药品生产的基本操作（药物制剂课件）

制药卫生灭菌法与无菌操作空气净化技术目录重点难点掌握

热压灭菌、滤过除菌、紫外线灭菌、化学灭菌剂的种类，使用方法及注意事项

熟悉

各种物理、化学灭菌法的灭菌原理，洁净度级别，无菌检查方法了解

制药卫生的重要性，药品污染微生物的途径灭菌法与无菌操作（1）物理灭菌法是利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性及过滤等方法杀灭或除去微生物的方法，包括热灭菌法、射线灭菌法和过滤除菌法。（2）化学灭菌法是利用化学药品又称化学消毒剂具有能使微生物蛋白质变性而产生沉淀、与微生物的酶系统结合而影响其代谢功能或降低微生物的表面张力、增加菌体胞浆膜的通透性而使细胞破裂或溶解的作用等特性，将微生物杀灭的方法，包括气体灭菌法和药液灭菌法。1.常用灭菌法1.常用灭菌法灭菌条件是温度、射线、过滤（1）物理灭菌法1）热灭菌法①干热灭菌法●火焰灭菌法：系指用火焰直接灼烧而达到灭菌的方法。该方法迅速、可靠、简便，但不适合药品的灭菌。

●干热空气灭菌法：系指用高温干热空气灭菌的方法。由于在干燥状态下，热穿透力较差，微生物的耐热性强，主要用于玻璃瓶的干燥和灭菌。

1.常用灭菌法灭菌条件是温度、射线、过滤（1）物理灭菌法1）热灭菌法②湿热灭菌法●热压灭菌法：系指利用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法；具有灭菌可靠，操作方便，易于控制和经济等优点，是最为广泛应用的灭菌方法。

热压灭菌柜使用时应注意的问题：必须使用饱和蒸汽；必须将灭菌器内的空气排出；灭菌时间必须由全部药液温度直正达到所要求的温度时算起；灭菌完毕后，应先停止加热，一般必须使压力表所指示的压力逐渐下降到零，才能放出柜内蒸汽。1.常用灭菌法灭菌条件是温度、射线、过滤（1）物理灭菌法1）热灭菌法②湿热灭菌法●流通灭菌法：系指在常压下，采用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。灭菌时间一般为30~60min，适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。●煮沸灭菌法：系指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。灭菌时间一般为30~60min，常用于生产器具和清洁器具的消毒。

1.常用灭菌法灭菌条件是温度、射线、过滤（1）物理灭菌法1）热灭菌法②湿热灭菌法●低温间歇灭菌法：系指将待灭菌物置60~80℃的水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽胞发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置使芽胞发育、再次灭菌，反复多次，直至杀灭所有芽胞。该法适合于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。湿热灭菌法采用的灭菌条件有饱和蒸汽、流通蒸汽、沸水，常见灭菌方法有热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法。（1）物理灭菌法2）射线灭菌法①辐射灭菌法●灭菌条件：放射源辐射的r射线或适宜的电子加速器发生的电子束中进行电离辐射。●特点：不升温、穿透性强，适于不耐热药物灭菌。1.常用灭菌法灭菌条件是温度、射线、过滤（1）物理灭菌法2）射线灭菌法②微波灭菌法●灭菌条件：微波（频率为300MHz~300kMHz）。●特点：时间短、速度快、被灭菌物品内外一致加热，可用于对热压不稳定的药物制剂灭菌。1.常用灭菌法灭菌条件是温度、射线、过滤（1）物理灭菌法2）射线灭菌法③紫外线灭菌法●灭菌条件：紫外线（一般为200~300nm），且灭菌力最强的波长为254nm。●特点：穿透力微弱、普通玻璃能吸收紫外线、紫外线对人体有害，适合于照射物表面灭菌、无菌室空气及纯化水的灭菌，不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。1.常用灭菌法灭菌条件是温度、射线、过滤（1）物理灭菌法3）过滤除菌法●灭菌条件：致密具孔材料截留微生物。●特点：较高的过滤效率、滤器易清洗、操作方便，适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。1.常用灭菌法灭菌条件是温度、射线、过滤（2）化学灭菌法①气体灭菌法●灭菌条件：化学药品的气体蒸汽，常用种类有环氧乙烷、甲醛、臭氧（O3）、戊二醛等。●适用范围：适于设备和设施等的消毒，而且特别适合生产厂房的消毒。1.常用灭菌法灭菌条件是化学药品（2）化学灭菌法②药液灭菌法●灭菌条件：化学药品的溶液，常用种类有75％乙醇、3％双氧水溶液、1％聚维酮碘溶液、0.1％~0.2％苯扎溴铵等。

