药物制剂的稳定性与有效性（药物制剂课件）

药物制剂的稳定性

概述

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法

药物制剂稳定性试验方法目录重点难点

熟悉

药物制剂稳定性的研究范围。影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法。

了解研究药物制剂稳定性的意义。药物制剂稳定性试验方法。概

述1.

研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降低产生毒副反应造成经济损失

稳定性研究是提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益的基础。新药申请必须呈报有关稳定性资料。（1）化学稳定性

①水解

水解是药物降解的主要途径，属于此类降解的药物主要有酯类、酰胺类等。2.

药物制剂稳定性的研究范围

盐酸普鲁卡因水解反应

+++（1）化学稳定性

①水解

水解是药物降解的主要途径，属于此类降解的药物主要有酯类、酰胺类等。2.

药物制剂稳定性的研究范围

氯霉素水解反应

+CHCl2COOH（1）化学稳定性

②氧化

氧化是药物变质的主要途径之一，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。2.

药物制剂稳定性的研究范围

肾上腺素氧化反应

（1）化学稳定性

②氧化

氧化是药物变质的主要途径之一，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。2.

药物制剂稳定性的研究范围

维生素C氧化反应

+（1）化学稳定性

③光解

光解是指药物在光的作用下所发生的有关降解反应，光解常伴有氧化反应。易光解的药物如硝苯地平类、喹诺酮类等。2.

药物制剂稳定性的研究范围

硝苯地平光解反应

光（1）化学稳定性

④其他反应如异构化、聚合、脱羧。2.

药物制剂稳定性的研究范围

四环素光学异构体

己烯雌酚几何异构体

0.72nm1.45nm（1）化学稳定性

④其他反应如异构化、聚合、脱羧。2.

药物制剂稳定性的研究范围

氨苄西林聚合反应

n（1）化学稳定性

④其他反应如异构化、聚合、脱羧。2.

药物制剂稳定性的研究范围

对氨基水杨酸钠脱羧反应

（2）物理稳定性

①晶型转变晶型分为稳定型、亚稳型和不稳型②沉淀或结晶③药物挥发④吸附包装材料的吸附作用⑤制剂变化或老化2.

药物制剂稳定性的研究范围（3）生物学稳定性

由于受微生物的污染而使产品变质、腐败。影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（1）处方因素

①pH的影响许多酯类、酰胺类药物的水解受H+或OH-的催化，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由溶液的pH决定。1.

影响药物制剂稳定性的因素

盐酸普鲁卡因水解和pH的关系（20℃）

pH7.06.56.05.55.0水解10%的时间（d）28902809002800

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（1）处方因素

②广义酸碱催化的影响处方中常加入的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等为广义的酸碱。处方中，应使用尽可能低的浓度或没有催化作用的缓冲系统。③溶剂的影响具体影响通过实验来确定。④表面活性剂的影响通过实验正确选择表面活性剂。1.

影响药物制剂稳定性的因素

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（1）处方因素

⑤离子强度的影响1.

影响药物制剂稳定性的因素lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-lgk0k——降解速度常数；ko——溶液无限稀(

=0)以lgk对μ1/2

作图得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。相同电荷,

，k

相反电荷,

，k

离子强度对反应速度的影响

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（1）处方因素

⑥辅料的影响1.

影响药物制剂稳定性的因素

阿司匹林受润滑剂影响情况

润滑剂pH每小时产生的水杨酸mg数硬脂酸2.620.133滑石粉2.710.133硬脂酸钙3.750.986硬脂酸镁4.141.314

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（2）外界因素

①温度的影响

Van’tHoff规则，温度每升高10

C，反应速度约增加2~4倍。1.

影响药物制剂稳定性的因素Arrhenius方程k---速度常数A---频率因子E---活化能R---气体常数T---绝对温度

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（2）外界因素

②光线的影响有些药物分子受光线作用使分子活化而产生分解，这种易被光解的物质叫光敏物质，常见的光敏物质有：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、泼尼松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯地平等。③空气（氧）的影响空气中的氧是药物制剂发生氧化降解的重要因素。1.

