时辰药理学与临床合理用药(研究生)

正常自然分娩---晨5-7点患者死亡-------晨1-6点体温高峰------下午3-6点血压和心率----晨起及上午偏高女孩第一次月经来潮--晚秋和初冬男子睾丸素的含量----9月份达高峰生物节律(biologicalrhythm)或生物周期(bioperiodicity)

机体的某些机能活动

生长繁殖细微的形态结构规律性变化昼夜节律周节律月节律年节律

第1页，共44页。生物节律影响疾病的发生、发展及转归人体生理功能◎胆汁分泌高峰夜晚胆绞痛峰值夜晚◎COX活性凌晨最高风湿性关节痛峰值凌晨◎心肌缺血上午6～12时最明显心源性猝死与心肌梗死最易发生在上午7～11时生物节律、机体功能的关系第2页，共44页。药物疾病发生、发展及转归人体生理机能药动学药效学生物节律生物节律、药物作用的关系疗效不良反应第3页，共44页。哌替啶早晨6:00肌注，比晚上18:00～23:00肌注的药物吸收率高出3.5倍。6:00肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清除率为605±236ml/min。18:00～23:00肌注药物的半衰期为3.46h±0.8h、总清除率为1029±226ml/min。消炎痛19:00服药的达峰时间比7:00服药的达峰时间延长40％。药代动力学随“生物节律”发生周期性变化第4页，共44页。青霉素——皮试每日节律为，阳性反应率在7:00～11:00最低，23:00最高。胰岛素——糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4:00左右，若此时给予最低用量，可获得满意的疗效。强心甙——心脏病人对强心甙的敏感性以4:00时为最高，比其他时间用药高出40倍。药物的敏感性随“生物节律”发生周期性变化第5页，共44页。

又称时间药理学研究药物和机体内源性生物节律关系的科学?药物机体生物节律/生物周期?时辰药理学(Chronopharmacology,ChP)◎时辰药动学（chronopharmacokinetics）机体的生物节律对药物体内过程的影响◎时辰药效学（chronopharmacodynamics）机体生物节律的对药物作用的影响第6页，共44页。机体节律性时辰药动学（chronopharmacokinetics）ADME过程吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄excretion第7页，共44页。胃液pH值胃肠道血流量胃肠蠕动、胃排空一、机体节律性对药物吸收的影响口服影响药物吸收因素节律性白昼>夜晚一般药物早上Tmax＜晚上Tmax，早上Cmax＞晚上Cmax弱碱性药物早上吸收比夜间好弱酸性药物夜间吸收比早上好。第8页，共44页。Tmax早Cmax早Tmax晚Cmax晚氨茶碱9:00和21:00口服比较，9:00时的tmax短；Cmax高吲哚美辛早晨7点服药，Cmax比晚上7点服药高20%第9页，共44页。二、机体昼夜节律对药物分布的影响影响药物分布的因素有哪些药物与血浆蛋白的结合组织器官的血流量体液pH值及药物的解离度药物与组织的亲和力体内屏障昼夜节律性第10页，共44页。血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律

峰值---16:00

峰值---8:00谷值----4:00

谷值--4:00血浆游离药物浓度血浆蛋白含量及生物活性血浆蛋白结合率上午高夜间低下午高夜间低？？健康成人老年人二、机体昼夜节律对药物分布的影响第11页，共44页。第12页，共44页。三、机体节律对药物代谢的影响肝药酶活性肝血流量药物在肝代谢昼夜节律人肝血流量8:00时最高,14:00最低主要经肝血流量消除的水溶性药物

----血浆清除率早晨较高大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶（2C19）活性14:00最低---给药诱导大鼠睡眠时间最长22:00最高---诱导大鼠睡眠时间最短人体代谢磺胺类肝药酶(乙酰化酶）活性16:00高；4:00、14:00、20:00很低人体代谢阿司匹林肝药酶（2C9）活性6:00低，18～22:00高