●适用范围：适于皮肤、无菌器具和设备的消毒。1.常用灭菌法灭菌条件是化学药品（1）无菌操作室的灭菌

可采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室的环境进行灭菌。甲醛溶液加热熏蒸法是用于无菌操作室灭菌常用的一种方法，甲醛蒸汽产生装置见右图。甲醛蒸汽产生装置

2.无菌操作（2）无菌操作操作人员进入无菌操作室应严格遵守无菌操作的工作规程，按规定更换无菌工作鞋后洗手消毒，然后换上无菌工作衣、戴上无菌工作帽和口罩。头发不得外露并尽可能减少皮肤的外露，不得裸手操作，以免造成污染。2.无菌操作无菌检查方法种类有：●直接接种法：指将供试品直接接种于培养基中，培养适宜时间后，再观察培养基上是否有菌落生成的检查方法；适用于非抗菌作用的供试品。

●薄膜过滤法：是指将供试品用薄膜过滤后，将滤过后的薄膜直接用显微镜观察；或者接种于培养基中，培养适宜时间后，再观察培养基上是否有菌落生成的检查方法；具有灵敏度高，不易产生假阴性结果，操作也简便等特点；适用于有抗菌作用或大量的供试品。3.无菌检查微生物限度检查包括两个方面：●染菌量：如细菌、霉菌、酵母菌等。

●控制菌：如金葡、绿杆菌等致病菌。4.微生物限度检查除另有规定外，微生物限度检查法中细菌培养温度为30~35℃；霉菌、酵母菌培养温度为23~28℃；控制菌培养温度为35~37℃；检验结果以1g、1ml、10g、10ml或10cm为单位报告。（1）空气净化

系指除去空气悬浮的尘埃粒子和微生物，以创造洁净空气环境而进行空气调节的措施。（2）空气净化技术

一般采用空气过滤的方式，常采用的过滤方式有初效过滤、中效过滤和亚高效过滤或高效过滤。（3）空气过滤的机制

根据尘埃粒子与过滤介质的作用方式，空气过滤的机制大体分为：拦截作用和吸附作用。

1.概述2.洁净区的要求（1）洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。（2）除有特殊要求外，室温为18~26℃，相对湿度为45%~65%。（3）洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准，检测标准见下表。洁净区的监测标准洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米微生物监测的动态标准静态动态浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时表面微生物≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μm接触（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级3520203520201111B级352029352000290010555C级35200029003520000290001005025－D级352000029000不作规定不作规定20010050－（1）层流●水平层流●垂直层流3.洁净室的气流方向洁净室的空气流向呈平行状态，气流中的尘埃不易相互扩散，能保持室内的洁净度，常用于A级洁净区。

水平层流垂直层流（2）紊流又称乱流，是指洁净室的空气呈不规则状态，气流中的尘埃易相互扩散。常见的送风口与出风口的安排方式见右图。3.洁净室的气流方向（a）密集流线形散发器顶送双侧下回；（b）上侧送风同侧下回；（c）孔板顶送双侧下回；（d）带扩散板高效过滤器风口顶送单侧下回；（e）无扩散板高效过滤器风口顶送单侧下回紊流洁净室送风口与出风口安排方式图

保证洁净室环境可从以下几个方面进行。（1）厂房设计如建筑物表面光滑、洁净、完好；缓冲室（气闸）、传递柜、传递窗等缓冲设施的两扇门不能同时打开；地漏干净，消毒并常保持液封状态等。（2）人员

