中药上市后安全性医院集中监测技术规范

中药上市后安全性医院集中监测技术规范

(征求意见稿)

［摘要］为了推动中药药品生产企业开展药品重

点监测工作，积极响应国家食品药品监督管理总局发布的相

关工作指南具有重要意义。因此，该技术规范在经过多次专

家论证后，现公开征求意见，旨在为中药上市后安全性再评

价监测研究真实报告不良反应/事件并进行客观评价提供技

术支撑。该技术规范围绕中药上市后监测的关键环节进行阐

述，目的是对大样本、观察性医院集中监测方案设计与实施;

采用巢式病例对照设计对“过敏反应的发生特征及机制进

行深入研究”的设计与实施进行指导。

［关键词］上市后中药；中药注射剂；安全性；医院集

中监测；技术规范

为进一步贯彻落实国家相关法规，推动中药药品生产企

业开展药品重点监测工作，并积极响应国家食品药品监督管

理总局(Chinafoodanddrugadministration,CFDA)发

布的相关工作指南，在国家“重大新药创制”国家科技重大

专项“中药上市后再评价关键技术研究”

(2009ZX09502-030)的基础上，制定《中药上市后安全性

医院集中监测技术规范》，并公开征求意见，有与国家法律

法规不一致的地方，按照国家颁布的法律法规执行。

中成药的剂型由过去的丸散膏剂粗放制作发展到包括

提取、浓缩、分离纯化和使用现代科技、生物技术对有效成

分进行结构改造，研制出了包括滴丸、贴膜、气雾剂和注射

剂在内的各种现代药所具备的剂型［1］。目前，获得CFDA批

准文号的中药注射剂有1243个，涉及145个中药注射剂品

种。中药注射剂是我国特有的中药创新剂型，与传统中药的

口服、外用剂型相比有生物利用度高、起效迅速、作用可靠

的优点，主要应用在心脑血管疾病、肿瘤、感染性疾病、呼

吸系统疾病以及一些危急重症的抢救和治疗中，在中医药现

代化的发展过程中发挥了不可替代的作用。随着中药注射剂

医疗应用价值和市场开发价值日益显现，其被广泛应用于国

内各个级别的医院。在发挥其临床疗效的同时安全性问题引

起了广泛关注，并成为制约中药，尤其是中药注射剂进一步

现代化和国际化的瓶颈之一。因此如何做好中药不良反应的

监测工作，推动中药产业的发展，是目前亟待解决的中药行

业问题［2］。当前，深入开展不良反应的监测工作，需要采

取主动监测（企业自发、科研机构倡导、政府支持）与被动

监测（国家食品药品不良反应监测中心自发呈报系统）相结

合的方法，调动药品生产企业、医疗机构、研究机构积极性,

研究在临床实际条件下中药临床使用的安全性问题［3］。本

文在吸纳国内外药物上市后安全性监测模式和先进设计理

念与方法的基础上，在CFDA发布的《关于推动生产企业开

2

展药品重点监测工作的通知》［4］和《生产企业药品重点监

测工作指南》（征求意见稿）［5］等相关法律法规和技术文件

指导的框架下，结合中药自身特点以及我国的实际情况，制

定中药上市后安全性医院集中监测技术规范，对监测技术流

程进行细化。为研究中药上市后不良反应发生率、新的/严

重的不良反应、不良反应类型及特征、不良反应的严重程度

和愈后、药物相互作用等的安全性医院集中监测提供技术指

导。

根据不同中药的品种和市场需求，制定不同的监测方

案。本技术规范紧紧围绕中药上市后监测的关键环节进行阐

述，旨在对大样本、观察性医院集中监测方案设计与实施；

采用巢式病例对照设计对“过敏反应的发生特征及机制进

行深入研究”的设计与实施进行指导。

1范围

本技术规范适用于上市后中药安全性医院集中监测的

二级及二级以上医院。可供中药上市后安全性医院集中监测

者使用。

2规范性引用文件

下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期

的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日

期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改版本）适用于

本文件。

3

生产企业药品重点监测工作指南(征求意见稿)［5］；

评估患者结局注册登记指南［6］。

3术语和定义

3.1药品［1］(drug)

药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地

调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用

量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及

其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血

液制品和诊断药品等。

3.2中药［1］(Chineseherbmedicine)

中药是指以中医理论为指导用以预防、诊断和治疗疾病

的药用物质。其主要来源为天然药及其加工品，包括植物药、

动物药、矿物药及部分化学、生物发酵制品。

3.3注射剂［7］(injection)

