胃癌(胃部癌症的诊断与治疗)

胃 癌（

gastriccancerorcarcinomaofstomach）成都总医院WanqingChen,PhD,MD1.CancerStatisticsinChina,2015.CACANCERJCLIN

2016;66:115–132WanqingChen,PhD,MD1.CancerStatisticsinChina,2015.CACANCERJCLIN

2016;66:115–132LindseyA..GlobalCancerStatistics,2012.CACANCERJCLIN

2015;65:87–108LindseyA..GlobalCancerStatistics,2012.CACANCERJCLIN

2015;65:87–108StomachCancerIncidenceRatesbySexandWorldArea.(2012)StomachCancerIncidenceRatesbySexandWorldArea.(2006)胃的解剖部位、结构上接食道，下接十二指肠。位置大约位于人体的左上腹。在中医学中，胃是六腑的一员，和五脏中的脾为表里。是消化道最中最膨大的部分，成年人胃容量大约1-2L。贲门幽门

十二指肠胃的生理功能储存、消化（化学性作用、机械性研磨）：目的：使食物与胃液充分混合形成食糜，以利于进一步消化和吸收）进食后5分钟即开始蠕动，蠕动波起自胃体中部，逐步向幽门推进，频率约3次/分。神经-体液调节：由壁细胞分泌的盐酸能激活胃蛋白酶原、提供适宜的酸性环境；杀死随食物进入胃内的微生物；盐酸进入小肠后还可促进胰液、肠液、胆汁的分泌。由胃粘膜的表面上皮细胞、胃腺的粘液细胞及贲门腺、幽门腺所分泌的粘液中含有多种大分子物质，如蛋白质、糖蛋白、粘多糖等，其中糖蛋白是粘液中的主要组分。粘液分泌后构成屏障，有中和胃酸、抵抗胃蛋白酶消化胃壁的作用。吸收功能：在正常胃组织、胃液中，还存在着一种由壁细胞分泌的与维生素B12吸收有关的物质（内因子）。内因子与维生素B12结合，保护维生素B12在肠腔内不容易被破坏，有利于回肠上皮细胞对维生素B12的吸收。缺乏内因子，会产生恶性贫血。交感神经：来自脊髓胸段第

6～10

节，经内脏大神经，至腹腔神经节。其节后纤维随动脉分支分布于胃，抑制胃的蠕动和分泌。副交感神经：迷走神经前干发出的胃前支和后干发出的胃后支沿胃小弯分布于胃前、后壁，在角切迹处形成“鸦爪”

。副交感神经可增强胃的蠕动，促进胃液的分泌。内脏感觉神经：胃的感觉神经纤维分别与交感、副交感同行。损伤性感觉伴随交感；功能性与副交感同行。内脏大N腹腔N节迷走前干胃前支肝支腹腔支鸦爪胃的神经支配什么是胃癌？

胃癌（

gastric

cancer

orcarcinoma

ofstomach）：起源于胃壁内表层的粘膜上皮细胞的恶性肿瘤，可发生于胃的各个部位（胃窦幽门区最多、胃底贲门区次之、胃体部略少），可侵犯胃壁的不同深度和广度早期胃癌：癌灶局限在粘膜内或粘膜下层进展期胃癌：侵犯肌层以上或有转移到胃以外区域遗传风险评估NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer病 因（内在因素）遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合症）是一种家族性遗传性疾病，基因突变DNA错配(错配修复)是引起该病的主要原因。食管-胃-十二指肠镜（EGD）病 因（内在因素）1056,1085后天因素，自幼成长的环境、生活饮食习惯、家庭及人际关系、性格缺陷等，如离异、长期饮食不规律、暴饮暴食、个性压抑、忧愁、思念、孤独、抑郁、憎恨、厌恶、自卑、自责、罪恶感、人际关系紧张、精神崩溃、生闷气等，胃癌危险性升高。★血型(A)1987年日本的一项研究将1233名胃癌患者与2200名良性胃肠疾病的患者相比，发现A型血的人患胃癌的比例明显升高。1990年台湾的一项研究将胃癌患者与健康人相比较，发现A型血的人患胃癌的风险为非A型血的1.61倍。1992年一项研究发现，A型血且有家族史的人患胃癌风险明显高于其他血型有家族史的。最大型的一项研究来自于瑞典。他们收集比较了超过1百万的捐血者，跟踪35年，最终发现A型血的人患胃癌的风险是其他血型人的1.2倍。AirdI,BentallHH.ArelationshipbetweencancerofstomachandtheABOgloodgroups.BrMedJr1953,

