乳腺癌辅助化疗与免疫治疗进展

乳腺癌（新）辅助化疗与免疫治疗进展一、辅助化疗2周密集、蒽环类地位、HER2低表达（H价值？）辅助化疗：化疗方案升级，死亡率明显降低一代化疗方案二代化疗方案三代化疗方案乳腺癌死亡风险

35%乳腺癌死亡风险

20%乳腺癌死亡风险

20%6CMF,

6FEC50vs.

无辅助化疗6FEC100,6CAF,

6FAC4AC

4T(Q3W)4DC,

4E-4CMFvs.

一代化疗方案4FEC

3D,4FEC

8每周T同步DAC,

dd4AC

4T4AC

每周紫杉醇4AC

多西他赛Q3Wvs.

二代化疗方案

从一代到三代辅助化疗方案，早期乳腺癌死亡率总体降低75%Anampa

J,

et

al.

BMC

Med.

2015

Aug17;13:195.早期乳腺癌治疗

–

加减法Curigliano

G,

et

al.

AnnOncol.

2017

Aug1;28(8):1700-1712.2017

EBCTCG荟萃分析（辅助化疗）：2周

Vs

3周

纳入16项RCT，21000例患者

同样的辅助化疗：两周方案(密集)好于三周方案

同样的三周辅助化疗：序贯好于同步Gray

R,

et

al.

2017

SABCS

AbstractGS1-01.所有辅助化疗：两周(密集)方案好于三周方案

序贯(两周)好于同步(三周)化疗辅助化疗中蒽环类地位之争：ABC

&

WSG-Plan

B蒽环类治疗早期乳腺癌(ABC)试验1(USOR

06-090/NSABP

B-46/USOR07132/NSABPB-49)的合并分析比较多西他赛联合环磷酰胺(TC)与蒽环类/紫杉类化疗方案(TaxAC)治疗高危HER2阴性乳腺癌女性患者WSG-Plan

B试验2辅助4EC-4D与6TC治疗临床高危和遗传学风险中高危HER2-EBC的最终分析1.

Blum

JL,

et

al.

2016

ASCO

Abstract1000.2.

Harbeck

N,

et

al.

2017

ASCO

Abstract504.OSDFS主要终点：DFS次要终点：OS,

安全性

BCIRG-005乳腺癌辅助治疗：AC-T

vs.

TACT多西他赛•••••••HER2阴性乳腺癌可手术18-70岁淋巴结阳性T1-3M0N=3298随访

A多柔比星

C环磷酰胺N=1649

国际多中心、开放、随机

III期研究随机分层因素：中心、腋窝淋巴结个数、激素受体状态

N=1649REiermann

W,

et

al.

J

ClinOncol

2011;

29(29):3877-3884.012243648607284961.00.90.80.70.60.50.4时间

(月)

DFSTAC

5年DFS:

78.6%AC→T

5年DFS:

78.9%Log-rank

P=0.98HR=1.002

95%CI=0.86-1.16012243648607284961.00.90.80.70.60.50.4时间

(月)

OSTAC

5年OS:

88.1%AC→T

5年OS:

88.9%Log-rank

P=0.37HR=0.91

95%CI=

0.75-1.11ABC

&

WSG-Plan

B临床高危或中高危遗传学风险患者，非蒽环类的6周期TC可成为标准化疗方案？ABC试验1WSG-Plan

B试验2高危患者6TC

蒽环类TC的非劣效性未确立1.

Blum

JL,

et

al.

2016

ASCO

Abstract1000.2.

Harbeck

N,

et

al.