注射剂系指饮片经提取、纯化后制成的供注入体内的溶

液、乳状液及供临床前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制

剂。注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。

3.4医院集中监测［8］(intensivehospital

monitoring)

医院集中监测是指在一定的时间、一定范围内对某一医

院或某一地区所发生的ADR及药品利用情况进行详细记录，

探寻药品不良反应的发生规律。

4

3.5巢式病例对照研究[9](nestedcase-control

study,NCCS)

又称套叠式病例对照研究或队列内病例对照研究，是将

病例对照研究和队列研究进行组合后形成的一种新的研究

方法，即在对一个事先确定好的队列进行观察的基础上，再

应用病例对照研究(主要是匹配病例对照研究)的设计思路

进行研究分析。

3.6药品不良反应[10](adversedrugreaction,ADR)

是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的

有害反应。

3.7药品不良事件[10](adversedrugevent,ADE)

指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良

医学事件，该医学事件并不一定与治疗有因果关系。

3.8严重不良事件[10](seriousadverseevent,SAE)

是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：①致

死；②致癌、致畸、致出生缺陷；③对生命有危险并能够导

致人体永久的或显著的伤残；④对器官功能产生永久损伤；

⑤导致住院或住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如

不进行治疗可能出现上述所列情况的。

4监测范围

重点监测上市后的中药品种。特别是有关CFDA要求开

展以及药品生产厂家自发发起监测的中药品种。

5

5监测内容［5］

已知不良反应的发生率。

观察新的不良反应的发生情况。

靶向不良反应/事件的关联性、发生率、严重程度、风

险因素等包括：临床研究、常规监测中发现的药品安全性信

号；严重不良反应，其严重程度、发生率、风险因素等仍不

明确的；同类产品（相同活性成分/组方、相同作用机制）

存在的严重类反应，且重点监测药品也可能存在的；省上药

监部门或药品生产企业关注的其他不良反应/事件。

特殊人群用药的不良反应发生情况，特殊人群包括孕

妇、儿童、老年人、肝肾功能损害患者、特殊种族/有基因

倾向或某种合并症的患者，以及上市前临床试验缺乏安全性

数据的其他人群。

观察到的可能与药品使用、包装、质量等相关的其他安

全性问题。

针对药品监督管理部门要求开展的重点监测内容而确

定的监测方案。

6监测人群

根据监测的目的，可选择普遍人群监测或和特定人群监

测［5］。期间使用被监测中药的全部住院患者和门诊患者，

至少使用了1次中药，无论用药时间长短，都作为被监测人

群。

6

7监测医院

选择地域、医院性质、规模大小有代表性的二级及二级

以上资质的医疗机构做为监测医院，如有必要可以采取多级

整群抽样的方式选择监测医院。

8监测方法

8.1设计类型

前瞻性、多中心、大样本医院集中监测。

8.2样本量计算

一般中药品种可按照《生产企业药品重点监测工作指

南》（征求意见稿）［5］样本量要求纳入统计分析的病例数量

不应少于3000例，罕见病、特殊病种的病例数量达不到3000

例的，应收集监测期内或进口5年内的所有病例（不少于使

用人数的80%）的信息。

对于偶见或罕见目标不良反应发生率的品种，收集到的

病例数太少是无法描述其人群特征、类型、严重程度等特征

的，应根据药品的特点、监测目标以及相关统计学要求来设

定，并需考虑失访和终止的病例。前瞻性、多中心、大样本

医院集中监测，为监测到偶见或罕见严重或潜在的目标不良

反应（ADR）,监测之前需确定样本量。根据研究设计类型、

监测目的及统计需求估算样本量时，首先参考中药或类似成

分药物ADR的相关文献、药品生产企业以往已知的安全性信

息及同行专家共同研讨的结果，明确严重的不良反应在用药

7

人群中的背景发生率(backgroundincidence)是否已知，

然后，根据这些信息对预期严重的不良反应发生率进行流行

病学估算。通常假定严重的不良反应发生率服从泊松分布，

在下面2种情况下分别考虑样本量的估算问题。

若当前中药制剂ADR背景发生率未知，则需要在确定预

期发生的ADR例数a,预期的ADR/ADE发生率入和II类错误

概率8之后，按照公式计算样本含量N。比较简单的算法是,

可参照国际通用的“三例原则”(ruleofthrees),即

N=3/入o

若当前中药制剂ADR/ADE背景发生率已知，在确定目标

ADR/ADE在用药人群中的背景发生率入0,药物引起的额外

的ADR/ADE发生率5,I类错误概率a和II类错误概率8,

单侧检验水平和双侧检验水平计算样本量N的公式有所不

同。若研究假定预期严重的不良反应ADR发生率为0.0001,

相对风险比为3,则在双侧显著水平为0.05以及功效8为

0.8的情况下，监测中药制剂所需样本量为29214(心3万)

