内科学-白血病

白血病

Leukemia

医院肿瘤血液科

LeukemiaIntroduction白血病概述(introduction)1急性白血病(acuteleukemia)2慢性髓细胞白血病(chronicmyeloidleukemia)3慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphoblasticleukemia)4Introduction掌握白血病分类、急性白血病FAB分型、诊断治疗熟悉急慢性白血病临床表现和实验室检查了解白血病发病情况、病因和发病机制学习重点HighlightIntroduction白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病白血病细胞由于自我更新增强、增殖失控

分化障碍、凋亡受阻

导致造血受抑、器官浸润

急性细胞停滞在较早阶段，多为原始及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅数月慢性细胞分化停滞在较晚阶段，多为较成熟细胞，自然病程数年临床定义DefinitionIntroductionIntroductionLeukemiaAcuteandChronic急性淋巴细胞白血病Text急性髓细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性髓细胞白血病少见类型白血病：HCLPLL临床分类ClinicalclassificationIntroduction我国白血病发病率为2.76/10万儿童及35岁以下成人中肿瘤死亡率位居第1位我国急慢性之比为5.5：1AML>ALL>CML>CLL

成人AML儿童ALL流行病学EpidemiologyIntroduction流行病学EpidemiologyIntroduction电离辐射日本前苏联国内病因学EtiologyIntroduction病毒和免疫功能异常人类T淋巴细胞病毒I型HTLV-I病因学EtiologyIntroduction化学因素苯、化疗药物、皮肤病药物病因学EtiologyIntroduction遗传因素家族Downs综合征(50/10万)病因学EtiologyIntroduction遗传因素家族Fanconi贫血、ATM病因学EtiologyIntroduction其他血液病

真红、原发性血小板增多症、骨纤MDS、PNH、MM等病因学EtiologyIntroduction病因学EtiologyLeukemia

癌基因抑癌基因失衡克隆性异常造血原癌基因突变AcuteLeukemia白血病概述(introduction)1急性白血病(acuteleukemia)2慢性髓细胞白血病(chronicmyeloidleukemia)3慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphoblasticleukemia)4AcuteLeukemia定义

Definition造血干细胞恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等脏器临床特征：

贫血Anemia

出血Bleeding

感染Infection

器官浸润InfiltrationAcuteLeukemia急性淋巴细胞白血病（共3型）急性髓细胞白血病（共8型）ALLL1ALLL3ALLL2AMLM0AMLM1AMLM2AMLM3AMLM4AMLM5AMLM6

急性白血病FAB分型AMLM7MICM分型MIC分型AcuteLeukemiaFABM0急性髓细胞白血病微分化型骨髓原始细胞>30%无Auer小体光镜下类似L2型细胞，电镜下MPO+、CD33、CD13等可（+）AcuteLeukemiaFABM1急性髓细胞白血病未分化型未分化原粒占骨髓非红系有核细胞的90%以上MPO（+）>3%Ⅰ型：胞浆中无颗粒Ⅱ型：胞浆中少数颗粒

AcuteLeukemiaFABM2急性粒细胞白血病部分分化型原粒细胞30%-89%单核细胞<20%其他粒细胞>10%M2a：即M2型M2b：嗜中性异常中幼粒细胞>30%AcuteLeukemiaFABM3a急性早幼粒细胞白血病骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞占非红系≥30%90%的患者出现特异性染色体t(15；17)(q22；q21)改变维A酸诱导分化AcuteLeukemiaFABM3b急性早幼粒细胞白血病AcuteLeukemiaFABM4急性粒-单核白血病骨髓中原始细胞占非红系的30%以上各阶段粒细胞占30-80%各阶段单核＞20%AcuteLeukemiaFABM5急性单核细胞白血病原单、幼单及单核细胞占骨髓非幼红≥80%原单≥80%M5a原单＜80%M5bAcuteLeukemiaFABM6急性红白血病骨髓中幼红≥50%非红系中原始细胞≥30%AcuteLeukemiaFABM7急性巨核细胞白血病骨髓中原始巨核≥30%血小板抗原（+）血小板过氧化酶（+）AcuteLeukemiaALL

