慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱

慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱血液透析室慢性肾脏病矿物质与骨异常（CKD-MBD）是CKD患者常见的严重并发症之一。随着CKD的进展，MBD的发病率逐渐升高，在进入终末期肾病（ESRD）的患者中80%以上患者并发MBD。近年来大量的流行病学研究数据证实，钙磷水平的异常、继发性甲状旁腺功能亢进、心血管系统的钙化，导致维持性透析患者心血管事件发生风险及死亡风险明显增加。因此重视对CKD-MBD的筛查，正确处理CKD-MBD对维持性透析患者长期的预后和生活质量的改善有非常重要的作用。概述矿物质和骨异常相关概念（一）CKD-MBD由KDIGO提出的CKD-MBD的定义是：由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床出现以下一项或多项表现：①钙、磷、甲状旁腺激素或维生素D代谢异常；②骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常；③血管或其他软组织钙化。（二）肾性骨营养不良特指与CKD相关的骨病理学改变，包括纤维性骨炎、骨软化症、无动力性骨病和混合性骨病、轻度骨损害的类型。矿物质和骨异常相关概念（三）动脉钙化动脉钙化指钙盐沉积在动脉壁组织的一种病理改变。钙化可以发生在动脉的内膜和中膜。内膜钙化可见于非CKD患者，中膜钙化主要见于CKD患者。中膜钙化是矿物质弥漫沉积在动脉壁的中膜，它常导致动脉僵硬及高血压，增加左心室负荷。此外还有一种特殊的发生于皮肤小动脉的中膜钙化，它可导致小动脉管腔高度狭窄及闭塞，皮肤组织因缺血而出现溃疡及坏疽，称为钙化性尿毒症性小动脉病或钙化防御。1.血钙和血磷多种因素会影响机体血钙和血磷的水平，包括小肠对钙、磷的吸收及分泌，肾脏对钙、磷的排泄及重吸收，以及钙、磷从骨骼内释放及钙、磷在骨骼内沉积等。而甲状旁腺素及维生素D等参与了钙磷平衡的调节。CKD患者出现低钙血症及高磷血症最为常见。高磷血症是MBD发生的始动因素，CKD时肾脏对磷的排泄能力的下降是高磷血症发生的根本原因。高磷血症可以刺激骨细胞FGF23分泌增加，FGF23可以抑制1-α羟化酶活性，抑制1，25-（OH）2D3合成，减少肠道钙的吸收，导致低钙血症。血磷及血钙水平的异常均与透析患者的患病率及死亡率升高有直接的相关性。应注意维持血钙及血磷水平达标。血钙包括离子钙和非离子钙两种形式，低蛋白血症时，离子钙水平增加，血清总钙水平可能低估离子钙浓度。当血浆白蛋白低于40g/L时，用血清总钙估计游离钙水平常用校正公式：校正血钙（mg/dl）=检测血总钙（mg/dl）+0.8［4-人血白蛋白（g/dl）］。根据中华医学会矿物质和骨异常诊治指导的建议，CKD-5D期患者血清校正钙应维持在正常范围（2.1~2.5mmol/L）；CKD-5D期患者应降低升高的血磷，维持血磷在1.13~1.78mmol/L。建议每1~3个月检测血清钙、磷水平。（一）矿物质代谢异常诊断及监测2.继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）SHPT的促发因素包括高磷血症、低钙血症、骨化三醇降低。而甲状旁腺上钙敏感受体（CaR）及维生素D受体（VDR）表达的减少，进一步促进了甲状旁腺的增生，导致SHPT的发生发展。SHPT可导致CKD患者多系统的损害，最常见的是对骨骼肌肉的影响。SHPT时可致骨骼高转运、矿化不足，形成纤维性骨炎，患者出现骨骼疼痛，疼痛呈发作性或持续性，还可伴病理性骨折和骨骼畸形。DOPPS研究发现，当全段甲状旁腺激素（iPTH）水平大于900pg/ml时新发骨折风险明显增加。除此以外，还可导致贫血，心血管系统钙化影响心功能，外周神经病变等。当iPTH水平超过600pg/ml，CKD-5D期患者死亡风险明显增加。目前对于甲状旁腺激素（PTH）的检测方法仍使用第二代的PTH检测技术，以iPTH作为甲状旁腺水平的主要参考指标。根据中华医学会矿物质和骨异常诊治指导的建议，CKD-5D期患者的iPTH水平应维持在正常上限的2~9倍。