799病 因（外在因素）环境因素：地质为火山岩、高泥炭、有深大断层的地区，水中Ca/SO4比值小，而镍、硒和钴含量高。火山岩中含有较高含量的3，4苯并芘，泥炭中有机氮等亚硝胺前体含量较高，易损伤胃粘膜。硒和钴也可引起胃损害，镍可促进3，4苯并芘的致癌作用。与地质水质有关：如祁连山内流河系的河西走廊、黄河上游、长江下游、闽江口、木兰溪下游及太行山南段等地。饮食因素：霉粮、霉制食品、腌制鱼肉、咸菜、烟熏食物，胃癌发生危险性↑，酒精可使粘膜细胞发生改变而致癌变。吸烟也是胃癌很强的危险因素。大多数研究发现食物在胃癌的发生中起着重要的作用，食用生蔬菜（未烹调的）、水果、柑橘类，以及富含纤维素的食品可降低胃癌发病率的危险性。富含维生素A和C的食品可降低患胃癌的风险性。VincentT.DeVita,Jr.Samuel.CANCERPrinciples&PracticeofOncology(5th

Edition)2012长期暴露于硫酸尘雾、铅、石棉、除草剂者及金属行业工人，胃癌风险明显升高。HP是一种微弯曲棒状的革兰氏阴性杆菌，通过其产生的粘附素粘附到胃上皮细胞表面，分泌尿素酶、细胞毒素相关蛋白和细胞空泡毒素及其他一些物质而致病。•认为HP感染与慢性胃炎、消化性溃疡密切有关，与胃癌和胃恶性淋巴瘤的发生也有一定关系WHO已将HP列为胃癌的I类致癌原VincentT.DeVita,Jr.Samuel.CANCERPrinciples&PracticeofOncology(5th

Edition)2012HP感染与胃癌国人约40-60感染HP

，但仅0.03的人群患胃癌。根据Hp感染是慢性胃窦炎的主要病因，以及伴肠化和萎缩病变等最终可引致癌变的研究结果，提出假设：Hp相关性胃窦炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→癌变。胃癌的发生、发展一个长期、慢性、多种因素参与、进行性发展的过程。根治HP后胃癌发生情况的Meta分析既往胃部手术Balfour于1922年第一个观察到因良性疾病而行胃部切除术与胃癌的发生有关；回顾性分析表明，胃部切除术后残胃发生癌肿的危险性增加，但有15年以上的潜伏期才显示出来，而且仅对胃溃疡者，十二指肠溃疡术后无增加，女性危险性大于男性，手术方式对残胃癌发生的危险性并无太大影响。H2受体拮抗剂可抑制胃酸分泌，长期应用此类药物可导致胃上皮细胞向恶性转化。VincentT.DeVita,Jr.Samuel.CANCERPrinciples&PracticeofOncology(5th

Edition)2012临床常用抑酸剂：质子泵抑制剂(PPI)是否会导致胃上皮细胞向恶性转化，甚至有发生胃癌的可能？AnTran-Duy.ClinicalGastroenterologyandHepatologyVol.14,No.12.