2017

ASCO

Abstract504.研究时间从2011.1到2015.250月中位随访时间（月）46.1月随机入组人群数3270失访人群数63（1.9%）IHC

1+或2+同时FISH阴性：⼟

曲妥珠单抗

NSABP

B-47（NRG

Oncology）分层因素：•

HER2

IHC评

分（1+,2+）•

淋巴结阳性

个数（0-3,4-

9,10+）•

ER/PR状态•

预期的化疗

方案（AC-

WP,TC）随机

队列1：化疗*队列2：化疗*+曲妥珠单

抗治疗1年激素和放疗要根据医生指示，化疗方案的选择由医生选择*多柔比星60mg/m2和环磷酰胺600mg/m2

q2或q3

x

4周期的每周紫杉醇X12次或TC：多西他赛75mg/m2+环磷酰胺600mg/m2

q3wkx6

Fehrenbacher

L,et

al.

2017

SABCS

Abstract

GS1-02DFS

(%)036912

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

48

51

54

57

60时间

(月)

Fehrenbacher

L,et

al.

2017

SABCS

Abstract

GS1-02NSABP

B-47：侵润性无病生存期（IDFS）

DFS

100

80

HR

0.98

(95%

CI

0.77-1.26)

p=0.90

60

40

20

0HR(95%CI)所有患者0.98(0.77-1.26)IHC评分1+2+0.88(0.63-1.22)1.14(0.79-1.65)阳性淋巴结数量0-34-91≥00.87(0.64-1.20)1.17(0.69-1.99)1.19(0.67-2.10)激素受体状态ER和PR-ER和/或PR+0.87(0.57-1.32)1.05(0.78-1.42)意向化疗AC→WPTC1.03(0.73-1.45)0.94(0.67-1.34)NSABP

B-47：亚组分析Fehrenbacher

L,et

al.

2017

SABCS

Abstract

GS1-0200.511.522.5无曲妥珠单抗更佳曲妥珠单抗更佳二、新辅助化疗白蛋白紫杉醇、铂类、高剂量化疗2017

EBCTCG荟萃分析（新辅助化疗）：局部复发率

纳入10项RCT，4756例患者新辅助化疗较辅助化疗显著增加局部复发率•

新辅助化疗后超过2/3的患者获得完全缓解

/部分缓解(69%[1349/1947])•

新辅助化疗组的保乳手术治疗率(65%

vs.

49%)高于辅助化疗组•

新辅助化疗与辅助化疗的远处复发率、乳

腺癌死亡事件发生率和任何原因死亡事件

发生率无差异15年风险远处复发乳腺癌死亡任何原因死亡新辅助

38.2

34.4

40.9辅助38.033.741.2

RR1.0210.61.04

P值0.660.310.45

应对新辅助化疗保乳手术后升高的局部

复发风险的策略

1.

仔细评估肿瘤部位

2.

详细的病理学评估

3.

合适的放疗Early

BreastCancer

Trialists'Collaborative

Group

(EBCTCG).

LancetOncol.

2018

Jan;19(1):27-39.HER2阳性早期乳腺癌新辅助化疗：+抗HER2靶向治疗pCR率明显提高化疗+抗HER2靶向药物是标准新辅助治疗方案Rubovszky

G,

HorváthZ.

J

BreastCancer.2017

Jun;20(2):119-131.针芯活检(研究入组前)手术R12周12周早期乳腺癌新辅助化疗：白蛋白紫杉醇新突破？

GeparSepto：研究设计

N=1200

A组B组1:1

分层因素：

•

HER2+/HR-

vs.

HER2+/HR+

vs.

HER2-/HR-

vs.

HER2-/HR+

•

Ki67(≤20%

vs.

>20%)

•

SPARC

(阳性vs.阴性)SchneeweissA,etal.