L1ClinicalmanifestationL1原始和幼稚淋巴细胞以小细胞（直径≤12μm）为主AcuteLeukemiaALL

L2ClinicalmanifestationL2原始和幼稚淋巴细胞以大细胞（直径＞12μm）为主AcuteLeukemiaALL

L3ClinicalmanifestationL3原始和幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱，染色深AcuteLeukemiaMICM白血病分型形态学(morphology)免疫学(immunology)细胞遗传学(cytogenetics)分子遗传学(moleculargenetics)AcuteLeukemiaWHOAML染色体易位AML（1）AMLt(8;21)(q22;q22),CBF-

/ETO

(2）APLt(15;17)(q22;q11-12),PML/RAR

(3)M4EOinv(16)(p13q22)(4)AML伴11q23(MLL)异常AcuteLeukemiaWHOALL

前B细胞急性淋巴细胞白血病（1）t(9;22)(q34;q11),BCR/ABL

(2）11q23MLL重组(3)t(1;19)(q23;q22),E2A/PBX1(4)t(12;21)(p12;q22),ETV/CBF

前T细胞急性淋巴细胞白血病

Burkitt’s细胞白血病AcuteLeukemia正常骨髓造血功能受抑制表现临床表现Clinicalmanifestation多为首发症状呈进行性发展1/2为早期表现40%为早期表现贫血Anemia感染Fever出血BleedingAcuteLeukemia临床表现AnemiaAcuteLeukemia临床表现Fever/InfectionAcuteLeukemia临床表现Fever/InfectionAcuteLeukemia临床表现BleedingAcuteLeukemia临床表现器官和组织浸润（一）淋巴结和肝脾大淋巴结肿大：急淋多见纵隔淋巴结肿大：T细胞急淋白血病肝、脾大：轻/中度巨脾：慢粒急变（二）骨骼和关节胸骨下端压痛关节、骨骼疼痛：儿童多见骨骼剧痛：骨髓坏死AcuteLeukemia临床表现器官和组织浸润（三）绿色瘤（粒细胞肉瘤，granulocyticsarcoma）M1、M2常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出，复视或失明（四）口腔和皮肤：牙龈增生肿胀：M4、M5

蓝灰色斑丘疹或皮肤粒细胞肉瘤（皮肤隆起、变硬、紫兰色结节）AcuteLeukemia临床表现器官和组织浸润AcuteLeukemia临床表现器官和组织浸润（五）中枢神经系统白血病（CNS-L）ALL常见（儿童尤甚）；化疗药物难以通过血脑屏障引起CNS-L，可发生各个时期，常发生缓解期。髓外复发的根源

CNS-L临床表现：头痛、头晕、呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷（六）睾丸（浸润）多为一侧性，无痛性肿大。多见于急淋化疗缓解后男性幼儿或青年，髓外复发的根源之一（七）其它器官浸润心、肺、消化道、泌尿道等AcuteLeukemia临床表现器官和组织浸润CNS-LeukemiaAcuteLeukemia

WBC↑(多数)，原始或幼稚细胞30%-90%，甚至>95%高血细胞白血病：WBC>100×109/L

白细胞不增多性白血病：WBC正常或减少（低者<10×109/L）血片中可见幼稚细胞

HGB↓（正常细胞性）可见幼红

PLT↓50%<60×109/L，晚期极度减少实验室检查外周血象AcuteLeukemiaFAB:白血病性原始细胞

30%（占髓系有核细胞)WHO:白血病性原始细胞

20%（占髓系有核细胞)*低增生性急性白血病：增生低下（约10%AML）原始细胞>30%白血病性原始细胞：胞体大，核浆比例大，核形态异常（切迹、凹陷、分叶），染色质粗糙，排列紊乱、核仁明显Auer小体：常见于急非淋，不见于急淋实验室检查骨髓象AcuteLeukemia实验室检查白血病原始细胞AcuteLeukemia实验室检查细胞化学急淋白血病急粒白血病急单白血病过氧化物酶（MPO)（-）分化差（-）(+)分化好(+)-(+++)（-）-（+）糖原染色（PAS)（+）成块或颗粒状(-)或(+)弥漫性淡红色(-)或(+)弥漫性淡红色或颗粒状非特异性酯酶（NEC)（-）(-)或(+)NaF抑制

