难治性肾病综合征的研究进展

关于难治性肾病综合征的研究进展难治性肾病综合征RNS

是指糖皮质激素抵抗、依赖和经常复发的肾病综合征。[1]Refractory

nephroticsyndrome(RNS)[1]郝静,袁伟杰.难治性肾病综合征的病因及治疗研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志,2013,14(6):553-555.第2页,共51页，星期六，2024年，5月

激素抵抗型（SRNS）

激素依赖型（SDNS）

常复发型（FRNS）RNS[2]SRNS

规范使用泼尼松[1mg/(kg·d)]治疗8周后不缓解者。SDNSGC治疗后缓解，减量过程中复发，或停药2周后复发。FRNS

缓解后，6个月内复发2次，1年内复发3次者。[2]李学旺.慢性肾脏疾病的临床常见问题.北京:中华医学电子音像出版社,2007,43-47.具体分型第3页,共51页，星期六，2024年，5月流行病学特征国内：

RNS约占PNS的30~50%。[1]国外：

FRNS

41.6%;SDNS

39.5%;SRNS

18.7%。[3]10%RNS→ESRDwithin10years。[4][1]郝静,袁伟杰.难治性肾病综合征的病因及治疗研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志,2013,14(6):553-555.[3]AlSalloumAA,MuthannaA,BassrawiR.etal.Long-term

outcome

ofthedifficult

nephroticsyndrome

in

children.SaudiJKidneyDisTranspl.2012;23(5):965-72.

[4]MekahliD,LiutkusA,RanchinB,YuA,BessenayL,GirardinE,etal.Long-termoutcomeofidiopathicsteroid-resistantnephriticsyndrome:amulticenterstudy.PediatrNephrol2009;24:1525-32.

第4页,共51页，星期六，2024年，5月常见病因RNS病因足细胞相关基因及编码蛋白GC受体及相关基因激素治疗不规范RNS病理类型并发症第5页,共51页，星期六，2024年，5月足细胞相关基因及编码蛋白肾小球滤过膜图示研究动态：

GBMPodocyte

肾小球滤过膜最后一道屏障“足细胞及足突裂孔膜”与蛋白尿产生关系极为密切。第6页,共51页，星期六，2024年，5月足细胞相关基因及编码蛋白研究证实：足细胞相关蛋白编码基因的异常与RNS发病相关。[5]

相关基因

编码蛋白NPHS1、NPHS2ACTN4、CD2APWT1、TRPC6nephrin、podocinCD2AP、WT1α-actinin-4、[5]KestilaM,LenkkeriU,MannikkoM,etal.Positionallyclonedgeneforanovelglomemlarprotein-nephrin-ismutatedincongenitalnephroticsyndrome.MolCell,1998,1(4):575-582.第7页,共51页，星期六，2024年，5月常见病因RNS病因足细胞相关基因及编码蛋白GC受体及相关基因激素治疗不规范RNS病理类型并发症第8页,共51页，星期六，2024年，5月GC

受体及相关基因GC作用过程图第9页,共51页，星期六，2024年，5月GC受体及相关基因已有研究证实GR水平与NS治疗效果呈正相关。[6][6]BrayPJ,DuB,MejiaVM,etal.Glucocorticoidresistancecausedbyreducedexpressionoftheglucocorticoidreceptorincellsfromhumanvascularlesions.ArteriosclerThrombVascBiol,1999,19(5):1180-1189.NR3C1突变→GR分子结构和功能异常→GC抵抗或耐药。[7]P-糖蛋白（P-gp170）表达↑→尚未发挥作用的GC转运至细胞外→细胞内GC浓度↓→GC抵抗。[8][7]vanRossumEF,RoksPH,deJongFH,etal.Characterizationofapromoterpolymorphismintheglucocorticoidreceptorgeneanditsrelationshiptothreeotherpolymorphisms.ClinEndocrinol,2004,61(5):573-581.[8]StachowsklJ,ZankerCB,RunowskiD,etal.Resistancetotherapyinprimarynephmticsyndrome:EffectofMDR1geneactivity.POLMerkuriuszLek,2000,8(46):218-221.第10页,共51页，星期六，2024年，5月常见病因RNS病因足细胞相关基因及编码蛋白GC受体及相关基因激素治疗不规范RNS病理类型并发症第11页,共51页，星期六，2024年，5月RNS