影响药物制剂稳定性的因素

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（2）外界因素

④金属离子的影响微量的铜、铁、钴、镍、锌、铅等金属离子，对自动氧化反应有显著的催化作用。⑤湿度和水分的影响湿度和水分是影响固体药物制剂稳定性的重要因素。药物吸湿由其临界相对湿度（CRH）的大小决定。⑥包装材料的影响常用的包装材料有玻璃、塑料、橡胶和某些金属。1.

影响药物制剂稳定性的因素

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（1）控制温度（2）加入附加剂①pH调节剂常用的有盐酸和氢氧化钠2.

药物制剂稳定化方法

一些药物最稳定的pH药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸普鲁卡因3.4~4.0对乙酰氨基酚5.0~7.0维生素C 6.0~6.5阿司匹林2.5甘露醇4.5~6.5吗啡4.0葡萄糖3.8~4.0地西泮5.0头孢噻吩钠3.0~8.0维生素B12.0阿昔洛韦10.5~11.5阿奇霉素5.0~7.5

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（2）加入附加剂②抗氧剂③金属离子络合剂如异地酸二钠2.

药物制剂稳定化方法抗氧剂常用浓度（%）抗氧剂常用浓度（%）抗氧剂常用浓度（%）亚硫酸钠0.1~0.2维生素C0.2叔丁基对羟基茴香醚0.005~0.02亚硫酸氢钠0.1~0.2半胱氨酸0.00015~0.05二丁甲苯酚0.005~0.02焦亚硫酸钠0.1~0.2蛋氨酸0.05~0.1培酸丙酯0.05~0.1甲醛合亚硫酸氢钠0.1硫代乙酸0.05生育酚0.05~0.5硫脲0.1硫代甘油0.05常用抗氧剂

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（3）改变剂型或生产工艺①制成固体制剂适用于在水溶液中不稳定的药物②制成微囊或包合物③采用粉末直接压片或包衣工艺适用于对湿热敏感的药物（4）改善包装①玻璃材质目前应用最多的一类容器②塑料材质塑料制品有质轻、可塑、不易破损等优点，但也存在着透气、透湿、吸附等缺点。高密度聚乙烯常用于片剂，胶囊剂的包装。2.

药物制剂稳定化方法

影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（5）其他稳定化方法①充入惰性气体氮气、二氧化碳②改变溶剂对于易水解的药物，可采用非水溶剂③制成难溶性盐将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。2.

药物制剂稳定化方法药物制剂稳定性试验方法（1）稳定性试验的目的

考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，通过试验测定药品的有效期。（2）稳定性试验的基本要求稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。试验过程中需把握供试品的生产规模、质量标准、容器、包装材料及采用适当的药物分析方法和检查方法。1.

概述（1）影响因素试验

目的：原料药进行此项试验其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物；药物制剂进行此项试验其目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。①高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60

C温度下放置10天，于第5、10天取样。若供试品含量低于规定限度则在40

C条件下同法进行试验。若60

C无明显变化，不再进行40

C试验。2.

药物制剂稳定性试验方法（1）影响因素试验

②高湿试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25

C分别于相对湿度90%

5%条件下放置10天，于第5、10天取样。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%

5%条件下，同法进行试验若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液。③强光照射试验供试品开口放置，照度为4500lx

500lx

放置10天，于5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。2.

药物制剂稳定性试验方法（2）加速试验

加速试验是在超常条件下进行的。目的：通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品评审、包装、运输及储存提供必要的资料。供试品三批，按市售包装，在温度40

2

C，相对湿度75

5%的条件下放置6个月。试验样品：三批、市售包装一般制剂：40

2

C；75±5%RH混悬剂、乳剂等：30

2

C；65

5%RH热敏药物制剂：25

2

C；6010%RH塑料袋、塑料瓶包装：40

2

C；25

5%RH考查时间：1、2、3、6个月2.

药物制剂稳定性试验方法（3）长期试验

目的：为制定药品的有效期提供依据试验样品：三批、市售包装试验条件：一般：25

2

C；60

10%RH热敏药物制剂：62

C；60

10%RH

考查时间：0、3、6、9、12、18、24、36个月2.