50%（+）NaF抑制

50%中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)增加减少或（-）正常或增加AcuteLeukemia实验室检查免疫学检查ALL免疫表型儿童(%)成人(%)FAB分布B系TdT+CD19+HLA-DR+8876早前B-ALLCD10-511L1L2普通B-ALLCD10+6551L1L2前B-ALLCD10+CyIg+1510L1成熟B-ALLTdTCD10SIg+34L3T系TdT+CyCD3+CD7+1224前T-ALLCD2-CD1a-sCD317L1L2T-ALLCD2+CD5CD8CD41117L1L2AcuteLeukemia实验室检查免疫学检查AL分值B系ALLT系ALLAML2CD79aCyCD22CyIgMCD3TCR-αβTCR-γδCyMPO1CD19CD20CD10CD2CD5CD8CD10CD13CD33CDw650.5TdTCD24TdTCD7CD1aCD14CD15CD64CD117AcuteLeukemia实验室检查染色体和基因改变

某些白血病伴有特异的Chromosome和Gene的改变如M3t(15;17)(q22;q21)PMLRARα

PML/RARα融合基因某些白血病可有N-ras癌基因点突变、活化，抑癌基因P53、RB失活AcuteLeukemia实验室检查染色体和基因改变AcuteLeukemia实验室检查染色体和基因改变AcuteLeukemia实验室检查染色体和基因改变预后染色体异常融合基因常见白血病类型低危t(8;21)(q22;q22)t(15;17)(q22;q22)inv(16)(p13q22)t(16;16)(p13;q22)del(16)AML1-ETOPML-RARαCBFβ-MYH11CBFβ-MYH11M2M3M4EoM4Eo中危正常核型t(9;11)(p22;q23)del(9q)del(11q)del(20q)-Y+8+11+13+21高危复杂核型:inv(3)(q21q23)/t(3;3)(q21q26)、t(6;9)(p23q34)t(6;11)(q27q23)、del(5q-)、-5、del(7q)、-7AcuteLeukemia实验室检查血液生化改变血清尿酸增高（尤其化疗期间）尿中尿酸出现结晶

DIC时有凝血机制障碍血清和尿溶菌酶活性M5ALL不增高*CNS-L：脑脊液压力高，清浊度随所含的细胞数而异。WBC蛋白质

糖定量

涂片可找到白血病细胞AcuteLeukemia贫血出血感染器官浸润临床诊断Diagnosis急性白血病

Leukemia骨髓象外周血象MICM分型AcuteLeukemia鉴别诊断骨髓异常增生综合症samedifferent全血细胞减少见原始幼稚细胞进行性贫血皮肤出血点

病态造血原始细胞<20%髓系CD13/CD33/CD34

染色体核型异常不同PBC:红细胞大小不均，异形，偶见巨大红细胞巨大血小板*RAEB-tALAcuteLeukemia鉴别诊断类白血病samedifferent外周血白血病增多见异形淋巴细胞

传单：异淋（形态与原始细胞不同），血清中嗜异性抗体效价↑，病程短可自愈

百日咳

传染性淋巴细胞增多症

风疹AcuteLeukemia鉴别诊断巨幼细胞贫血samedifferent慢性进行性贫血为主

骨髓中原始细胞不增多幼红细胞PAS（-）（易与M6混淆）AcuteLeukemia鉴别诊断急性粒缺恢复期samedifferent外周血见幼稚粒细胞

因骨髓中早幼粒细胞明显增加而易混淆早幼粒中无Auer小体，多有明确病因（药物或感染）PLT正常，短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常AcuteLeukemia一般治疗治疗Clinicaltreatment高白细胞血症抗感染成分输血支持高尿酸肾病营养支持AcuteLeukemia一般治疗治疗Clinicaltreatment高白细胞血症（白细胞淤滞症）呼吸困难、低氧血症、反应迟钝、言语不清等处理：血细胞分离机化疗：地塞米松、羟基脲(化疗前短暂预处理）预防白血病细胞溶解综合症AcuteLeukemia一般治疗治疗Clinicaltreatment高尿酸血症肾病