2017

SABCS

AbstractGS3-05.紫杉醇80

mg/m2

qw白蛋白结合型紫杉醇150

mg/m2

qw入组464例患者后剂量降低至125mg/m2表柔比星

90

mg/m2环磷酰胺

600

mg/m2HER2阳性患者：曲妥珠单抗

8

mg/kg

(初始剂量)→6

mg/kg帕妥珠单抗

840

mg

(初始剂量)→

420

mgDFS提高pCR(ypT0

ypN0)

(主要终点)

&

DFS••用白蛋白结合型紫杉醇替代溶剂型紫杉醇作为新辅助治疗后病理学完全缓解(pCR)从29%提高到了38%(P<0.001)TNBC患者达到的pCR最大绝对改善为22%

(从26%提高到48%；P<0.001)•pCR的改善是否将转换为生存的改善还未被显示29%38%20%10%

0%30%50%40%60%70%紫杉醇

(N=600)白蛋白结合型紫杉醇

(N=606)△

pCR

9%

P<0.0010100%

90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%1224486072P=0.0044HR(nP-EC

vs

P-EC)=0.69(95%CI0.54-0.89)

P-EC

141/600

事件

nP-EC

103/606

事件年

3

6.4%

36时间

(月)DFSP-ECnP-EC3年4年80.7%76.2%87.1%83.5%SchneeweissA,etal.

2017

SABCS

AbstractGS3-05.森林图：DFS亚组总计生物学亚型

HER2-/HR+

HER2-/HR-

HER2+/HR+

HER2+/HR-Ki67

≤20%

>20%SPARC

阴性

(IRS

0-5)

阳性

(IRS

6-12)HER2

阴性

阳性ER/PgR

阴性

阳性pCR

yp

T0

ypN0

无pCR

pCR

N患者12065342762891073738331015

191

810

396

383

823

772

404

HR(95%

CI)0.693

(0.537,0.893)

0.712

(0.495,1.02)

0.660

(0.420,1.04)

0.753

(0.377,1.50)

0.500

(0.178,1.41)0.431

(0.256,0.724)

0.813

(0.606,1.09)0.681

(0.516,0.898)

0.744

(0.392,1.41)0.698

(0.562,0.927)

0.675

(0.380,1.20)0.618

(0.409,0.935)

0.727

(0.527,1.00)0.693

(0.520,0.922)

0.975

(0.502,1.89)

P值0.0050.0670.0720.4200.1890.0010.1680.0070.3650.0130.1800.0230.0520.0120.941交互检验

0.9130.0460.7950.9270.5300.350P-EC

更好nP-EC

更好

0.2

0.30.4

0.60.81

1.5

白蛋白紫杉醇或可成为替代紫杉醇的新一代新辅助紫杉类优选SchneeweissA,etal.

2017

SABCS

AbstractGS3-05.手术高剂量密集型（ETC）vsPM(Cb)：新辅助、III期

GeparOcto高危HR+/HER2-N=950TNBC或HER2+

R或PM(Cb)ETC紫杉醇

80

mg/m2

q1w

[PM(Cb)组]或225

mg/m2

q2w

(ETC组)表柔比星

150

mg/m2

q2wNPLD

20

mg/m2

q1w环磷酰胺

2

g/m2

q2wHER2+TNBC曲妥珠单抗

(8),

6

mg/kg

q3w帕妥珠单抗

(840),

420

mg

q3w卡铂

AUC

1.5

q1w

首要研究终点：pCR（ypT0/is

ypN0）

次要研究终点：

-

pCR（ypT0/ypN0）

-

亚组pCR（HER2+HR+/-对比HER2-HR+对比TNBC）

-

毒性和依从性

-

不同组别和亚组的无局部复发时间(LRRFS)；无远处转移时间（DDFS）；无侵袭

性疾病生存期（IDFS）；OS

2017ASCO

AbstractpCR(ypT0/is

ypN0)率：无差异10.00%

0.00%40.00%30.00%20.00%60.00%50.00%80.00%70.00%ETCPM(Cb)P=0.97948.3%n=22748.0%n=228pCR(治疗组)pCR(亚型)10.00%