第13页，共44页。四、机体节律性对药物排泄的影响

尿液pH值昼夜节律夜间或早晨尿液pH值低白天尿液pH值高酸性药物阿司匹林在7:00排泄比19:00增加27%。酸性药物白天重吸收少，排泄快昼夜节律肾血流量肾小球滤过率亲水性药物生物活动期肾排泄率高(生物活动期:高)庆大霉素99%经肾排泄，午夜0点给药CL显著降低第14页，共44页。酸性尿(夜间或清晨)碱性尿(白天)苯丙胺苯丙胺第15页，共44页。激素类抗哮喘药物治疗胃肠病药非甾体抗炎药免疫抑制剂鸦片制剂治疗精神病的药物五、近年来时辰药动学研究中涉及的药物化疗药抗生素抗癌药心血管系统的药物强心苷类抗心绞痛药高血压药

※β受体阻断药

※钙通道拮抗剂※有机硝酸盐

※ACEI第16页，共44页。五、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响

在设计血药浓度有昼夜节律变化的药物给药方案时，应该考虑到给药时间差异。以提高有效性和安全性一次性用药，机体节律影响Tmax和Cmax，连续多次用药影响CssTmaxCmax第17页，共44页。时辰药效学（chronopharmacodynamics）机体的生物节律药物吸收、分布、代谢及排泄的时辰差异剂型/剂量/给药途径/批号相同同一药物给药时间不同药效、不良反应明显不同时辰药动学药物敏感性的时辰差异相同药物相同血药浓度时辰药效学第18页，共44页。时辰药效学夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物机体对药物的敏感性：夜间≈白天的40倍14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱青霉素皮试阳性反应率在7∶00

～11∶00最低

23∶00-----最高降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好哮喘--夜间发作黎明前加重晚上服用氨茶碱或β-受体激动药更有利抗胃溃疡药H2受体阻断药----晚上服用原发性高血压患者----早上服用抗高血压药NSAIDs治疗风湿性疾病----晚上用药最合适第19页，共44页。药物毒性的昼夜节律

药物急性毒性的昼夜节律尼可刹米皮下注射小鼠LD5014:00给药死亡率67%，2:00给药死亡率33%小鼠注射氨茶碱LD5012:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%，24:00～4:00给药死亡率仅10%;药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律庆大霉素200mg/kg大剂量给药后，测定30天内动物体重下降率，白昼给药动物体重下降率＞夜间第20页，共44页。药物毒性的昼夜节律

普萘洛尔（心得安）夜间注射其毒性比白天强；环磷酰胺在7AM给药致畸作用最强，而1AM最弱；氮芥致畸作用则以7PM最强，7AM为最弱。第21页，共44页。1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律时辰药理学对医药学的指导意义发挥最佳疗效避免或减少不良反应诱导紊乱的人体节律恢复正常2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制

提供依据第22页，共44页。时辰药理学的临床应用一、糖皮质激素(GCs)类药

GCs分泌具有明显的昼夜节律

峰值早晨7:00～8:00

谷值午夜0:00长期就GC激素治疗每日晨和隔晨给药，对垂体促肾上腺皮质的抑制程度最轻第23页，共44页。二、心血管系统类药物◎正常人血压明显的昼夜节律性,为双峰一谷型即清晨起床后迅速上升

8～10----高峰或（9-11点）16～18----高峰，从18点起呈缓慢下降趋势次日凌晨2～3时最低1.降血压药第24页，共44页。正常血压的昼夜波动第25页，共44页。血压--双峰一谷型第26页，共44页。原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“日高夜低”更为显著,有明显的低谷与高峰。一般降压药的作用是在服药后0.5h出现，2-3h达峰降血压药

大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1片。（峰前给药）尼群地平片

2片,清晨觉醒后顿服卡托普利(开搏通)

清晨一次顿服2片效果好第27页，共44页。心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他时间给药的疗效约高40倍。暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强应用方案：早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否则易出现毒性反应2.强心苷类第28页，共44页。3.抗心绞痛药心肌缺血有两个高峰主峰：上午6～12时---最为明显次峰：下午18～24时心绞痛发作高峰为上午6～12时应用方案:上午或早上应用第29页，共44页。乙酰CoA近30步酶促反应HMG-CoA还原酶胆固醇(合成限速酶)“他汀类”药物