例［n］。

总之，在实际研究中，理应根据自身研究设计的需要灵

活确定样本量［12］,并根据文献报道或临床经验权衡监测时

间、预期ADR/ADE发生率、预期ADR例数、相对风险比等因

素，进而估算本次监测所需的样本含量。

8.3用药监测时间

8

医院集中监测主要是对患者在医院用药期间全程监测。

监测时间从患者开始用药起，直至患者口服用药或者静滴结

束后继续密切观察30min,必要者可行随访观察，随访时间

根据研究目的和监测品种的情况而定。

8.4监测数据收集工具《中药上市后安全性医院集中监

测表》

监测信息主要来自于2个部分，一部分为监测表，另外

一部分为医院信息系统(hospitalinformationsystem,

HIS)的信息，即HIS信息。医院有完整的HIS系统，可以

直接将数据导出并创建数据仓库。医院尚无HIS系统，则需

要人工填写相关信息。监测表应分为A,B,C3个部分，内

容设置以封闭式条目为主，结合部分文本信息。

8.4.1A表为患者住院一般信息和用药信息表设置具体

内容可包括：一般人口学信息，患者相关中西医疾病诊断信

息，使用中药的原因，包括用药天数，规格，用法，用量，

使用中药具体操作步骤，用药期间是否与其他药物联合使

用，用药期间辅助有无疗法措施。8.4.2B表为中药

不良反应/事件报告表当被监测者发生不良反应/事件时填

写，主要内容为记录患者不良反应/事件表现、发生过程、

处理及结果，分析不良反应与可以药物的关联性判断等，具

体可参照20n年CFDA颁布的《药品不良事件报告表》[10]

进行填写。

9

8.4.3C表为HIS,实验室信息系统(laboratcxry

informationmanagementsystem,LIS)信息提取表监测

单位具备HIS,LIS系统，则可由信息科定期直接提取数据,

如不具备HIS,LIS系统，则需填写，内容可包括①住院信

息，②诊断信息，③医嘱信息，④实验室检查信息，⑤出院

信息。

9不良反应/事件及过敏反应的判断和处理

9.1不良反应/事件的判断和处理

监测者应记录所有患者用药期间发生的不良事件并判

断其是否为不良反应。

对于发生不良反应难以判断者，监测者首先应判定为不

良事件，再根据其因果关系判定是否为不良反应，确难以判

定为不良反应者则需保留患者全部原始病例材料及其输液

器和残余药液备查，同时由本单位不良反应判读专家委员会

召开专家会议讨论，检查全部相关记录，重点核查所有不良

反应/事件的记录，对有疑问的病例需调阅原始病例讨论并

最终确定。

确定“不良反应/事件”及“严重不良反应/事件”时，

参照《药品不良反应报告和监测管理办法》(中华人民共和

国卫生部令81号)及国家药品不良反应监测中心2010年发

布的《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》对严重

不良反应/事件进行判定及处理。

10

不良反应/事件的临床对症处理[13]：立即停止用药，

并迅速排出药物。对于静脉滴注的中药注射剂，应尽快停止

滴注，对于其他途径使用的中药，应尽可能将药物迅速排出。

加速已吸收药物的排泄。支持和对症治疗，包括适当的输液、

抗过敏、维持患者的心肺功能等。根据不良反应/事件的类

型，结合患者的具体症状，体征和引起不良反应的药物特征,

对症治疗。

9.2过敏反应患者的判断和处理

9.2.1过敏反应的判断标准采用美国国立变态反应和

感染性疾病研究所（nationalinstituteofallergyand

infectiousdiseases,NIAID）与食物过敏及急性全身过

敏反应联盟（foodallergyandanaphylaxisnetwork,FAAN）

在第2次专题讨论会上制定的急性全身过敏反应的诊断标准

[14]o

以下3条内有任何一条满足者，高度怀疑为过敏反应：

①急性发作（几分钟到几小时之内），症见皮肤，黏膜组织,

或两者同时出现异常，如全身性尊麻疹，瘙痒或潮红，嘴唇,

舌体，悬雍垂肿胀。同时至少有以下其中一项症状者。②呼

吸障碍：呼吸困难，哮鸣音，支气管痉挛，喘鸣，呼气峰流

速（PEF）评分降低，低氧血症。③血压下降或者终末器官

功能障碍症状，如肌张力低下（塌陷），昏厥，大小便失禁。

2个或多个以下症状在暴露后迅速（几分钟到几小时之

11

内）出现：①涉及到皮肤、黏膜组织，例如全身性尊麻疹，

瘙痒或潮红嘴唇，舌体，悬雍垂肿胀；②呼吸障碍：如呼吸

困难，喘息性支气管痉挛，喘鸣，PEF评分降低，低氧血症;