0.00%40.00%30.00%20.00%60.00%50.00%80.00%70.00%TNBCHER2+ETCPM(Cb)P=1.000P=0.584P=0.54514.1%

14.6%

n=11

n=12

HER2-/HR+48.5%

n=9751.7%n=10562.0%n=11958.4%n=1112017ASCO

AbstractpCR(ypT0/is

ypN0)：亚组分析0.6

0.8

10.4OR亚组总体生物学亚型HER2-/HR+HER2-/HR-HER2+

N患者945160403382

OR

(95%

Cl)

0.988

(0.766,1.28)

1.04

(0.431,2.53)

1.14

(0.770,1.68)

0.862

(0.572,1.30)1.5

2

2.5

3交互检验

0.627ETC组更多pCR(ypT0/isyN0)

P值0.9270.9240.5180.478PM(Cb)组更多pCR(ypT0/isyN0)

2017ASCO

Abstract三、免疫治疗PD1、PD-L1肿瘤免疫治疗发展历史•

肿瘤免疫治疗经历了100多年的发展，目前临床治疗取得突破性进展/ImmunotherapyAndCancer/StateOfCancerImmunotherapy.aspx肿瘤免疫的调控机制Daniel

chen.

Immunity

2013CTLA-4和PD-1/PD-L1是最重要的免疫调控信号2013年CSCO年会厦门Ribas

et

al.

NEJM

2012;

366:2517-2519.CTLA-4

通路PDL1/PD1

通路肿瘤细胞患者T细胞MHCTCRB7.1

PD-1PD-L1MHCTCR

PD-1PD-L1T细胞T细胞抑制肿瘤细胞生长肿瘤细胞生长T细胞T细胞抑制B7.1

Butte

MJ,

Keir

ME,

Phamduy

TB,

et

al.

Immunity.

2007;27:111–122;

Irving

BA,

Maecker

H,

Yang

Y,

et

al.

Poster

presented

at:

2012

Annual

Meeting

of

the

American

Association

for

Cancer

Research;

March

31-April

4,

2012,

Chicago,

IL;

Nomi

T,

Sho

M,

Akahori

T,

et

al.

Clin

Cancer

Res.

2007;13:2151-2157;

Pilon-Thomas

S,

Mackay

A,

Vohra

N,

et

al.

J

Immunol.

2010;184:3442-3449.

抗PD1/PDL1通路作用机制

PD1/PD-L1过表达导致肿瘤细胞逃脱T细胞介导的杀伤

阻断PD1/PDL1通路，增强T细胞介导的抗瘤作用

几乎所有人类癌症类型都有PD-L1表达

KEYNOTE-086队列B：Pembrolizumab单独治疗

用于既往未接受治疗PD-L1-阳性转移性三阴性乳腺癌研究背景•

尽管细胞毒性化疗在一线治疗转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)中可提供某些抗肿瘤活性，但中位OS仍

<2年，且对于许多患者来说，治疗相关的毒性不得不考虑•

Pembrolizumab是一种抗PD-1的人源化单克隆抗体，可阻止PD-1与其配体PD-L1和PD-L2相结合，在

PD-L1阳性mTNBC患者中表现出持久的抗肿瘤活性和可控的安全性•

KEYNOTE-086是一项将Pembrolizumab单独用于mTNBC患者的全球多队列、开放标签、2期研究•

此处，我们报道了KEYNOTE-086队列B的所有84例既往未接受治疗的PD-L1阳性mTNBC患者的数据研究设计

患者•

年龄≥

18岁•

中央实验室确定mTNBC•

既往未接受转移性疾病的全身治疗•

ECOG

PS

0-1•

LDH<2.5

×ULN

Pembrolizumab

200

mg

IV

Q3W治疗2年或直到PD、不可耐受性毒性、患者退出或

研究者确定的停止治疗方案规

定的

随访N=84•

主要终点：安全性•

次要终点：ORR、DCR、缓解持续时间以及

PFS(由独立中央评审根据RECISTv1.1评估)和OS•

数据截止日期：2017年9月7日•

中位随访*：10.8个月(范围，0.9-21.4)