白血病细胞大量破坏→血、尿尿酸↑→肾小管阻塞→高尿酸血症肾病：少尿无尿急性肾功衰竭处理：多饮水、碱化尿液，别嘌呤醇0.1tid

如有少尿、无尿→急性肾衰处理AcuteLeukemia抗白血病治疗治疗ClinicaltreatmentAML缓解率：60%-85%五年无病生存率：30-40%ALL缓解率：72%-77%五年无病生存率：50%AcuteLeukemia抗白血病治疗治疗Clinicaltreatment化疗的策略：早期、联合、充分、间歇和分阶段目的：完全缓解并延长生存期完全缓解（CR）

症状和体征消失

外周血WBC分类：无白血病细胞血象恢复骨髓象：原始细胞

5%MICM正常化AcuteLeukemia抗白血病治疗治疗Clinicaltreatment诱导缓解治疗维持治疗巩固强化治疗AcuteLeukemiaALL治疗治疗Clinicaltreatment诱导缓解儿童：VP方案，完全缓解率达80%成人：VP方案，完全缓解率50%

VLPVDPVDLPHD-CTXHD-MTX

成人ALL应予早期巩固强化治疗，然后继续维持治疗3-4年

急性白血病化疗药物用法和毒性AcuteLeukemiaALL治疗治疗Clinicaltreatment巩固强化完全缓解后巩固强化6个疗程1.4疗程用原诱导方案2.5疗程用VP-16+Arc-C3.6疗程用大剂量甲氨喋呤+CF

成人ALL：巩固强化间歇期需用6-巯嘌呤/甲氨喋呤口服AcuteLeukemiaALL治疗治疗Clinicaltreatment维持治疗延用上述方案，延长间歇期，3-5年。

中枢神经系统白血病预防缓解前或至少缓解开始时用甲氨喋呤+Ara-C（单独或联合使用）放射治疗AcuteLeukemiaAML治疗原则治疗Clinicaltreatment诱导缓解早期强化定期巩固勿需长期维持AcuteLeukemiaAML治疗治疗Clinicaltreatment诱导缓解

DA：缓解率85%

HA：缓解率85%

HOAP：缓解率85%

APL(M3)：维甲酸：缓解率可达85%

亚砷酸：缓解率可达65%-98%AcuteLeukemiaAML治疗治疗Clinicaltreatment巩固强化原诱导方案巩固4-6疗程中剂量Ara-C

与原诱导方案无交叉耐药如VP16+米托蒽醌每1-2个月化疗1次，共计1-2年，以后停用化疗，密切随访AcuteLeukemiaAPL治疗治疗Clinicaltreatment急性早幼粒细胞白血病（APL，AML-M3）

骨髓形态为胞浆含粗大颗粒和Auer小体（也有微颗粒变异型）异常早幼粒细胞增生

临床常有严重出血

90%患者见特异性染色体异位t(15;17)

化疗敏感（化疗耐药发生率小于5%），缓解生存期长，但早期死亡率高AcuteLeukemiaAPL治疗治疗Clinicaltreatment全反式维甲酸（all-transretinoidacid，ATRA）

三氧化二砷(As2O3)是传统中药砒霜有效成分之一

亚砷酸注射液

AcuteLeukemiaAPL治疗治疗Clinicaltreatment维甲酸综合症见于APL单用ATRA诱导缓解中，3-30%发热、低血压、肌肉疼痛、肺间质浸润、积液、肾功衰竭等处理：吸氧、利尿、地米、白血病单采、化疗亚砷酸诱导细胞分化和凋亡AcuteLeukemia其它类型AML治疗Clinicaltreatment

老年患者：减少常规剂量

过度虚弱PSMDS-RAEB-T低增生性白血病继发性白血病

高白细胞白血病：细胞分离术→化疗

难治及复发：Ara-C/DNR/米托蒽醌/VP16AcuteLeukemiaCNS-L治疗治疗ClinicaltreatmentCNS-L：髓外复发根源，急淋尤为突出