CKD-5D期患者应每3~6个月检测iPTH水平。对已经存在异常或正在接受治疗的患者应适当增加检测频率，以监测病情，药物疗效及不良反应。（一）矿物质代谢异常诊断及监测3.维生素D缺乏肾脏是25-羟维生素D［25（OH）D］转化为其活性形式骨化三醇［1，25-（OH）2D3］的主要部位。CKD患者随着GFR的降低出现25（OH）D水平的明显降低，1-α羟化酶活性降低，导致1，25-（OH）2D3的合成也明显减少。维生素D是一种多效性激素，其缺乏与CKD患者贫血，血管钙化及死亡等有直接的关系。给予活性维生素D及其类似物的补充可明显改善CKD患者的死亡率。因此建议对CKD-5D期患者应检测25（OH）D水平，并根据其基线水平及干预措施决定检测频率。高效液相色谱法是检测25（OH）D的金标准。放射免疫法及液相色谱串联质谱法也是目前临床常用的检测方法。25（OH）D<15ng/ml为缺乏，≥15ng/ml且<30ng/ml考虑为不足。由于1，25-（OH）2D3半衰期短，体内浓度受多种因素影响，目前无标准化的检测1，25-（OH）2D3的方法，不建议常规进行1，25-（OH）2D3的检测。（一）矿物质代谢异常诊断及监测CKD-MBD的骨异常包括转运异常、矿化异常及骨量异常。临床上表现为骨痛、骨折及身高缩短等。引起肾脏相关骨病的原因包括酸中毒、继发性甲状旁腺功能亢进、低维生素D水平、甲状旁腺功能低下、铝蓄积、高龄等因素。根据骨组织形态学的异常，可分为：1.高转运性骨病包括甲状旁腺功能亢进性骨病和纤维性骨炎。特点是骨转化速率增加，成骨细胞及破骨细胞均呈活化状态，但新骨形成速率仍低于骨吸收，伴骨小梁周围纤维化。2.低转运性骨病包括无动力性骨病和骨软化症。特点为骨转运降低，伴成骨细胞和破骨细胞的数量减少和活性降低。骨软化症的特点是非矿化的骨基质沉积，常伴有铝沉积。无动力性骨病的特点是骨形成减少，同时伴成比例的骨矿化减少，骨容量减少。（二）骨异常诊断及监测3.混合性骨病特点是甲状旁腺功能亢进性骨病及骨矿化障碍并存。既有骨小梁周围的纤维化，骨吸收增加，又有骨矿化不良导致的类骨质增加。骨活检，即四环素标记的髂棘活检，是诊断CKD-MBD骨异常的金标准。但由于临床操作困难，不要求进行常规检查。根据中华医学会矿物质和骨异常诊治指导的建议，当出现以下情况时应进行骨活检，以明确诊断：①不明原因骨折；②持续性骨痛；③不明原因的高钙血症；④不明原因的低磷血症；⑤可能的铝中毒；⑥使用双磷酸盐治疗前；⑦可能的铝中毒。血清学指标如iPTH，碱性磷酸酶的明显升高或降低与骨的转化类型具有一定的关系，建议可用于评价骨病的严重程度。（二）骨异常诊断及监测心血管钙化是CKD-MBD的重要组成部分。CKD患者中心血管钙化的发生率高，在长期维持性血液透析的患者中患病率甚至达到90%。心血管钙化是CKD患者心血管疾病高发生率及死亡率的可能原因之一。血管钙化也是CKD患者全因死亡的独立危险因素。与CKD相关的一些因素是导致CKD患者心血管钙化发生的危险因素，如高磷血症，高钙血症，大剂量含钙制剂的使用，大剂量活性维生素D的使用，PTH水平过高或过低，炎症反应等。因此建议对CKD-5D期患者应进行血管钙化的评估。电子束CT（EBCT）及螺旋CT（MSCT）是心血管钙化检测的金标准。近来的研究提示侧位腹部X光片检测血管钙化，心脏彩超检测瓣膜钙化与金标准的检测结果相关性较好。因此建议对CKD-5D患者可使用侧位腹部X线片及超声心动图评价是否存在血管及瓣膜钙化，作为CT的替代检查方法。每6~12个月进行一次心血管钙化的评估。CKD-5D期患者合并存在心血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管风险列为最高级别。（三）心血管钙化诊断及监测CKD-MBD的治疗应根据患者各项指标的具体状态，制订个体化的治疗方案，注意治疗中的先后顺序，并根据疗效及副作用情况进行动态调整。根据前述的CKD-MBD的发生发展过程，CKD-MBD治疗的中心环节是控制高磷血症，纠正低钙血症，合理使用活性维生素D及其类似物，防止治疗中的高钙血症，使各项指标均能达到靶目标，改善患者的临床预后。

