晚期三阴性乳腺癌

晚期三阴性乳腺癌的内科治疗进展现状：TNBC治疗困难重重TNBC生物学异质性明显。目前仍存在以下情况：转移性疾病没有标准治疗方案；生存期仅约13个月没有获批的靶向治疗缺乏清晰的路线图来整合可能相关的生物标记谱TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2靶向BRCA突变化疗潜在治疗靶点TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2TNT：BRCA1/2突变的mTNBC具更高的缓解率客观缓解结果-BRCA1/2状态TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2TuttA,etal.2014SABCSoralpresentationS03-1研究设计OlympiAD：奥拉帕尼治疗BRCA1/2突变的转移性乳腺癌TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2RobsonM,etal.2017ASCOAbstract#LBA4主要研究终点：PFS（BICR）BICR：blindedindependentcentralreview.TPC：treatmentofphysician’schoice约50%TNBCORR：奥拉帕尼：60%TPC：29%PFSHR：TNBC：0.43HR+：0.82奥拉帕尼n=205

化疗TPCn=97事件数,n(%)163(79.5)71(73.2)中位PFS,月7.04.2HR(95%CI)0.58(0.43–0.80)p值P＜0.001医生选择的化疗：卡培他滨艾瑞布林长春瑞滨EMBRACA局部晚期或转移性HER2-阴性乳腺癌患者，且伴胚系BRCA1或BRCA2基因突变*†分层因素：既往接受化疗方案的数量(0或≥1)TNBC或激素受体阳性(HR+)有CNS转移或无CNS转移病史Talazoparib1mgPO每天1次医生选择的治疗方案(PCT)‡：卡培他滨，艾日布林，吉西他滨，长春瑞滨持续治疗(21d一个周期)直到疾病进展或不可耐受的毒性主要终点PFS关键次要疗效终点OSORR安全性探究性终点客观缓解患者持续缓解时间(DOR)生活质量(QoL;EORTCQLQ-C30,QLQ-BR23)3期，国际化，开放标签随机研究，从16个国家145个中心纳入431例患者CNS：中枢神经系统；EORTC：欧洲癌症治疗研究组织；HER2：人表皮生长因子受体2；mets：转移性；PO：口服；QLQ-BR23：

乳腺癌生存质量调查问卷；QLQ-C30：生活质量调查表；TNBC：三阴性乳腺癌*额外纳入的标准包括：既往<3次毒性化疗治疗局部晚期或转移性疾病；除了医学禁忌外，既往接受过紫杉醇和蒽环类药物治疗。†排除HER2-阳性疾病。

‡医生的治疗选择必须由既往随机分组来确定。R2：1TALA(n=287)总体PCT(n=144)事件，n(%)186(65%)83(58%)中位时间，月(95%CI)8.6(7.2,9.3)5.6(4.2,6.7)HR,0.54,95%CI,0.41,0.71P<0.0001中位随访时间：11.2个月总生存期尚未达到;在中期分析中，HR0.76，p=0.11，总计163个事件100908070605040302010001069312142124273033363942无进展生存率(%)TALA总体PCTPFS持续时间，月存在风险的患者[事件/累积事件]ORR:63%vs

27%主要终点：双盲中心审查的PFSTALA287(0/0)229(50/50)148(53/103)91(34/137)55(17/154)42(9/172)29(9/172)23(2/174)16(5/179)12(4/183)5(2/185)3(0/185)1(0/185)0(1/186)0(0/186)PCT144(0/0)68(41/41)34(20/61)22(8/69)9(7/76)8(0/76)4(3/79)2(2/81)2(0/81)1(1/82)0(1/83)0(0/83)0(0/83)0(0/83)00/83)PFS：亚组分析亚组患者,n(%)HR(95%CI)所有随机分组的患者(ITT)431(100)0.54(0.41-0.71)经中心检测的患者408(94.7)0.53(0.40-0.70)中心检测BRCA状态BRCA1183(42.5)0.59(0.39-0.90)BRCA1225(52.2)0.47(0.32-0.70)激素受体状态基于近期活检的TNBC190(44.1)0.60