如控制进入洁净室的人数；人员操作活动要稳、准、轻等

。（3）用具如物品应定数、定量、定置、挂状态牌；所用各种器具、容器、设备、工具需要不发尘的材料制作等。（4）生产安排如不宜安排一日24小时生产等。

4.洁净室环境质量控制小结1.物理灭菌法是指采用加热、射线、过滤等方法杀灭或除去微生物的方法，分为干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过除菌法，其中湿热灭菌法的灭菌效果比干热灭菌法高，滤过除菌法属于机械除菌方法。2.化学灭菌法是指采用化学药品杀灭微生物的方法，分为气体灭菌法和药液灭菌法3.无菌检查法有直接接种法和薄膜过滤法，直接接种法适合于非无菌作用的供试品，薄膜过滤法适合于有抗菌作用的或大容量的供试品。4.空气的净化技术一般采用过滤的方式除去空气中悬浮的尘埃粒子和微生物，通常采用的过滤方式有初效过滤器、中效过滤器、亚高效过滤器、高效过滤器。5.洁净区的要求有A级、B级、C级、D级，各洁净区间的压差不少于10帕斯卡。6洁净室的气流方向有层流和紊流，层流常用于A级洁净区。7.洁净室环境的质量控制可从厂房设计、人员、用具、生产安排等方面进行。制药用水

制药用水基础

纯化水的制备

注射用水的制备目录重点难点掌握

制药用水的种类、主要用途

熟悉

纯化水与注射用水的制备技术、质量控制项目了解

离子交换法、电渗析法、反渗透法、蒸馏法制备制药用水的工作原理制药用水基础知识（1）定义

制药用水是药物生产用量大，使用广的一种辅料用于生产过程及药物制剂的制备。（2）分类

2015版药典收载的制药用水，根据使用的范围不同分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。制药用水的原水通常为饮用水。1.

制药用水的分类（3）基本概念①饮用水：自来水或深井水，用于制备纯化水。②纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水，作为普通制剂的溶剂或试验用水。③注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，作为注射剂的溶剂。④灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等。制药用水制备工艺流程图1.

制药用水的分类（1）饮用水

①制备纯化水水源；②中药材、中药饮片的清洗；③口服、外用的普通制剂所用药材的润湿、提取；④制药用具的粗洗。2.制药用水的主要用途（2）纯化水

①制备注射用水的水源；②非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤；③注射剂、无菌药品瓶子的初洗；④非无菌药品的配置；⑤非无菌原料的精制；⑥中药注射剂、滴眼剂所用药材的提取溶剂。2.制药用水的主要用途（3）注射用水

①无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次清洗用水；②注射剂、无菌冲洗剂的配料；③无菌原料的精制；④无菌原料药直接接触药品的包装材料的最后一次清洗用水。2.制药用水的主要用途（4）灭菌注射用水

注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。（1）饮用水符合生活饮用水标准（2）纯化水

①纯化水为无色的澄清液体、无臭、无味；②应符合《中国药典》2015年版标准。3.制药用水的质量要求（3）注射用水

①无色澄清、无臭、无味；②pH:5-7；③氨：含量应低于0.00002％；④细菌内毒素:含量不得超过0.25EU/ml；⑤微生物限度:细菌、霉菌和酵母菌总数不得过10个/100ml；⑥应符合《中国药典》2015年版标准。3.制药用水的质量要求（4）灭菌注射用水

应符合《中国药典》2015年版标准。纯化水的制备

纯化水的制备技术主要有离子交换法、电渗析法、反渗透法、蒸馏法等，或者是将上述几种制备技术混合使用。

纯化水化学纯度较高，但在除热原上不如重蒸馏法可靠，故一般供洗涤（粗洗）或作制备注射用水的水源。1.