病理类型

肾脏病理表现为重度系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、膜性肾病（MN）、膜增生性肾炎（MPGN）的NS

往往对激素反应差，易形成

RNS。[9][9]王超,罗月中.成人原发性肾病综合征激素敏感性与病理类型和中医证型关联性研究[J].新中医,2012,44(1):51-53.第12页,共51页，星期六，2024年，5月常见病因RNS病因足细胞相关基因及编码蛋白GC受体及相关基因激素治疗不规范RNS病理类型并发症第13页,共51页，星期六，2024年，5月激素治疗不规范

激素剂量不足；激素减量过快；激素维持时间不够；激素使用方法不当；患者依从性差。重度浮肿者→静脉给药；肝功能不全→甲基泼尼松龙；注意药物间相互作用。第14页,共51页，星期六，2024年，5月常见病因RNS病因足细胞相关基因及编码蛋白GC受体及相关基因激素治疗不规范RNS病理类型并发症第15页,共51页，星期六，2024年，5月并发症感染深静脉血栓形成急性肾损伤蛋白质及脂质代谢紊乱继发性甲状腺功能减退各种感染均可导致NS

患者对激素不敏感，形成RNS。多见于MN,ALB﹤20g/L,影响肾脏血液循环，药物到达肾脏组织有限。肾脏血液循环急剧下降，药物到达肾脏组织有限。肾组织局部高度水肿，影响肾脏血液循环；加重肾组织损伤，影响肾脏微循环。导致GR下降，形成RNS。[1]郝静,袁伟杰.难治性肾病综合征的病因及治疗研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志,2013,14(6):553-555.第16页,共51页，星期六，2024年，5月RNS的治疗一般治疗对症治疗主要药物治疗休息、高热量、低盐(2~3g/d)、适当限水，适量优质蛋白饮食(0.8~1.0g·kg-1·d-1)

。利尿消肿、控制血压、降脂、抗凝等。GC、CTX、CsA、MMF、FK506等。第17页,共51页，星期六，2024年，5月RNS治疗指南2012年6月发表的改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南对初发、复发、激素依赖和激素抵抗型肾病综合征患者的激素使用剂量、疗程及一线免疫抑制剂的选择给予了建议。第18页,共51页，星期六，2024年，5月RNS个体化治疗方案MCNSFSGSMNIgAN

MPGN第19页,共51页，星期六，2024年，5月微小病变（MCNS）

治疗效果最好的NS，是儿童NS最常见类型，在成人NS中占10~15%。[10]儿童：75%完全缓解；(50%于2周内)10%SRNS；(50%→ESRD)成人：25%于12~16周完全缓解;10%SRNS；[10]WaldmanM,CrewRJ,ValeriAetal.Adultminimal-changedisease:clinicalcharacteristics,treatmentandoutcomes.ClinJAmSocNephrol,2007,2(3):445-453.