预防：缓解后鞘内注射MTX

治疗：MTX10-15mg/次，2次/w，直至脑脊液细胞数及生化检查正常→改用5mg-10mg，1次/6-8w，至化疗结束停用

如MTX疗效欠佳，可改用Ara-c，同时用可颅部放射线照射+脊髓照射（骨髓抑制重）

AcuteLeukemiaBMT/SCT治疗治疗Clinicaltreatment自体骨髓移植（auto-usBMT，ABMT）异体骨髓移植异基因BMT（allo-geneicBMT，allo-BMT）同基因BMT（syngeneicBMT，syn-BMT）

bloodstemcelltransplantation,BSCT

Cordbloodstemcelltransplantation,CBSCTAcuteLeukemia治疗Clinicaltreatment目前认为除标危组急淋因化疗效果好，不必在CR1后进行BMT外，所有AL只要有HLA匹配的同胞供髓者都应有尽在CR1期进行allo-BMT，年龄<50岁为妥BMT/SCT治疗AcuteLeukemia未经治疗的AL平均生存期3个月ALL：1-9y预后好成年预后差>60y预后最差AML：随年龄预后差其它预后差因素WBC>50×109/LPLT<30×109/LChromosome:5-,7-,5q-,7q-

t(9;22)→ALL继发于放、化疗AL化疗效差MDS-RAEBT-→AL预后好

M3、t（8;21)、inv(16)、+21临床预后ClinicalprognosisChronicmyeloidleukemia白血病概述(introduction)1急性白血病(acuteleukemia)2慢性髓细胞白血病(chronicmyeloidleukemia)3慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphoblasticleukemia)4Chronicmyeloidleukemia定义

Definition多能造血干细胞恶性骨髓增生性疾病，主要累及髓系。受累细胞系中大多可见Ph染色体和BCR-ABL融合基因，病程发展缓慢，脾脏肿大Chronicmyeloidleukemia临床表现ClinicalmanifestationChronicmyeloidleukemia慢性期chronicphase临床表现Clinicalmanifestation加速期acceleratedphase急变期blasticphaseChronicmyeloidleukemia临床表现Clinicalmanifestation慢性期（CP）数年

乏力、低热、贫血、脾大、白血病淤滞症

外周血：WBC20109/L，原始细胞(I+II型)<10%，嗜酸和嗜碱细胞增多骨髓象：增生明显或极度活跃，以粒系增生为主，原始细胞(I+II型)<10%

NAP活性减低或消失Ph染色体阳性或BCR/ABL融合基因阳性血尿尿酸增高，LDH增高

Chronicmyeloidleukemia临床表现Clinicalmanifestation加速期（AP）数月-数年

不明原因的发热、贫血、出血和骨骼疼痛

脾进行性增大和WBC增大，医治无效

不明原因PLT增多或减少原始细胞(I+II型)在外周血和骨髓中达10%-19%

出现Ph以外的染色体异常

骨髓中明显胶原纤维增生

CFU-GM培养集簇增多而集落减少Chronicmyeloidleukemia临床表现Clinicalmanifestation急变期（BP）CML终末期数月

急粒变急淋变急单变

外周血原粒+早幼粒细胞>30%

骨髓原始细胞或原淋+幼淋或原单+幼单>20%

原粒+早幼粒细胞>50%

出现髓外原始细胞浸润Chronicmyeloidleukemia临床诊断Clinical

diagnosis诊断标准持续性白细胞增高骨髓象脾肿大Ph染色体阳性BCR-ABL融合基因阳性Chronicmyeloidleukemia临床诊断Clinical

diagnosis外周血

Chronicmyeloidleukemia鉴别诊断继发性脾大samedifferent脾脏增大

血吸虫病、疟疾、黑热病、肝硬化、脾亢无典型外周血、骨髓表现Ph染色体、BCR-ABL阴性Chronicmyeloidleukemia鉴别诊断类白血病反应samedifferent外周血WBC增多