(0.41-0.87)基于近期活检的HR+241(55.9)0.47(0.32-0.71)CNS转移史是63

(14.6)0.32(0.15-0.68)否368(85.4)0.58(0.43-0.78)既往铂类治疗是76(17.6)0.76(0.40-1.45)否355(82.4)0.52(0.39-0.71)既往的晚期BC细胞毒化疗方案0165(38.3)0.57(0.34-0.95)1161(37.4)0.51(0.33-0.80)≥2105(24.4)0.56(0.34-0.95)0.000.250.500.751.001.251.501.752.00PCT更优TALA更优PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变MBC的临床进展TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2化合物名字其他名字试验所处的阶段Veliparib（AbbVie）ABT-888大型随机2期-完成3期-正在进行Olaparib（AstraZenca）KU0059436，AZD22813期-完成其他遗传突变2期-计划Niraparib（Tesaro）MIK48273期-关闭Talazoparib（Pfizer）BMN6733期-完成既往用铂/后线2期-完成其他遗传突变2期-正在进行PARP抑制剂未解决的问题TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2OlympiAD试验的对照组评估了非DNA损伤的化疗方案奥拉帕尼与铂类药物疗效比较的结果未知OlympiAD试验、EMBRACA试验没有评估铂类耐药的患者奥拉帕尼有效、可耐受，但治疗BRCA1/2突变MBC的PFS仅7个月，无OS获益铂和PARP抑制剂交叉耐药铂/PARP抑制剂进展的后续治疗？Lurbinectedin（PM01183）TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2新型源于海洋的DNA损伤化疗药物结合DNA小沟区，阻断反式激活转录临床前研究提示铂耐药后有效在BRCA1/2突变ABC患者进行早期临床经验初现曙光Lurbinectedin治疗BRCA1/2突变相关的乳腺癌TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2BalmanaJ,etal.2016ESMO既往用铂：50%既往用PARP抑制剂：17%ORR=40.7%PM01183治疗（n=54）7mgFD（n=35）或3.5mg/m2（n=19）1-hi.v，infusion，q3wk最佳总体应答（RECIST）可评估的患者数：54ORR（确切数值）（95%CI）22（40.7%）（27.6-55.0）CR1（1.9%）PR21（38.9%）SD*23*（42.6%）PD9（16.7%）中位持续应答时间（95%CI）6.7个月（3.0-13.0）疾病控制率（CR+PR+SD）n（%）45（83%）临床获益（CR+PR+SD≥3个月）n（%）33（61%）*包含4例未确定的PR靶向BRCA突变化疗潜在治疗靶点

CBCSG006

每周期21天

18-70岁女性患者组织学确诊为三阴性复发或转移性乳腺癌既往未接受一线治疗;紫杉醇新辅/辅助治疗>6个月

1个可测量的病灶(RECIST)ECOGPS≤1足够骨髓、肝肾功能生存期预计超过12周既往无严重的心、肺、肝、肾疾病治疗至疾病进展或8个周期；每8周进行一次疾病评价

GT组紫杉醇175mg/m2(3hr)D1吉西他滨1250mg/m2)D1,8GP组吉西他滨1250mg/m2D1，8顺铂75mg/m2(3hr)D1主要终点：PFS次要终点：ORR，OS,安全性HuX,etal.LancetOncol.2015March18.

GPvsGT结果:PFS/ORR均有显著差异ORRs:67.9%(76/112)vs.50.4%(58/115),P=0.008mPFS,232vs.194days,P=0.009;HR0.692,95%CI0.523-0.915mOS,672vs.556days,P=0.611HuX,etal.LancetOncol.2015March18.

2015AGOGuideline对于TNBC推荐GP方案2015GuidelinesoftheAGOBreastCommittee

tnAcity：晚期一线TNBC随机对照究白蛋白紫杉醇联合卡铂或吉西他滨vs吉西他滨联合卡铂PhaseII(n=180)DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.RANDOMIZE1:1:1G/CGem1000mg/m2+CarboAUC2d1,8q3w(n=60)nab-P/Gnab-P125mg/m2

+Gem1000mg/m2d1,8q3w(n=60)nab-P/Cnab-P125mg/m2

+CarboAUC2d1,8q3w(n=60)PHASEII研究终点首要终点:

研究者评估PFSa次要终点:研究者评估ORRa,进入第6周期接受双药联合治疗的患者比例%，OS,安全性分层因素PhaseII:DFI:≤1年vs>1年

晚期一线TNBCb女性,≥18岁ECOGPS0-1RECIST标准可测病灶无≥2级的外周神经病变PhaseII(n=180)RANDOMIZE1:1:1G/CGem1000mg/m2+CarboAUC2d1,8q3w(n=60)nab-P/Gnab-P125mg/m2

+Gem1000mg/m2d1,8q3w(n=60)nab-P/Cnab-P125mg/m2

+CarboAUC2d1,8q3w(n=60)PHASEII研究终点首要终点:

研究者评估PFSa次要终点:研究者评估ORRa,进入第6周期接受双药联合治疗的患者比例%，OS,安全性分层因素PhaseII:DFI:≤1年vs>1年

晚期一线TNBCb女性,≥18岁ECOGPS0-1RECIST标准可测病灶无≥2级的外周神经病变

nab-P/C组的PFS最长，且有统计学差异nab-P/Cnab-P/GG/C中位PFS,月7.45.46.0HR(95%CI)Pvalue––0.60(0.39-0.93)0.02a0.61(0.39-0.94)0.03a12个月PFS率,%271311DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.a

与nab-P/C组相比.OS和ORR结果也是nab-P/C的疗效最好，且有统计学差异nab-P/Cnab-P/GG/C中位OS,月16.412.112.6HR(95%CI)Pvalue––0.66(0.42-1.04)0.07a0.74(0.48-1.16)0.18aa

与nab-P/C组相比.缓解率,n(%)nab-P/Cn=64anab-P/Gn=61G/Cn=66bORRCRPR46(72)7(11)39(61)24(39)5(8)19(31)29(44)5(8)24(36)SD>16周14(22)27(44)21(32)DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.

安全性结果：nab-P/C组血液学毒性优于G/C组中性粒细胞减少≥3级不良反应TEAEs贫血血小板减少白细胞减少发热性中性粒细胞减少乏力周围神经病变DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.tnAcity结论白蛋白紫杉醇联合卡铂治疗组(nab-p/C)作为晚期TNBC一线治疗，与其他两组(nab-p/G或G/C)相比，PFS显著延长，且风险获益比更佳三个治疗组治疗的周期和药物暴露剂量，nab-P/C组高于其他两组(nab-P/G或G/C）白蛋白紫杉醇联合卡铂治疗组(nab-p/C)对晚期TNBC具有显著疗效，可用于该亚型患者的治疗DaniseYardley,etal.2016SABCSP5-15-03.CSLGB40502-NCCTGN063H-CTSU40502