治疗（一）控制高磷血症1.控制饮食，限制磷的摄入CKD-5D期患者，血磷水平超过目标值时，首先应进行饮食控制。建议限制饮食磷摄入（800~1000mg/d）。建议选择磷吸收率低，磷/蛋白比值低的食物，限制摄入含有大量磷酸盐添加剂的食物。治疗2.充分透析，调整透析方案CKD-5D期患者应首先达到充分透析，若仍血磷水平超过正常值，血液透析患者可考虑增加透析频率和延长透析时间增加血磷的清除。治疗3.磷结合剂的使用目前可使用的磷结合剂包括含钙磷结合剂（如碳酸钙、醋酸钙等），非含钙磷结合剂（如司维拉姆、碳酸镧），含铝磷结合剂（如氢氧化铝、硫糖铝，请注意短期使用，防止铝中毒）。治疗（1）CKD-5D期患者，如果通过限制食物中磷的摄入和充分透析仍不能控制血磷水平达标时，血钙水平在正常水平或偏低时，建议使用含钙的磷结合剂。当每日元素钙剂量超过2000mg，血钙水平超过正常范围，建议使用非含钙磷结合剂。治疗（2）CKD-5D期患者伴高磷血症，同时伴血管钙化，和（或）iPTH持续降低（低于正常值上限2倍以上），和（或）低转运骨病，建议使用非含钙磷结合剂降磷治疗。（3）CKD-5D期患者血磷水平持续>2.26mmol/L，可考虑短期使用（最多4周）含铝磷结合剂，为避免铝中毒，禁止反复长期使用含铝磷结合剂。治疗（二）纠正低钙血症，防止治疗中的高钙血症1.CKD-5D期患者每日元素钙的摄入量不超过2000mg，对于没有接受活性维生素D及其类似物治疗，或低钙血症，或正在接受拟钙剂治疗的患者，钙的摄入量可稍高。2.CKD-5D期患者血钙水平持续或反复>2.5mmol/L，应当停用含钙制剂，减量或停用活性维生素D及类似物；当存在血管钙化和（或）无动力骨病和（或）血清iPTH持续过低，应限制含钙制剂的使用。3.CKD-5D期血液透析患者建议使用钙离子浓度为1.25~1.5mmol/L的透析液，腹膜透析患者建议使用钙离子浓度为1.25mmol/L的透析液。治疗（三）控制甲状旁腺功能亢进（SHPT）CKD-5D期患者出现SHPT时，应首先控制血磷及血钙水平达标。如果通过控制血钙和血磷水平后，患者的iPTH水平仍不能达标，可以使用活性维生素D及其类似物或拟钙剂等药物，通过上述治疗措施仍不能控制iPTH水平，需要进行甲状旁腺手术切除治疗。1.控制高磷血症。2.纠正低钙血症。3.合理使用活性维生素D及其类似物目前常用的活性维生素D及其类似物包括：骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇和度骨化醇等。治疗（1）CKD-5D期患者，如果iPTH水平超过目标值，建议使用活性维生素D及其类似物。如果iPTH水平在目标值范围内快速增加或降低，应开始或调整活性维生素D的治疗，以避免iPTH超出目标值。（2）CKD-5D期患者，在目标值范围内iPTH水平有明显上升趋势者，建议开始使用小剂量活性维生素D及其类似物，如果iPTH水平超过目标值上限，建议可间断使用较大剂量的活性维生素D及其类似物治疗。（3）CKD-5D期患者初始或较大剂量使用活性维生素D及其类似物治疗时，建议第一个月内至少每2周检测一次血钙及血磷水平，以后每月一次。血iPTH每月检测一次至少连续3个月，以后每3个月一次。（4）如果iPTH水平低于正常上限2倍时，或出现高钙、高磷血症，建议活性维生素D减量或停用。治疗4.拟钙剂的使用CKD-5D期患者，在使用传统治疗方法（纠正低钙血症、高磷血症，使用活性维生素D及类似物）无法将iPTH控制在正常范围时，可使用拟钙剂。（1）血清iPTH高于目标值，血磷升高或正常，血钙>2.5mmol/L，建议单用拟钙剂；（2）血清iPTH高于目标值，血磷及血钙正常，建议使用拟钙剂，或联合活性维生素D及类似物；（3）单用拟钙剂效果欠佳，且不存在高磷或高钙时，可加用活性维生素D及类似物，反之，单用活性维生素D效果欠佳，在无低钙血症时，可加用拟钙剂；（4）使用拟钙剂时应注意监测血钙水平，使用初期应每周测定一次血钙，维持期可每2周测定一次血钙。治疗5.甲状旁腺切除治疗当出现药物治疗无效的严重甲状旁腺功能亢进，建议行手术治疗。行甲状旁腺切除术治疗的指征有：（1）iPTH持续大于800pg/ml（正常值16~62pg/ml）；（2）药物治疗无效的持续性高钙和（或）高磷血症；（3）具备至少一枚甲状旁腺