纯化水的制备技术及设备①定义

离子交换法是利用离子交换树脂除去水中阴、阳离子，同时对细菌和热原也有一定的去除作用，是制备纯化水的基本方法之一。（1）

离子交换法②离子交换树脂的类型

我国医药生产中，常用的树脂有两种，一种是762型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，另一种是

717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。③离子交换的基本原理

阳、阴树脂在水中是解离的，当原水通过阳树脂时，水中阳离子被树脂所吸附，树脂上的阳离子H+被置换到水中，并和水中的阴离子组成相应的无机酸；含无机酸的水再通过阴树脂时，水中阴离子被树脂所吸附，树脂上的阴离子OH-被置换到水中，并和水中的H+结合成水。如此原水不断地通过阳、阴树脂进行交换，得到去离子水。（1）

离子交换法(1)离子交换法

离子交换法制备纯化水工艺流程图④新树脂的处理和转型

新树脂往往混有可溶的低聚物及其它杂质，影响树脂的交换反应及出水质量，为此，新树脂在使用前必须进行处理和转型。市售的阳树脂多为钠型，阴树脂多为氯型，故须转换成有活性的氢型和氢氧型。

（1）离子交换法⑤树脂柱的组合一般有四种形式：单床、复合床、联合床和混合床。在各种组合中（除混合床外）阳树脂床需排在首位，不可颠倒。因为水中含有碱土金属离子（Ca2+、Mg2+）如不首先经过阳树脂床而进入阴树脂后，阴树脂与水中阴离子进行交换，交换下来的OH－就与碱土金属离子生成沉淀包在阴树脂外面，而影响交换能力。⑥树脂的再生当离子交换树脂交换一定量的水后，树脂分子上可交换的H

＋

、OH－逐渐减少，交换能力下降，出现交换水质量不合格，此时通称为树脂失效或老化。此时就要再生。树脂的再生，即利用酸、碱溶液中的H＋、OH－离子分别与失活了的树脂相作用，将所吸附的阴、阳离子置换下来。（1）

离子交换法

定义：

电渗析法是在外加电场作用下，利用离子定向迁移及交换膜的选择透过性而设计，由于阳膜荷负电，排斥阴离子，允许溶液中的阳离子通过，并使其向阴极运动；而阴膜荷正电，排斥阳离子，允许阴离子通过，并使其向阳极运动，这样阴阳离子膜隔室内水中的离子逐渐减少而达到去离子的效果。（2）电渗析法当原水含盐量高达3000mg/L时，离子交换法不宜制纯化水，但可采用电渗析法处理。较离子交换法经济，节约酸碱，但比电阻低（100万Ωcm），常用于离子交换前的水处理。电渗析器工作原理示意图

电渗析器工作原理示意图

定义：

用一个半透膜将U型管内的纯水与盐水隔开，则纯水就透过半透膜扩散到盐溶液一侧，这就是渗透过程。两侧液柱产生的高度差，即表示此盐溶液所具有的渗透压。但若在渗透开始时就在盐溶液一侧施加一个大于此盐溶液渗透压的力，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，结果水就从盐溶液中分离出来，这一过程就称作反渗透。（3）

反渗透法反渗透基本原理示意图

反渗透基本原理示意图①反渗透的基本原理

在U形管用一个半透膜将纯水和盐水隔开，则纯水就透过半透膜扩散到盐溶液一侧，此过程即为渗透；两侧液柱的高度差表示此盐所具有的渗透压。如果用高于此渗透压的压力作用于盐溶液一侧，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，结果导致水从盐溶液中分离出来，此过程与渗透相反，故称为反渗透。反渗透过程中必须借助于性能适宜的反渗透膜，常用的反渗透膜有美国陶氏膜和海德隆膜等。（3）

反渗透法②反渗透法的特点

a.除盐、除热原效率高。通过二级反渗透系统可彻底除去无机离子、有机物、细菌、热原、病毒等，完全达到注射用水的要求；b.制水过程为常温操作，对设备不会腐蚀，也不会结垢；c.反渗透法制水设备体积小，操作简单、单位体积产水量大；d.反渗透法制水设备及操作工艺简单，能源消耗低；e.对原水质量要求较高。（3）

反渗透法（3）

反渗透法③反渗透法制备纯化水的流程：

进水→膜过滤（5μm）→一级泵→一级渗透器→二级泵→二级渗透器→纯水。进入渗透器的原水可用离子交换、过滤等方法处理。只要原水质量较好，此种装置可较长期地使用，必要时可定期消毒。