2016长期使用PPI（

≥

12个月）可导致胃部息肉的风险性增高；也可增加胃癌产生的风险。VincentT.DeVita,Jr.Samuel.CANCERPrinciples&PracticeofOncology(5th

Edition)2012胃萎缩性胃炎Correa等提出了肠型胃癌的发病机理模式：正常胃粘膜由于环境因素或其他因素的影响而萎缩，导致胃酸分泌减少，胃内PH值升高。随后细菌过度生长直接或通过其代谢产物—亚硝酸盐或来自食物中的N-亚硝基化合物对胃粘膜造成进一步损害，导致胃癌发生率增加。胃癌分子机制

HER2信号通路：原癌基因人类表皮生长因子受体2，即c-erbB-2基因，定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为185000的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶（EGFR）活性，影响细胞的增殖、生长、分化、转移、侵袭、修复和血管再生等过程。HER受体间形成同/异源二聚体，诱导EGFR活化，引起细胞内信号级联反应，激活下游的PI3K-Akt-mTORJAK-StatRas-Raf-MAPK-MEK-ERK三条通路，刺激细胞增殖、分化及肿瘤形成。DomvriK.MolecularTargetedDrugsandBiomarkersinNSCLC,theEvolvingRoleofIndividualizedTherapy.JCancer,2013,4(9):

736-754.文献报道胃癌的HER2基因扩增及HER2蛋白过表达分别为12-27和9-23，中国人群胃癌HER2阳性率为13。HER2阳性率因不同的组织类型（肠型>弥漫型）和肿瘤分化（分化中等>分化差）而各异。西方国家，转移性胃癌患者HER2阳性率≤20，组织类型为肠型的患者阳性率明显更高（33

vs8弥漫型/混合型，P=0.001）在美国，报道人群中HER2阳性率为12，肠型阳性率高于弥漫型（分别为19和6）在评价曲妥珠单抗联合化疗在HER2-neu阳性胃癌作用的曲妥珠单抗临床试验（ToGA）中，HER2-neu在胃癌(腺)、肠型、弥漫型或混合型的阳性率分别为21、32和6。因此，将胃腺癌细胞分为肠型或弥漫型可以为治疗的选择提供依据。NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer胃癌HER2检测指南（2016版）.

中华病理学杂志,

2016,45(08):

528-532.HER2的表达情况的临床意义关系着晚期或转移性胃癌患者的治疗，目前，所有转移性胃癌患者在诊断时推荐行HER2检测。指南推荐HER2表达情况评估首先使用IHC法IHC评分为0或1+为HER2表达阴性IHC评分为2+则认为不能明确需行FISH法进一步确认。NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

CancerHER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识(

2016

版).

临床肿瘤学杂志.

2016.21(9):831-839“HER2阳性”：2016年明确定义为HER2

IHC

2

+

/FISH

阳性，或IHC

3

+

，而不包括IHC

0

或1

+

/FISH

阳性。目前，已上市的以HER2为靶点的分子靶向药物，主要包括抗HER2单克隆抗体(

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等)

、小分子酪氨酸激酶抑制剂(

拉帕替尼)

以及药物耦联抗HER2单克隆抗体(

曲妥珠单抗-Ematansine，trastuzumabemtansine，T-DM1)。HER2的分子靶向治疗药物包括：胃癌的临床表现早期缺乏特异性：表现为上消化道症状：上腹隐痛、腹胀、食欲不振、恶心、呕吐、呕血与黑便、贫血、体重下降体征：上腹部深压痛、肿块左锁骨上淋巴结肿大，直肠指诊触及肠壁外肿块、腹水中晚期常见并发症：贲门癌：累及食管下端 吞咽困难胃窦癌：引起幽门梗阻 恶心呕吐溃疡型癌：出血时 黑粪、呕血、贫血转移至肺：累及胸膜胸水 咳嗽、呼吸困难转移至肝：累及腹膜