③血压下降或者终末器官功能障碍症状，如肌张力低下（塌

陷），昏厥，大小便失禁）；④持久性胃肠道症状，如腹部绞

痛，呕吐。

血压急剧下降（几分钟到几小时之内），症见①婴幼儿

和儿童：低收缩压（依据不同的年龄段有所区别）或血压降

低大于30%；②成年人：收缩压低于90mmHg或者是降幅大

于30%o

说明：儿童“低收缩压”依据不同年龄段定义有所不

同，1个月到1岁被定义为小于70mmHg,1〜10岁被定义为

低于（70mmHg+［2X年龄］）,11岁到17岁被定义为低于90

mmHgo

9.2.2过敏反应预防与处理［15］对过敏体质的患者，

要详细询问既往过敏史和家族过敏史并提前做好预防过敏

准备，如为注射剂可先做皮试，阴性者方可使用该药品，如

确有必要使用该药品，可以预防性抗过敏给药，在药后仔细

观察15〜20min。如发生了过敏反应，可参照第13版《实

用内科学》［15］进行抗过敏及对症治疗，尤其注意及时抢救

过敏性休克和喉头水肿，并在A,B表中做出详细的记录。

9.3过敏反应发生的特征及机制研究

12

如果条件允许的情况下，建议采用巢式病例对照设计的

方法对于过敏反应人群特征、类型、严重程度及机制进行深

入研究。

9.3.1研究对象将监测过程中使用中药发生过敏反应

的患者作为病例组，同期使用了同种中药但未发生不良反应

的患者作为对照组，病例组和对照组的匹配比为1：4o匹配

因素为：同性别、年龄±5岁、同季节、同药品批次等。

9.3.2血样采集建议参照“中药上市后人群免疫毒理

学评价检测方案及流程专家共识”对血液样本进行采集。

9.3.3检测指标常规的血、尿、便常规、心电图、肝

肾功能的检测可在本监测单位进行；有条件可送中心实验室

按照“中药上市后人群免疫毒理学评价检测方案及流程专

家共识”选择检测指标，常用的检测指标有：免疫球蛋白

(IgM,IgG,IgA,IgE)和细胞因子(IL-4,IL-13)等。

10质量控制

在监测开始前，对监测人员进行统一培训，培训内容包

括监测方案、不良反应/不良事件判断及处理，采血流程和

质量控制措施。

在监测实施过程中应组成相关专家组或专业的监查队

伍进行二级质量控制。

参与监测的每家医院均应设立一名临床研究协调员

(clinicalresearchcoordinator,CRC)负责本医院监

13

测质量，定期检查数据质量与监测进度，并做好质控记录，

进行一级质量控制。11监测数据管理

每家医院应设立数据管理员，负责监测表的检查和录

入。

11.1监测数据人工检查

参与监测的人员应及时、准确检查《监测表》。

11.2监测数据录入

有条件的医院应进行监测表的电子化管理并实行数据

网上独立双人录入，制定数据库录入规则，对数据录入人员

统一培训。

11.3监测数据疑问与数据答疑

当监查员/数据管理员发现填写纸质表格有疑问，如空

项、漏项、字迹不清、涂改等问题，需要问询监测者，并由

其解答。

12监测数据统计分析

由专业医学统计学工作者承担统计分析任务，制定统计

计划，参与从监测设计、实施至分析总结的全过程。统计学

工作者对数据进行清理以确定最终分析的数据，利用恰当的

统计分析方法对数据进行合理分析，并提供最终统计分析报

告。

13监测资料保存

每家医院要设1名资料管理员，负责资料的保管，确保

14

资料的完整与安全。

14开展监测的伦理学原则

按照世界医学大会通过的《赫尔辛基宣言》（2008年修

正版）[16],在监测实施前方案需伦理委员会审查，对于采

集生物样本的患者需签署知情同意书[17]o

15专家委员会

建议专家委员会由学术专家委员会、数据与安全监查专

家委员会、终点事件判读专家委员会共同组成，为监测的科

学性、合理性与可操作性提供强有力的保障。定期召开不良

反应/不良事件病例讨论会，评判论证与深入分析不良反应/

不良事件的发生及因果关系。每个医院需要建立独立的药品

不良反应/事件监测专家委员会，负责本院监测的相关事务。

15.1学术专家委员会

15.1.1组成由临床专家、药学专家、方法学专家、网

络信息、统计学专家组成。

15.1.2职责对监测方案、组织模式及人员安排等提出

决策性的建议；对安全性监测进行总体监督，对时间安排及

监测进度进行督导；需特别关注临床监测的进程；确保按照

方案执行；关注与监测问题相关的最新信息，指定专门人员

对监测质量进行督查；根据监测需要，要定期召开讨论会；

负责安全性监测方案初期报告的审批及方案的调整。

15.2数据与安全监察专家委员会（dataandsafety

15

monitoringboard,DSMB[6]）

15.2.1组成由临床专家和方法学、网络信息、统计学

专家组成。

15.2.2职责以临床安全性事件为主要监测终点的大