④反渗透法除去水中热原的机制

反渗透法制备纯化水，必须借助于性能适宜的反渗透膜。反渗透膜的孔径小于10×10-10m，而热原直径一般为（10~500）×10-10m，所以反渗法能除去水中的各种热原。反渗透法制备纯化水工艺流程图（3）

反渗透法

蒸馏法制备纯化水和蒸馏法制备注射用水技术原理是一样的，只不过二者所用的原料不一样，蒸馏法制备纯化水技术以饮用水为原料，蒸馏法制备注射用水技术用纯化水为原料。详细情况可以参考下节注射用水制备技术。（4）

蒸馏法

纯化水的制备操作主要有制水岗位的洁净度要求、纯化水的制备过程两部分内容。纯化水制备过程中的控制质量点主要有：①水源应符合国家饮用水标准；②水源过滤后：SDI15<4、浊度<0.2、铁<0.1mg/L、氯<0.1mg/L；③反渗透淡水：电导率<2.0μg/cm2、脱盐率>85；④纯化水的储存时间不得超过24小时；⑤比电阻应每两小时检查1次，其他项目应每周检查1次；⑥定时清洗多介质过滤器、活性炭过滤器；⑦过滤器压力降大于0.1MPa时要更换；⑧定期对系统进行在线消毒。3.纯化水的质量控制注射用水的制备注射用水是指不含热原，专供注射的重蒸馏水和高纯水。注射用水与纯化水的区别就在于无热原。注射用水再经灭菌得灭菌注射用水，作为粉针的溶剂或注射剂的稀释剂。1.

注射用水的制备技术及设备注射用水制备可以用蒸馏法和反渗透法。2015年版《中国药典》只收载蒸馏法。蒸馏法是采用蒸馏水器来制备注射用水，蒸馏水器形式很多，但基本结构相相似，一般由蒸发锅、隔膜器和冷凝器组成。生产中常用的蒸馏水器有多种，主要包括塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器。

目前多采用多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器，下面主要介绍这两种。

多效蒸馏水器是近年国内广泛用来制备注射用水的重要设备，具有耗能低、产量高、水质优及自动化程度高等优点。其主要结构由圆柱形蒸馏塔、冷凝器及一些控制元件组成。多效蒸馏水器的效数不同，但工作原理相同。（1）

多效蒸馏水器以三效蒸馏水器为例来介绍多效蒸馏水器的工作原理，见下图。一效塔内纯化水经高压三效蒸汽加热（温度可达130℃）而蒸发，蒸汽经隔沫装置作为热源进入二效塔加热室，二效塔内的纯化水被加热产生的蒸汽作为三效塔的热源进入塔内加热纯化水，二效塔、三效塔的加热蒸汽被冷凝后生成的蒸馏水和三效塔内的蒸汽冷凝后蒸馏水汇集于收集器而成为注射用水。（2）

多效蒸馏水器的工作原理三效蒸馏水器工作原理示意图

三效蒸馏水器工作原理示意图

气压式蒸馏水器是利用动力对二次蒸汽进行压缩、循环蒸发而制备注射用水的设备，主要由自动进水器、热交换器、加热室、蒸发室、冷凝器及蒸气压缩机等组成。（3）

气压式蒸馏水器工作原理：将进料水加热汽化产生二次蒸汽；把二次蒸汽经压缩机压缩成过热蒸汽，其压强、温度同时升高；使过热蒸汽通过管壁与进水进行热交换，使进水蒸发而过热蒸汽被冷凝成冷凝液，此冷凝液就是所制备的注射用水。气压式蒸馏水器具有多效蒸馏水器的优点，且不需冷却水，但电能消耗大。2.

注射用水的制备操作

注射用水的制备操作主要有制水岗位的洁净度要求、注射用水的制备过程两部分内容。

注射用水为无色、无臭、无味的澄明液体。在2015年版《中国药典》中其检查项目除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属等按纯化水检查应符合规定外，还规定pH应为5.0~7.0、细菌内毒素含量应小于0.25EU/ml、氨含量不超过0.00002%等。3.