腹水

腹部胀满不适转移至骨骼：全身骨骼疼痛胃癌的检查和诊断胃镜检查+病理活检（首选）超声内镜检查X 线钡餐检查B超或CT检查肿瘤标志检测（CEA、CA199、CA72-4、CA12-5、胃蛋白酶原等）胃癌的检查和诊断胃癌的早期诊断是本病根治的前提，也是当前我国防治胃癌的关键。为了早期诊断，应对以下高危人群进行重点检查。①40岁以后开始出现胃部不适、疼痛或食欲不振者；②慢性萎缩性胃炎伴有肠化生及异型增生者；③胃溃疡经严格内科保守治疗，症状不缓解，或大便潜血不阴转者；④胃息肉特别是多发性息肉和菜花样息肉者；⑤恶性贫血患者。慢性萎缩性胃炎：腺体萎缩消失、肠上皮化生、异型增生。（癌变率：1.2

-7.1）胃息肉：腺瘤型息肉,>2cm直径（癌变率：10

-50

）胃溃疡:

慢性病变修复再生（癌变率：1-5

）残胃炎:十二指肠液返流加重胃粘膜病变（癌变率：1

-5）其它：肥厚性胃炎、疣状胃炎等胃癌的癌前疾病(Precancerous condition)：是一个临床概念,是指一些发生胃癌可能性较大的疾病.胃癌的组织类型乳头状腺癌管状腺癌（高、中分化型）低分化腺癌（髓样癌、硬癌）印戒细胞癌粘液细胞癌病理过程以往用胃粘膜上皮异型增生（dysplasia）或不典型增生（atypical

hyperplasia）来描述这类病变，在新版WHO胃肠肿瘤分类中，已明确用上皮内瘤变（intraepithelial

neoplasia，IN）取代异型增生或非典型增生。胃癌病理分期解剖学分期/预后分组胃癌的形态分型：早期胃癌局限于粘膜或粘膜下层的胃癌，不论其有无淋巴结转移根据形态分为隆起型、表浅型、凹陷型早期胃癌经手术切除治疗，预后颇为良好，小黏膜癌、浅表癌术后10年存活率可达90％普查人群发生率30～50％，一般16～24％早期胃癌内镜分类法：Ⅰ型（隆起型）：广基无蒂，常>2cmⅡ型（浅表型）：本型最常见，又分三个亚型：Ⅱa型（浅表隆起型）：病变稍高出黏膜，<0.5cmⅡb型（浅表平坦型）：病变表面粗糙呈颗粒状Ⅱc型（浅表凹陷型）：凹陷<0.5cm，底面粗糙Ⅲ型（凹陷型）：黏膜糜烂比Ⅱc型深，但不超过黏膜下层隆起型（I型）早期胃癌表面隆起型（IIa型）早期胃癌凹陷型（III型）早期胃癌混合型早期胃癌病理学概念：癌组织浸润到粘膜下层以下者均属进展期胃癌（advanced gastric carcinoma）一般称浸润肌层为中期，超出肌层者为晚期胃癌晚期临床概念： TNM:T4或N3或M1中的任一项；非根治性手术:姑息切除,改道手术,探查术；根治术后复发转移又不能再手术切除者胃癌的形态分型：进展期胃癌（中晚期胃癌）