一项局部复发或转移性乳腺癌一线治疗的开放III期试验

所有化疗药：给药3周，停药1周治疗6周期后，若疾病稳定或缓解，患者可以停止化疗并且继续贝伐珠单药98%患者接受了贝伐珠单抗主要目的：比较实验组1或实验组2与紫杉醇之间的PFSN=799分层：紫杉类辅助治疗ER/PR状态3/2011：贝伐珠单抗随机1:1:1纳米白蛋白结合型紫杉醇150mg/m2每周+贝伐珠单抗10mg/kgq2w2紫杉醇90mg/m2每周+贝伐珠单抗10mg/kgq2w1伊沙匹隆16mg/m2每周+贝伐珠单抗10mg/kgq2w3试验组1试验组2对照组每2周期重新分期，直至进展1.Milleretal,NEJM2007.2.Gradisharetal,JCO2009.3.Dicksonetal,ProcASCO2006.CSLGB40502：2013年主要分析各治疗组的PFSRugoetal.JCO2015.本次分析的目的更新PFS和OS的4年外加随访的结果三阴性和HR+/HER2-患者中的回顾性亚组分析PFS：伊沙匹隆劣于紫杉醇HopeRugopresentatSABCS2017OS：伊沙匹隆劣于紫杉醇HopeRugopresentatSABCS2017TNBC：白蛋白紫杉相对紫杉醇有改变PFS的趋势；HR+：伊沙匹隆及白蛋白紫杉醇劣于紫杉醇；亚组分析：TN及HR+患者PFSHopeRugopresentatSABCS2017TNBC：白蛋白紫杉相对紫杉醇有改变OS的趋势；HR+：伊沙匹隆及白蛋白紫杉醇劣于紫杉醇；亚组分析：TN及HR+患者OSHopeRugopresentatSABCS2017结论本次更新分析中，初次化疗的转移性乳腺癌患者的周疗方案中，伊沙匹隆的PFS仍然劣于紫杉醇现在的OS结果也更劣nab-紫杉醇与紫杉醇之间的PFS和OS的比较三阴性患者，nab-紫杉醇相对紫杉醇有改变PFS和OS的优势。靶向BRCA突变化疗潜在治疗靶点TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2明确mTNBC路线图TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2MetastaticTNBCgBRCA1/2突变型gBRCA1/2野生型化疗化疗PARPiPlatinum3期研究数据MetastaticTNBCgBRCA1/2突变型gBRCA1/2野生型化疗化疗PARPi铂类抗体药物藕联物3期研究数据抗PD-1&PD-L1抗体雄激素受体拮抗剂AKT抑制剂细胞周期检查点抑制剂3期研究数据抗PD-1&PD-L1抗体雄激素受体拮抗剂AKT抑制剂细胞周期检查点抑制剂3期研究数据抗PD-1/PD-L1抗体治疗mTNBC的研究TelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2化合物名字靶向试验AtezolizumabPD-L13期蛋白结合型紫杉醇+/-atezolizumab1线治疗mTNBC：正在进行3期紫杉醇+/-atezolizumab1线治疗mTNBC：正在进行AvelumabPD-L12期联合talazoparib，utomilumab（抗CD-137）：正在进行DurvalumabPD-L12期联合olaparib，cedianib：正在进行/即将开始PembrolizumabPD-13期化疗+/-pembrolizumab1线治疗mTNBC：正在进行3期pembrolizumabvs医生选择的化疗治疗mTNBC：正在进行2期联合niraparib，改进PGG，binimetinib：正在进行Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗转移TNBCAdamsS,etal.PosteratASCO2016[abstract1009].开放标签，多中心Ib期研究Atezolizumab800mgq2w(D1,15)白蛋白紫杉醇125mg/m2q3/4w(D1,8,15)持续至无临床获益如白蛋白紫杉醇因毒性终止，则atezolizumab作为单药继续入组：可测量疾病转移性TNBCECOGPS0/1≤2次既往细胞毒性治疗研究主要终点：安全性，耐受性次要终点：PK，临床活性Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇可获得持续缓解多数患者可观测到肿瘤的缩小，获得临床缓解或控制AdamsS,etal.PosteratASCO2016[abstract1009].二线患者aResponsesobservedinpatientsregardlessofPD-L1tumorstatus;tumorburdenandresponsesmonitoredinindividualpatientsovercourseoftreatment.

bPD-L1IC0definedas<1%ICexpressingPD-L1asapercentageoftumorarea;PD-L1IC1/2/3definedas≥1%ICexpressingPD-L1asapercentageoftumorarea.

总反应率为25%一线患者总反应率为67%疗效

RECISTv1.1所有32例患者都可以评价疗效疗效的最短随访时间≥5monthsaConfirmedORRdefinedas≥2consecutiveassessmentsofCRorPR.bOnepatientdiscontinuedwithclinicalprogressionbeforethefirston-treatmentassessment.cOnepatientreceived3priorlinesoftherapy.AdamsS,etal.PosteratASCO2016[abstract1009].IMpassion130正在进行:

白蛋白紫杉醇+atezoluzumab治疗TNBC的III期临床试验ClinicalT：NCT02425891局部晚期或转移性TNBC女性/男性,≥18岁未经化疗或靶向治疗ECOGPS0-1RECIST标准可测病灶(n=900)nab-P/Gnab-P100mg/m2

D1/8/15，q4w安慰剂(n=450)RANDOMIZE1:1nab-P+Atezolizumabnab-P100mg/m2

D1/8/15，q4wAtezolizumab840mgq2w(D1,15)(n=450)首要终点:

PFS、OS次要终点:

ORR、DOR、TTD、HRQoL、AE等1/2期Sacituzumab（IMMU132）治疗mTNBC：ORRsTelliM.2017SABCSMini-SymposiumMS1-2BardiaA,etal.2017JCON=6988%Trop-2IHC阳性中位既往治疗的线数（早期&晚期疾病）=5（范围1-12）剂量=10mg/kgIVday1,8

every21days3+级AEs：中性粒细胞减少（39%），贫血（14%），腹泻（13%）ORR=30%中位应答持续时间=8.9个月