部分FSGS者因肾活检时未检测到病变部位可被误诊为MCD。第20页,共51页，星期六，2024年，5月MCNS

治疗指南成人频复发、激素依赖MCNS:

建议口服CTX,2~2.5mg/kg-1·d-1,共8周(2C)。使用CTX后仍复发和希望保持生育能力的患者建议使用钙调节磷酸酶抑制剂(CNI)(CsA3~5mg·kg-1·d-1或他克莫司0.05~0.15mg·kg-1·d-1)(2C)。不能耐受GC,CTX,CNI的MCNS:

建议使用MMF500~1000mg/次，每日2次(2D)。第21页,共51页，星期六，2024年，5月RNS个体化治疗方案

MCNSFSGSMNIgAN

MPGN第22页,共51页，星期六，2024年，5月局灶节段性肾小球硬化（FSGS）

对GC反应较差，单纯规范GC治疗成人FSGS，45%完全缓解，10%部分缓解，45%无反应。

适当延长GC使用时间到达16周，则可提高完全缓解率。

GC与CTX合用，能使对GC有反应者50%达到完全缓解；对GC抵抗者，15%能完全缓解，10%部分缓解。[2]李学旺.慢性肾脏疾病的临床常见问题.北京:中华医学电子音像出版社,2007,43-47.第23页,共51页，星期六，2024年，5月FSGS

治疗指南频复发FSGS:参照频复发MCNS的处理方案(2D)

。激素抵抗型FSGS:推荐给予CsA3~5mg·kg-1·d-1或，至少4~6个月，如果部分缓解或完全缓解建议继续CsA治疗至少12个月，随后缓慢减量(2D)。对于不能耐受CsA的患者，以高剂量的地塞米松联合MMF治疗(2C)。第24页,共51页，星期六，2024年，5月CsA在FSGS成人激素抵抗型FSGS:最有效的药物是CNI。CsA能显著提高临床缓解率，其降低蛋白尿的作用除通过免疫抑制机制外，还依赖于稳定肾小球足细胞骨架结构的特殊机制。但主要缺陷是停药后复发率高，且慢性肾毒性显著。[11][11]OhJ,BeckmanJ,BlochJ,etal.Stimulationofthecalciumsensingreceptorstabilizesthepodocytecytoskeleton,improvescellsurvival,andreducestoxininducedglomerulosclesosis.KidneyInt,2011,80(5):483-492.

第25页,共51页，星期六，2024年，5月FSGS

治疗指南FSGS分原发和继发性，继发性FSGS的病因包括家族性、病毒性、药物相关性、肾小球肥大或高滤过介导的适应性结构功能变化、淋巴瘤、血栓性微血管病等。继发性FSGS与原发性相比在对治疗的反应、疗效方面与原发FSGS不同，因此指南建议对FSGS患者，需进行全面评估以排除继发性FSGS。第26页,共51页，星期六，2024年，5月RNS个体化治疗方案

MCNS

FSGSMNIgAN

MPGN第27页,共51页，星期六，2024年，5月膜性肾病（MN）早期疗效尚可，Ⅱ~Ⅲ期后完全缓解率较低。[2]MN，是否需要治疗？

未治疗的MN：5%~20%可自动缓解；25~40%可部分缓解（24-uPro﹤2g）；4年10%→ESRD；5年20%→ESRD。[2]成人NS中最常见类型，约占20~40%。[12][12]KimuraM,ToyodaM,KobayashiK,etal.Aretrospectivestudyontheefficacyofcorticosteroidtherapyinmembranousnephropathypatients.InternMed,2007,46:1641-1645.

[2]李学旺.慢性肾脏疾病的临床常见问题.北京:中华医学电子音像出版社,2007,43-47.第28页,共51页，星期六，2024年，5月MN

治疗指南

对于以烷化剂及激素为基础的初始治疗无效者，建议给予一种CNI(2C)；对于以CNI为基础的初始治疗无效者，建议给予烷化剂及激素(2C)。

复发的治疗建议：采用原先达到缓解的治疗方案治疗(2D)；如果采用6个月的GC、烷化剂方案作为初始治疗者，建议重复此方案一次治疗复发。

部分难治性MN：可尝试多靶点治疗方案，以提高临床缓解率。第29页,共51页，星期六，2024年，5月RNS个体化治疗方案

MCNS

FSGS

MNIgAN

MPGN第30页,共51页，星期六，2024年，5月IgA肾病（IgAN）

转归个体差异大，既往报道10年肾存活率为81%~87%。表现为NS者，10年肾存活率较之更低。[13][13]DonadioJV,GrandeJP.IgAnephropathy.NEnglJMed,2002;347(10):738-748.