Bormann分型法：Ⅰ型：结节型，肿瘤向胃腔内生长隆起Ⅱ型：溃疡限局型，单个或多个溃疡，边缘隆起，与黏膜分界清楚Ⅲ型：溃疡浸润型，隆起而有结节状的边缘向四周浸润，与正常黏膜分界不清，最常见Ⅳ型：弥漫浸润型，癌发生于黏膜表层之下，向四周浸润扩散，伴纤维组织增生，少见。如累及全胃，则胃变成一固定而不能扩张的小胃，称为皮革胃(linitisplastica)进展期胃癌（Ⅰ型）：胃体后壁球形隆起，表面糜烂不平、伴出血进展期胃癌（Ⅱ型）：胃角巨大癌性溃疡，基底不平、厚苔，周边环堤样隆起进展期胃癌（Ⅲ型）：胃角类圆形溃疡，基底不平结节状，病变向周边浸润腺癌：包括乳头状腺癌、管状腺癌与粘液腺癌未分化癌粘液癌（即印戒细胞癌）特殊类型癌：包括腺鳞癌、鳞状细胞癌、类癌等。根据组织发生方面可分为两型：肠型：癌起源于肠腺化生的上皮，癌组织分化较好，具体形态多为蕈伞型胃型：癌起源于胃固有粘膜，包括未分化癌与粘液癌，癌组织分化较差，具体形态多为溃疡型和弥漫浸润型。胃癌的组织分型：胃癌转移扩散途径直接浸润淋巴转移（占胃癌转移的70）血行转移腹腔种植胃癌的治疗原则根据肿瘤病理学类型及临床分期，结合患者一般情况和器官功能状态，采用多学科综合治疗模式：手术、放疗、化疗、生物靶向治疗等治疗手段，达到根治或最大程度的控制肿瘤，延长患者生存期。早期胃癌且无淋巴结转移内镜下手术治疗，术后无需辅助放疗或化疗局部进展期胃癌或伴有淋巴结转移的早期胃癌手术为主的综合治疗，可考虑先行辅助化疗，再考虑根治性手术，术后给予辅助放化疗或化疗。复发/转移性胃癌以药物为主的综合治疗，有指证可给与姑息性手术。《肿瘤内科诊疗常规》北京协和医院，人民卫生出版社。2012.06胃癌的治疗治疗-系统治疗原则治疗-手术治疗原则NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer手术适应证已被认可并应用于临床实践的手术适应证：胃癌探查及分期。胃癌肿瘤浸润度＜T4a

期并可达到

D2

根治性切除术晚期胃癌短路手术可作为临床探索性手术适应症：胃癌术前评估肿瘤浸润深度为

T4a

期并可达到

D2根治性切除术。晚期胃癌姑息性胃切除术。治疗-系统治疗原则NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治疗-系统治疗原则NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治疗-系统治疗原则NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治疗-系统治疗原则NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治疗-系统治疗原则NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治疗-系统治疗原则NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治疗-系统治疗原则NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治疗-系统治疗原则NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治疗-系统治疗原则NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治疗药物NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer化疗药物抗代谢类：5-氟脲嘧啶、卡培他滨、替吉奥烷化剂：顺铂、奥沙利铂抗生素类：表柔比星、丝裂霉素植物类：伊立替康、紫杉醇靶向治疗药物抗HER2单克隆抗体：曲妥珠单抗血管内皮生长因子受体-2拮抗剂：雷莫芦单抗MET抑制剂：Foretinib多靶点治疗药物：瑞戈菲尼免疫疗法相关药物PD-1抑制剂：Keytruda、Opdivo治疗药物靶向治疗药物抗HER2单克隆抗体：曲妥珠单抗商品名：赫赛汀是抗Her2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，赫赛汀还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。1998年美国食品药物管理局(FDA)批准曲妥珠单抗用于治疗乳腺癌；2010年批准用于治疗胃癌。这一研究

确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER-2阳性的晚期或转移性胃癌中的标准治疗地位。治疗药物靶向治疗药物血管内皮生长因子受体-2拮抗剂：雷莫芦单抗商品名：CyramzaCyramza是一种靶向VEGF的全人源化IgG1单抗，阻止血管内皮生长因子（VEGF）与血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）结合，产生抗血管生成作用。2014年4月22日

-

美国食品药物管理局(FDA)批准Cyramza用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。335例患者随机分为雷莫芦单抗治疗组（n=238）和安慰剂组（n=117），雷莫芦单抗治疗组中位OS为5.2个月，安慰剂组为3.8个月。（P=0.047）.雷莫芦单抗治疗组高血压发生率更高（16%

vs.8%），其他不良反应类似。FuchsCS,etal.Lancet.2014Jan

4;383(9911):31-9665名受试者，330名接受雷莫芦单抗联合紫杉醇治疗，335名接受安慰剂联合紫杉醇治疗。结果显示前者OS高于后者（9.63个月vs.7.63个月，P