规模、长期临床安全性监测，需成立独立的DSMB。其主要职

责是通过定期评估正在进行的临床监测数据，包括对方案执

行情况和患者的安全性信息等进行评估，监查项目实施的正

确性及科学性。DSMB由临床专家和统计学等相关领域的资深

专家组成，由一个独立的统计小组负责进行数据分析。建立

明确的DSMB工作机制，包括DSMB的主要作用和职责、成员

组成、工作程序和计划等，并及时提供相关报告，如阶段性

的分析报告。

根据数据和安全监查计划（DSMP）中规定的时间和措施,

评价各个安全性监测中心纳入的使用中药的患者情况、项目

的进展、数据流的形式、方案的执行情况等；审查与评价监

测中所收集的数据资料质量。

15.3终点事件判读专家委员会

15.3.1组成由临床专家、药学专家和临床流行病学、

循证医学专家组成。

15.3.2职责评估每个设定的终点所需要的信息，包括

不良反应/事件与严重不良反应/事件、实验室指标异常变化

或终点事件与被监测药物的因果关系。

16

主要负责对重点事件的判定，评价严重不良反应/事件

报告；提供继续进行临床监测、修改实施方案或出现非预期

的不良反应/不良事件时终止监测的建议。

本技术规范规定了中药上市后安全性医院集中监测的

相关要素，用于探索已上市中药不良反应发生类型、特征、

发生率及其影响因素。旨在为中医药上市后安全性再评价监

测工作能够全面、真实报告ADR/ADE,同时也能够为发现

ADR/ADE后进行客观评价提供保障。从而为进一步加强我国

中药上市后安全性监测工作，指导上市后中药的临床合理使

用，保障人民群众用药安全。

（中药上市后再评价技术规范指导委员会：王永炎，杜

晓曦，晁恩祥，翁维良，季绍良，易丹辉）。

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Technicalspecificationsforintensivehospital

safetymonitoringof

19

post-marketingChinesemedicine(draftversionfor

comments)

XIEYan-mingl,LIAOXingl*,ZHAOYu-binl,2,LI

Ming-quanl,3,ZHANGYun-1ing4,MARong5,XIAN

Shao-xiang6,

LIUJian7,LISu-yun8,WENZe-huai9,YANG

Zhong-qi6,ZOUJian-donglO,SUNHong-shengll,

HEYanl2,LIXue-1in8,JIANGJun-jiel,WANG

Zhi-fei1,LIYuan-yuan1,WANGLian-xinl,CHANG

Yan-pengl,

YANGWeil,ZHANGWenl

(1.InstituteofBasicClinicalMedicine,China

AcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,

China；

2.TraditionalChineseMedicineHospitalof

ShijiazhuangAffiliatedtoHebeiMedicalUniversity,

Shijiazhuang050051,China；

3.TheAffiliatedHospitaltoChangchunUniversity

ofChineseMedicine,Changchun130021,China；

4.DongfangHospital,BeijingUniversityof

ChineseMedicine,Beijing100078,China；

5.TheFirstAffiliatedHospital,Tianjin

20

UniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin

300193,China；

6.TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhou

UniversityofChineseMedicine,Guangzhou510405,

China；

7.TheFirstAffiliatedHospitalofAnhui

UniversityofChineseMedicine,Hefei230031,China；

8.TheFirstAffiliatedHospitalofHenanUniversity

ofTraditionalChineseMedicine,Zhengzhou450000,

China；

9.GuangzhouProvincial