药物制剂稳定性试验方法（4）经典恒温法

特别对水溶液的药物制剂，预测结果有一定的参考价值。（5）固体制剂稳定性试验的特殊要求和特殊方法根据固体制剂药物稳定性的特点，还需注意水分，包装，样品均匀性，药物颗粒大小，实验温度，赋形剂等的影响。（6）稳定性重点考察项目

见表5。2.

药物制剂稳定性试验方法剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分；软胶囊要检查内容物有无沉淀注射剂性状、含量、pH值、可见异物、不溶性微粒、有关物质，应考察无菌栓剂性状、含量、融变时限、有关物质软膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质乳膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象糊剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质凝胶剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、乳胶剂应检查分层现象眼用制剂如为溶液，应考察性状、可见异物、含量、pH值、有关物质；如为混悬型，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌；眼丸剂应考察粒度与无菌丸剂性状、含量、有关物质、溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值口服溶液剂性状、含量、澄清度、有关物质口服乳剂性状、含量、分层现象、有关物质口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度气雾剂递送剂量均一性、微细粒子剂量、有关物质、每瓶总揿次、喷出总量、喷射速度吸入制剂递送剂量均一性、微细粒子剂量喷雾剂 每瓶总吸次、每喷喷量、每喷主药含量、递送速率和递送总量、微细粒子剂量颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度贴剂（透皮帖剂）性状、含量、有关物质、释放度、黏附力冲洗剂、洗剂、灌肠剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型）、冲洗剂应考察无菌搽剂、涂剂、涂膜剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型）、涂膜剂还应考察成膜性耳用制剂性状、含量、有关物质，耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查鼻用制剂性状、pH值、含量、有关物质、鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查原料药及药物制剂稳定性重点考察项目表小结

药物制剂的基本要求是安全性、有效性和稳定性。本章主要学习了药物制剂稳定性的研究范围和影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法。制剂稳定性的研究范围包括化学（水解、氧化、光解、异构化和聚合等）、物理（晶型转变、沉淀或结晶、药物挥发、吸附、制剂变化和老化）和生物学三个方面。影响药物制剂稳定性的因素有处方因素（pH、酸碱催化、溶剂等）及外界因素（温度、光线、空气、包装材料等）。药物制剂稳定化方法包括控制温度、加入附加剂、改变剂型和生产工艺、改善包装等。药物制剂的有效性

概述

药物制剂的吸收

药物制剂的分布、代谢、排泄目录

生物利用度

生物等效性

一致性评价重点难点掌握

影响药物制剂有效性的因素。

熟悉

药物制剂的吸收、分布、代谢和排泄。了解

一致性评价。概述（一）剂型因素（二） 生物因素

一、影响药物制剂有效性的因素1. 药物的某些化学性质，如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式及药物的稳定性等。2. 药物的某些物理性质，如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。3. 制剂处方中所用辅料的性质与用量。4. 药物的剂型及使用方法。5. 处方中药物的配伍及相互作用。6. 制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。（一）剂型因素1. 种族差异 指不同的生物种类，如小鼠、狗、猴等不同的实验动物和人的差异，及同一种生物在不同地理区域和生活条件下形成的差异，如不同人种的差异。2. 性别差异 指动物的雌雄和人的性别差异。3. 年龄差异 新生儿、婴儿、青壮年和老年人的生理功能可能有差异，因此药物在不同年龄个体中的处置与对药物的反应可能不同。4. 生理和病理条件的差异 生理因素如妊娠及各种疾病引起的病理因素能引起药物体内过程的差异。5. 遗传因素 人体内参与药物代谢的各种酶的活性可能存在着很大个体差异，这些差异可能是遗传因素引起。（一）生物因素●生物药剂学生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程，阐明药物的剂型因素、生物因素与药效间关系的一门科学。●药物动力学药物动力学是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物通过各种途径（如静脉注射、口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢和排泄，即药物体内过程的量时变化动态规律的一门科学。二、研究药物制剂有效性的学科（二）药物动力学

1. 药物转运的速度过程

2. 隔室模型

3. 速率常数

4. 生物半衰期分类 5.表观分布容积6.清除率1.药物转运的速度过程

（1）一级速度过程

药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比，称为一级速度过程或线性动力学过程。（2）零级速度过程