＜

0.0001）。中位PFS4.4个月vs.2.86个月；ORR为28%vs.16%（P=0.0001）。联合治疗中中性粒细胞减少和高血压的不良反应事件发生率较高。WilkeH,etal.Lancet.2014

Oct;15(11):1224-35.MET抑制剂：Foretinib靶向治疗药物达和结构性激酶活化，这些肿瘤包括胃癌、食管癌、成神经管细胞瘤、结肠癌肝转移。1991

年，分子生物学和生物化学实验证实肝细胞生长因子（HGF），也称为散射因子（

SF

）

为

MET

配体。MET

是目前唯一已知的

HGF

受体。HGF/SF

与

MET

在浆膜上的结合可激活下游信号级联反应，首先使胞质酪氨酸激酶磷酸化，继而导致

MET

的自身磷酸化。招募并磷酸化各种胞质效应蛋白，包括生长因子受体结合蛋白

2（GRB2）、GRB2

相关结合蛋白

1（GAB1）、磷脂酶

C（PLC）和

SRC。GAB1

一旦激活便会为下游蛋白（

SHP2

、PI3K等）形成结合位点。通过

RAS-MAPK及

PI3K-AKT

信号通路进入细胞核影响基因表达和细胞周期进程。2011年美国食品药物管理局(FDA)批准相同作用靶点药物克唑替尼（Crizotinib）用于ALK阳性的非小细胞肺癌。癌细胞可通过受体依赖和非依赖机制触发异常的

MET

信号。受体非依赖机制可以为特定的基因损害，包括基因易位、基因扩增、基因突变和转录上调。现已报道许多原发及转移的肿瘤中出现

MET

基因扩增，继而A引LK起:间蛋变白性过表淋巴瘤激酶治疗药物多靶点治疗药物多激酶抑制剂：瑞戈菲尼英文名：regorafenib商品名：Stivarga名称作用靶点FDA批准适用范围Regorafenib

(Stivarga)瑞戈非尼KIT,PDGFRβ,RAF,RET,

VEGFR1/2/3结直肠癌/2012年胃肠道间质瘤/2013年GeorgeDDemetri,etal.Lancet.2013January26;381(9863).involving57hospitalsitesin17countries(Austria,Belgium,Canada,China,Finland,France,Germany,Israel,Italy,Japan,Netherlands,Poland,Singapore,SouthKorea,Spain,UK,and

USA).治疗药物免疫疗法相关药物第一次革命化疗第二次革命靶向治疗第三次革命免疫治疗PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期。PD-1抑制剂：Pembrolizumab(Keytruda,帕母单抗)Nivolumab(Opdivo,纳武单抗)PD-1(programmeddeath

1，程序性死亡受体1)通路是正常生理条件下全面和持久地抑制T细胞活化和增殖的具有代表性的关键检查点。美国前总统卡特因为黑色素瘤脑转移在2015年8月开始使用PD-1抑制剂Keytruda,12月份磁共振检查宣布未找到可见肿瘤，2016年3月卡特在家乡宣布在医生的建议下停药，卡特康复了！不仅仅是恶性黑色素瘤，PD-1抑制剂目前已经陆续被美国FDA和欧盟EMA批准用在非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤的治疗中，头颈部鳞癌也正在审批当中。美国前总统卡特为PD-1抑制剂“代言”PD-L1单抗根据多项临床研究数据表明，这两个PD-1抗体单用在不同的肿瘤适应症中有效率为20%左右，且3级/4级药物相关的不良反应发生率较高，并观察到药物相关肺毒性引起死亡的病例。而两个处于临床三期研究的抗PD-L1单抗，罗氏的atezolizumab和阿斯利康的durvalumab，安全性似乎更好，未观察到严重肺毒性。即便在已有两个PD-1抗体上市的情况下，FDA依然授予这两个PD-L1抗体“突破性治疗地位”。目前全球已有两个PD-1抗体上市百时美施贵宝的Opdivd,

