的一项138例的回顾性分析中也发现，血压变异性是脑出血后3个月临床不良结局的有力预测因子。该研究没有分析血压变异性与血肿扩大的相关性。平稳降压作为血压管理的重要方面，目前证实两者关系的研究非常有限，这也为未来研究的发展指明了新的方向。应选择合理的降压药物和更加平稳的降压治疗，以获得更多的临床收益。

四、脑出血急性期降压药物的选择降压药物种类繁复，目前专门针对脑出血急性期降压药物选择的临床随机对照研究较少，2007年AHA/ASA曾将拉贝洛尔和尼卡地平作为一线推荐用药，其他推荐降压药物还包括艾司洛尔、依那普利、肼苯达嗪、硝普钠、硝酸甘油，但在2010年和2015年的指南中则再无推荐降压药物。

拉贝洛尔是选择性α1肾上腺素受体和非选择性β肾上腺素受体阻滞剂，通过抑制交感神经兴奋所引起的心肌及血管平滑肌的收缩反应降低血压，在降低血压的同时也可减慢心率。静脉用拉贝洛尔2-5min即可起效，效果可持续2-4h，可口服或静脉用药，用药后无需有创性血压监测。

CHHIPS研究肯定了脑出血和脑梗死的患者应用拉贝洛尔降压的安全性和有效性，该药也是ICH-ADAPT研究的主要用药，也是INTERACT和INTERACT-2研究的用药之一。

尼卡地平是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，通过抑制钙离子内流血管平滑肌细胞扩张血管而发挥降压的作用。此外，该药可扩张脑动脉，增加脑灌注。该药更为突出的特点是如前所述与β-受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂等其他降压药物相比，降压最为平稳，在降低血压变异性方面均优于其他降压药物。

尼卡地平可口服或静脉用药，用药后5-10min即可起效，1h后血药浓度达峰，效果可持续3h左右，是ATACH和ATACH-2研究的主要用药。

比较拉贝洛尔和尼卡地平两种降压药物，一项回顾性研究发现两者耐受性基本相似，尼卡地平能更好地在1h内达到目标血压，鲜少需合并其他降压药物，并且血压控制更为平稳。

Peacock等通过荟萃分析比较了急性脑出血、急性脑梗死和蛛网膜下腔出血的患者应用拉贝洛尔和尼卡地平的安全性和有效性，结果显示尼卡地平降压作用更持久。

2017年Starr等一项专门针对急性期脑出血患者的回顾性研究发现，与尼卡地平相比，拉贝洛尔在患者病死率和残疾率方面与之无明显差异，但会明显增加院内感染的比例（OR=2.44，95％Cl0.98-6.07，P=0.055）。

其他降压药物如肝肾功能受损的患者可选择艾司洛尔，但降压时需密切监测血压变化。坎地沙坦和硝酸甘油帖虽能安全有效地降低卒中后血压，但SCAST和EN