肝HMG-CoA还原酶活性昼夜节律：午夜酶活性最高，中午酶活性最低，因此夜间为胆固醇合成高峰临床意义：应用HMG-CoA还原酶抑制剂，他汀类药物时应在晚餐之后、睡觉之前，提高用药效率，qn4.他汀类调血脂药第30页，共44页。肾排泄率具有明显昼夜节律性在白天，人体肾功能相对较好，尿pH值高应用方案利尿药（弱酸性）晨起空腹服用疗效好氢氯塞嗪早晨7:00服用疗效好,不良反应小呋塞米上午10:00服用,利尿作用最强三、利尿药第31页，共44页。四、平喘药交感神经在夜间活性下降，迷走神经活性增高呼吸道在夜间对乙酰胆碱和组胺的敏感性增高哮喘患者的气道阻力白天最小，凌晨0:00～2:00时最大哮喘---夜间发作黎明前加重,在睡眠时的发作率是白天的100倍多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。β2受体激动药---特布他林晨8:00为5mg,晚20:00为10mg

沙酊胺醇缓释片---睡前服用16mg,能获好疗效。晨服氨茶碱（白天吸收快，晚上慢）疗效最佳第32页，共44页。五、解热镇痛及抗炎药环加氧酶在晚间活性较强风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重；此时人体的免疫反应最强吲哚美辛在7:00口服可得到最高血药浓度,但晨服比晚服的不良反应大2～5倍应用方案：风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量,早晨剂量宜小最好在凌晨4∽5点钟服用激素（激素顿服疗法）第33页，共44页。糖尿病患者的空腹血糖和尿糖,早晨有一峰值(即“拂晓现象)胰岛素的降血糖作用,凌晨4:00

靶组织对胰岛素最敏感糖尿病患者的致糖因子早晨有一峰值,(早晨糖耐量试验最差),其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用六、降血糖药（一）胰岛素应用方案：胰岛素早晨(7:00)用药+增加剂量第34页，共44页。（二）口服降糖药----磺酰脲类⑴糖尿病患者----“拂晓现象”⑵T2DM患者----午餐前(11时)高血糖六、降血糖药应用方案：为了降低午餐前高血糖,

早晨(7:00)用药+增加剂量第35页，共44页。肿瘤细胞：上午10时繁殖最旺盛,22～23是第2个生长小高峰正常细胞：下午16时生长最快应用方案：正常细胞不作快速分裂时化疗

上午或晚上--疗效最好,不良反应最小七、抗癌药物

第36页，共44页。肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性阿霉素：早晨给药毒性较低而疗效更高甲氨蝶呤：6时毒性最大，24时毒性最小(疗效最小)，10,22时给药最佳卡铂：凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存活期最长,对骨髓毒性较低,而下午14时给药死亡率最高阿糖胞苷：23:00～2:00时毒性最大，11:00～14:00时最小，11:00～14:00时给药多柔比星：毒性在夜间最大,而白天(尤其是上午)毒性比较小。6:00～6:30时给药顺铂：6:00时给药尿药浓度最高，AUC

最大;18:00给药,尿药浓度最低，AUC最小,肾脏毒性最低。18:00～18:30时给药第37页，共44页。目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的不良反应；如改在晚间用药，则不良反应几乎不发生,疗效不减。晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也有规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳。七、抗癌药物

第38页，共44页。八、抗菌药

氨基糖苷类药物的毒性是白天低,夜间高,(下午14时肾内药物浓度呈高值，对肾脏的毒性亦最强)白天剂量增加,夜间剂量减少

青霉素皮试阳性反应率，7:00～11:00最低，23:00最高，夜间皮试发生过敏性休克可能性大白天皮试

半合成青霉素10:00服用血液浓度比22:00高2倍10:00服用抗菌作用最强

抗结核药属于浓度依赖型杀菌药早餐前1次服用的冲击疗法

一般口服抗菌药应在饭前空腹服用，使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳第39页，共44页。九、其它作用于消化系统药人体胃酸分泌中午开