纳武单抗默沙东的Keytruda,

帕母单抗基本情况PD-1抑制剂研发状态PD-1抑制剂基本原理Nivolumab(Opdivo,纳武单抗)原理KimCOhaegbulam1，etal.TrendsMolMed.2015January;21(1):

24–33.PaulT,etal.NEnglJMed.2016June30;374(26):2542–2552.

doi已批准√/正在审批乄类型KeytrudaOpdivo恶黑√27%√32%肺癌鳞癌√21%

要求患者肿瘤PD-L1阳性√19%肺癌非鳞癌√19%肾癌I期√21.5%晚期结直肠癌√62%高微卫星不稳定性（MSI-H）转移性结直肠癌患者I期霍奇金淋巴瘤√66%乄欧盟审批中（I期87%）头颈部鳞癌乄FDA审批中25%2016年8月9日前出审批结果乄FDA审批中（因疗效显著，提前结束III期临床）治疗药物临床应用治疗药物临床试验中类型KeytrudaOpdivo膀胱癌Ib期24%（PD-L1阳性）/罗氏PD-L1单抗MPDL3280A

I期数据，ORR:34%，目前已开始III期临床卵巢癌Ib期11.5%（PD-L1阳性患者）/辉瑞PD-L1抑制剂AvelumabI期数据，ORR:14.7%，目前已开始III期临床三阴乳腺癌Ib期，18.5%，拟行II期临床试验（PD-L1阳性患者）/胃癌22.2%（PD-L1阳性患者）12%

PD-L1<1% 27%

PD-L1>1%15%

PD-L1<5% 33%

PD-L1>5%肝癌/19%食管癌食管鳞癌

29%食管腺癌

40%15.6%MargaretK,etal.Immunity(review)44,May17,2016,

1069-1078治疗药物KeytrudaOPDIVO用

法静滴大于30min2mg/Kg，每3周重复不需要预处理，静滴后冲管静滴大于60min3mg/Kg，每2周重复不需要预处理，静滴后冲管剂

型50mg/支，冻干粉100mg/4ml，溶液40mg/4ml，溶液100mg/10ml，溶液制

备1、沿着Keytruda小瓶壁添加注射用无菌水，最终浓度25mg/mL。2、为清除泡沫缓慢地旋转小瓶，≤5分钟。不要摇动小瓶。3、从Keytruda小瓶抽吸需要的容积，添加至0.9%氯化钠。通过轻轻倒置混合稀释溶液。最终稀释溶液浓度应在1mg/mL至10mg/mL间。4、给药前肉眼观察稀释溶液是否有颗粒物质和变色。稀释后是透明至略微不透明，无色至略黄色溶液。如观察到外来颗粒物质不是透明至白色蛋白状颗粒，应丢弃。1、抽吸需要容积的OPDIVO和转移至0.9%氯化钠注射液，或5%葡萄糖注射液，最终浓度范围从1mg/mL至10mg/mL。2、轻轻倒置混合稀释溶液。不要摇动。3、给药前肉眼观察药物产品溶液有无颗粒物质和变色。OPDIVO是清澈至乳白色，无色至浅-黄色溶

液。如溶液呈云雾，变色或含外源性颗粒物质，应丢弃。储

存1、2-8℃储存，不要冻结。2、在室温从制备后至静滴结束时，不超过4小时3、配制好的液体，在冰箱2°C至8°C，储存不超过24小时。1、2-8℃储存，不要冻结。2、在室温从制备后至静滴结束时，不超过6小时。3、配制好的液体，在冰箱2°C至8°C，储存不超过24小时。适应症（说明书）1、不可切除的或出现转移的黑色素瘤2、转移性NSCLC：肿瘤表达PD-L1；含铂类的联合化疗后PD；EGFR突变和ALK重排需在应用相应的靶向药物治疗后PD才可使用Keytruda1、不可切除的或出现转移的黑色素瘤1）单药

应用ipilimumab或BRAF

V600突变抑制剂后PD2）联用

与ipilimumab联