研究目的：评估

Pembrolizumab一线治疗PD-L1阳性

mTNBC患者的安全性和抗肿瘤活性

•

PD-L1

CPS

≥

1

•

既往无CNS转移的影像学证据

•

根据RECIST

v1.1确定为可测量疾病CNS=中枢神经系统；CPS=联合阳性评分；ECOG

PS=东部肿瘤合作组体力状态评分；LDH=乳酸脱氢酶；ULN=正常值上限*由患者入组开始至死亡或数据截止日期为止，以先发生的为准Adams

S,

et

al.

2017

SABCS

AbstractPD6-10.结果•••Pembrolizumab表现出稳定且持久的抗肿瘤活性ORR为23%且有临床意义的缓解持续时间可达10.4个月在所有检测的亚组中ORR均相似，所有置信区间均与总人群的相重叠疗效结果汇总：由中央评审根据RECIST

v1.1评估

全组

(N=84)ORR,

n

(%)

(95%CI)DCRa,

n

(%)

(95%CI)最佳总体疗效

CR

PR

SD

PD

无法评估b中位至缓解时间

(月)

(范围)中位缓解持续时间c

(月)

(范围)疾病进展后无后续治疗19

(23%)

(15%-33%)21

(25%)

(17%-35%)

3

(4%)

16

(19%)

13

(15%)

48

(57%)

4

(5%)

缓解者

(n=19)

2.0

(1.7-6.2)

10.4

(4.2-16.6+)

11

(58%)亚组ORR：由中央评审根据RECISTv1.1评估总计

(n=84)年龄

<50岁

(n=34)

≥50岁

(n=50)LDH

<ULN

(n=41)

≥ULN

(n=40)肝转移

是

(n=21)

否

(n=63)内脏转移

是

(n=54)

否

(n=30)0

10

20

30

40

50

60

70

80

90100

ORR,

%

(95%

CI)"+"表明在数据截止时缓解仍在持续;a定义为疾病稳定24周、完全缓解或部分缓解的患者百分数b

指的是由于死亡、撤销知情同意、失访或开始新的抗肿瘤治疗而未进行基线后肿瘤评估的患者c

采用Kaplan-Meier法计算中位缓解持续时间;aLDH浓度未知的患者被排除(n=3)Adams

S,

et

al.

2017

SABCS

AbstractPD6-10.•

非对照

TNBC诱导治疗后Nivolumab治疗的适调性II期随机非对照研究：TONIC研究的首次结果

放疗(n=10)

3x8Gy

阿霉素(n=10)

15mgx2环磷酰胺(n=10)

50mg每天

顺铂(n=10)

40mg/m2x2

无治疗(n=10)R组织活检组织活检

N

IVo

L

U

M

A

B2周•••••••

关键入组标准mTNBC(ER<10%,HER2阴性)针对转移性疾病最多3线化疗LDH<2xULN易获得用于活检和放疗的病变部位WHO

PS

0-1疾病可评估无柔脑膜病史，无有症状的CNS疾病

•

终点1(RECIST,

iRECIST2)：PFS，ORR，临床获益，安全性，OS和转化性终点

•

适调性Simon’s

2阶段设计：根据缓解情况、CD8变化和TIL“挑选胜者”进入II期研究

•

ESMO’17：I期研究首次结果(正进行中)Nivolumab

3mg/kg,

q2w,直至疾病进展(iRECIST).

10例患者的最小样本量允许当早期队伍中≤30%患者出现缓解即可终止治疗。1.

自随机入组起评估；2.Seymour

etal.

LancetOncol

2017Kok

M,

et

al.

2017

ESMO

AbstractLBA14.OS(%)基于监测和修正后影像数据的分析1.

iRECIST(Seymour

et

al.

LancetOncol

2017)是由研究者通过修正影像报告的RECIST1.1.2.

N=1

新病变在nivol