药物在体内的转运速度在任何时间都是恒定的，与血药浓度无关，称为零级速度过程或零级动力学过程。

（3）受酶活力限制的速度过程

药物浓度较高而出现酶活力饱和时的速度过程，称为受酶活力限制的速度过程。2.隔室模型

（1）单室模型

药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比，称为一级速度过程或线性动力学过程。（2）零级速度过程

药物在体内的转运速度在任何时间都是恒定的，与血药浓度无关，称为零级速度过程或零级动力学过程。

（3）受酶活力限制的速度过程

药物浓度较高而出现酶活力饱和时的速度过程，称为受酶活力限制的速度过程。3.速率常数

速率常数是描述速度过程的重要的动力学参数。速率常数的大小可以定量地比较药物转运速度的快慢，速率常数越大，该过程进行也越快。常见的速率常数有吸收速率常数（ka）、总消除速率常数（k）、尿药排泄速率常数（ke）。4.生物半衰期

生物半衰期指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间，常以t1/2表示，单位取“时间”单位。生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。一般来说，代谢快、排泄快的药物，其t1/2短；代谢慢，排泄慢的药物，其t1/2长。对线性动力学特征的药物而言，t1/2是药物的特征参数，不因药物剂型或给药方法（剂量、途径）而改变。5.表观分布容积

表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表现分布容积通常较大，往往超过体液总体积。6.清除率

清除率是指机体或者消除器官在单位时间能清除掉相当于多少体积的血液中的药物。清除率常用“Cl”表示，又称为体内总清除率，单位用“体积/时间”表示。

药物制剂的吸收药物从用药部位到达作用部位而产生药效，需要通过具有复杂结构与生理功能的生物膜，这些生物膜包括细胞膜及各种细胞器的亚细胞膜。细胞膜主要由水、类脂、蛋白质和少量的糖类所组成。

一、生物膜的组成与结构细胞膜液态镶嵌模型示意图

药物在体内的过程包括吸收、分布、代谢和排泄。

药物在体内的运输实际上就是药物在体内通过各种生物膜的转运过程。二、药物的吸收方式药物在体内的过程二、药物的吸收方式

（一）被动扩散

（二）主动转运

（三）促进扩散（四）胞饮作用三、

药物的吸收部位

（一）胃肠道吸收 （二）注射部位吸收 

（三）口腔吸收（四）肺部吸收

（五）直肠吸收（六）鼻黏膜吸收 

（七）阴道黏膜吸收四、影响药物胃肠道吸收的因素（一）生理因素1. 胃肠道pH影响2. 胃排空速率的影响3. 食物的影响4. 血液循环的影响5. 胃肠分泌物的影响（二）药物因素1. 药物理化性质的影响①药物脂溶性和解离度②溶出速度③粒度④多晶型2. 药物稳定性的影响3. 剂型因素的影响①液体制剂②固体制剂③制备工艺④辅料药物制剂的分布、代谢和排泄一、药物制剂的分布

（一）概念

药物吸收进入体循环后，随血液向体内各个可分布的脏器和组织转运的过程称为分布。（二）影响分布的因素

1. 血液循环与血管通透性2. 药物与血浆蛋白结合3. 组织结合与蓄积4. 血脑屏障、胎盘屏障二、

药物制剂的代谢

药物的代谢又称生物转化，是指药物在体内所经历的化学结构的转变。

药物代谢主要在肝脏内进行，也发生在其他部位，如血浆、胃肠道、肠黏膜、肺或其他组织内。

药物代谢过程：●药物被氧化、羟基化、开环、还原或水解，结果使药物结构中增加了羟基、氨基或羧基等极性基因。●结合反应，即上述极性基团与葡萄糖醛酸、甘氨酸等结合成葡萄糖醛酸苷、乙酰化物等，增加了药物极性，使之容易排泄。三、药物制剂的排泄

药物的排泄是指体内药物以原形或代谢物的形式排出体外的过程。

药物排泄最主要的途径是经肾排泄，其次是胆汁排泄，也可经乳汁、唾液、呼吸、汗液等途径排泄。

药物的肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌等综合作用的结果。

药物经胆汁排泄包括被动扩散和主动转运两种方式。某些在胆汁中排泄的药物或其代谢物在肠道中水解为原形药物后，被重新吸收返