病变轻微者，对激素敏感，但多数表现为激素抵抗，易发展为RNS。第31页,共51页，星期六，2024年，5月723例IgA肾病中，51例（7.1%）表现为NS。[14]IgA肾综VSIgA非肾综，临床、病理特征及疗效对比，5年随访。中山大学附属第一医院[14]杨念生,武庆庆,杜勇,等.表现为肾病综合征的IgA肾病病理特征及其与预后的关系[J].中国实用内科杂杂志,2005,25(8):722-724.第32页,共51页，星期六，2024年，5月51例IgA肾综Lee氏分级第33页,共51页，星期六，2024年，5月IgA肾综组血压、血肌酐、甘油三酯、血胆固醇值均显著高于非肾综组，差异有统计学意义。

激素有效者，大多为Lee氏分级较低的患者。Ⅰ~Ⅱ级的IgA肾病综合征，激素有效率约为50%。

呈肾综的IgA肾病肾小球病理改变中肾小球指数和新月体比较严重。[14]杨念生,武庆庆,杜勇,等.表现为肾病综合征的IgA肾病病理特征及其与预后的关系[J].中国实用内科杂杂志,2005,25(8):722-724.第34页,共51页，星期六，2024年，5月两组5年肾存活率对比第35页,共51页，星期六，2024年，5月IgAN

治疗指南

不推荐激素联合CTX或硫唑嘌呤治疗IgAN，除非为新月体IgA伴肾功能快速下降者(2D)。

对于GFR﹤30ml/min者，除非为新月体IgA肾病伴肾功能快速下降者，不建议使用免疫抑制剂(2C)。

不建议使用MMF治疗IgAN(2C)。未阐述难治性IgAN的治疗方案。第36页,共51页，星期六，2024年，5月北大一院近期报道小剂量GC联合TAC治疗难治性IgAN有效。[15]IgAN

治疗

相关报道[15]ZhangQ,ShiS.TacrolimusimprovestheproteinuriaremissioninpatientswithrefractoryIgA.AmJNephrol,2012,35(2):312-320.第37页,共51页，星期六，2024年，5月RNS个体化治疗方案

MCNS

FSGS

MNIgAN

MPGN第38页,共51页，星期六，2024年，5月膜增生性肾小球肾炎（MPGN）大部分患者表现为激素抵抗，10年内约50%发展为ESRD。[16][16]CansickJC,LennonR,CumminsCL,etal.Prognosis,treatmentandoutcomeofchildhoodmesangiocapillaryglomerulonephritis.NephrolDialTransplant,2004,19(11):2769-2777.第39页,共51页，星期六，2024年，5月MPGN

治疗指南指南中未阐述激素抵抗型MPGN的治疗方案。现尚无明确有效的免疫抑制治疗方案，也无应用CTX、CsA等的相关循证医学证据。第40页,共51页，星期六，2024年，5月

相关报道TAC联合GC成功治疗激素抵抗型MPGN的个案报道。[17]MMF联合GC治疗激素抵抗型MPGN显著减少蛋白尿，改善肾功能。[18][17]GulatiS,PrasadN,SharmaRK,etal.Taerolimus:anewtherapyforsteroid-resistantnephroticsymdromeinchildren.NephrolDialTransplant,2008,23(7):910-913.[18]袁敏,邹建州,徐少伟,等.吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗激素抵抗特发性膜增殖性肾小球肾炎[J].中华肾脏病杂志,2008,24(11):787-791.MPGN

治疗第41页,共51页，星期六，2024年，5月中医药对RNS的研究概况西医学对RNS的研究概况第42页,共51页，星期六，2024年，5月中医对