常并发于感染、恶性肿瘤等疾病。脾大略轻。WBC可达50×109／L，但嗜酸、嗜碱粒细胞不增多，中性粒胞质中可见中毒颗粒。RBC\PLT大多正常。NAP反应增强。Ph染色体阴性。病因消除后，反应消除

Chronicmyeloidleukemia鉴别诊断骨髓纤维化samedifferent脾脏增大、巨脾外周血白细胞增多见幼粒细胞

原发性骨纤以髓外造血及纤维化为主外周血WBC升高，但<50×109／L、嗜酸、嗜碱性粒细胞不增多NAP升高；无Ph染色体骨穿干抽Chronicmyeloidleukemia治疗CML疗效评估疗效水平疗效判定血液学完全血液学缓解(CHR)全血计数和WBC分类正常，无髓外浸润细胞遗传学完全细胞遗传学缓解(CCR)至少检查20个分裂相，Ph+细胞0主要细胞遗传学缓解(MCR)Ph+细胞0-35%部分细胞遗传学缓解Ph+细胞1-35%次要细胞遗传学缓解Ph+细胞36-65%微小细胞遗传学缓解Ph+细胞66-95%分子学完全分子学缓解(CMR)BCR-ABLRT-PCR阴性主要分子学缓解(MMR)BCRABLmRNA降低3个对数级以上Chronicmyeloidleukemia白细胞淤滞症紧急处理治疗Clinicaltreatment高白细胞血症（白细胞淤滞症）呼吸困难、低氧血症、反应迟钝、言语不清等处理：血细胞分离机化疗：地塞米松、羟基脲预防白血病细胞溶解综合症Chronicmyeloidleukemia化学治疗羟基脲（HU）白消安（马利兰，BU）其它药物：Ara-C、HHT、6-MP、美法仑、CTX、砷剂治疗ClinicaltreatmentChronicmyeloidleukemia治疗Clinicaltreatment干扰素（IFN-）300万-500万U/m2.dMCRCCR但CMR不易获得Chronicmyeloidleukemia治疗Clinicaltreatment格列卫甲磺酸伊马替尼STI571达沙替尼（2006）尼洛替尼（2007）博舒替尼（2012）

Chronicmyeloidleukemia治疗Clinicaltreatment异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）根治CML标准治疗方案原则：CP血象和体征控制后尽早进行风险评分

2者，Allo-SCT一线治疗

风险评分

3者，IMAllo-SCT年龄45岁Chronicmyeloidleukemia治疗Allo-SCT积分012病期CP1APBP>CP2患者年龄<2020-40>40诊断至移植间隔月数12>12患者/供者性别其它男/女HLA相合供者来自同胞无血缘Chronicmyeloidleukemia治疗ClinicaltreatmentCML晚期治疗加速期治疗：Allo-SCT

IMIFN-

CT急变期治疗：ALLorAML

方案化疗

Allo-SCT

IMChronicmyeloidleukemia中位生存时间（MST）：39-47m5年生存率（5-OS）：25-35%8年生存率（8-OS）：8-17%临床预后Clinicalprognosis预后因素：初诊时预后风险积分

治疗方式病程演变IM+SCTChroniclymphoblasticleukemia白血病概述(introduction)1急性白血病(acuteleukemia)2慢性髓细胞白血病(chronicmyeloidleukemia)3慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphoblasticleukemia)4Chroniclymphoblasticleukemia概述Introduction

CLL是一种单克隆性小淋巴细胞肿瘤性疾病

绝大多数起源于B细胞

主要发生在60岁以上老年人

欧美国家最常见Leukemia类型Chroniclymphoblasticleukemia概述IntroductionChroniclymphoblasticleukemia临床特征Clinicalmanifestation

起病缓慢

早期症状：乏力、消瘦、发热、盗汗

淋巴结肿大

肝脾肿大胸骨压痛少见

晚期症状：造血抑制自身免疫现象

终末期：转化为PLL、DLBCL、第二肿瘤ChroniclymphoblasticleukemiaPBC：持续淋巴细胞增多、WBC>10X109/L、淋巴细胞>50%（绝对值>5X10