注射用水的质量控制

为了保证注射用水的质量，注射用水的储存要求有：

①注射用水的储存应能防止微生物的滋生和污染；

②储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；

③2015修订版GMP规定的储存条件为70℃以上保温循环；

④一般药品生产用注射用水储存时间不超过12小时；

⑤生物制品生产用注射用水储存时间一般不超过6小时，但若制备后4小时内灭菌则72小时内可使用。4

.注射用水的储存要求小结本章主要介绍了制药用水的分类和主要用途、制药用水的质量要求、纯化水的制备方法、反渗透法制备纯化水的工艺流程、蒸馏法制备注射用水的工艺流程等方面的内容。其中纯化水的制备方法、蒸馏法制备注射用水工艺流程、制药用水的质量控制项目是本章重点，要求大家掌握。物料干燥干燥基础知识

干燥常用技术目录重点难点掌握

干燥的含义及机制常用干燥技术的特点及适用的物料根据物料选择合适的方法进行干燥

熟悉

影响干燥的因素

制剂制备中常用的干燥技术了解

制剂制备中常用的干燥设备干燥基础知识（1）含义

干燥是利用热能或其他适宜方法使物料中湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空除去汽化的湿分，从而获得干燥产品的操作。（2）目的

保证制剂的质量

提高物料的稳定性

使半成品具有一定的规格标准，便于进一步处理1.

干燥的含义（3）干燥机制

传热过程：

热空气作为干燥介质将热能传至物料表面，再由表面传至物料内部

传质过程：

物料内部与表面间产生的湿分浓度差使湿分由物料内部向表面扩散，并不断

向空气中汽化

物料干燥的过程同时存在着传热过程和传质过程，二者方向相反。

具备传热和传质的推动力1.

干燥的含义干燥过程的必要条件（1）物料的性质

平衡水分与自由水分

结合水分与非结合水分

其他性质：

物料本身的结构、形状与大小、料层的厚薄等（2）介质的性质

温度干燥介质的温度越高，干燥速度越快。

湿度干燥介质的相对湿度越低，干燥速度越快。

压力减压是加快干燥的有效手段之一。2.

影响干燥的因素（3）干燥速度

干燥的速度不宜过快，防止干燥不完全而出现外干内湿的现象。（4）干燥方法

静态干燥

干燥暴露面积小，干燥效率差。

应注意物料铺层的厚度，并适时地进行翻动。

动态干燥

大大增加了干燥暴露面积，干燥效率高，如沸腾干燥、喷雾干燥等。2.

影响干燥的因素干燥常用技术（1）含义

常压干燥是在常压状态下进行干燥的方法。（2）特点

简单易行

干燥时间长，温度较高，易因过热引起成分破坏，干燥物较难粉碎（3）应用

用于耐热物料的干燥。（4）设备

厢式干燥器，小型的称为烘箱，大型的称为烘房。

主要以蒸气或电能为热源，为间歇式干燥器。1.

常压干燥（1）含义

减压干燥又称真空干燥，是在负压状态下进行干燥的方法。（2）特点

干燥温度低，干燥速度快

设备密闭可防止污染和药物变质

产品疏松易于粉碎（3）应用

适用于热敏性物料

也可用于易氧化、易燃或含有机溶剂等物料的干燥2.

减压干燥（1）含义

又称流化床干燥

干燥过程：流化床底部吹入的热空气流使湿颗粒向上悬浮，在干燥室内翻滚如

“沸腾状”，在动态下进行热交换，带走水汽，达到干燥的目的。（2）特点

①传热系数大，传热良好，干燥速度较快；

②干燥室内温度均一，并能根据需要调节，所得到的干燥产品较均匀；

③物料在干燥室内停留时间可任意调节，适用于热敏物料的干燥；

④可在同一干燥器内进行连续或间歇操作；

⑤处理量大，投资费用低，操作维护方便。

不适宜于含水量高、易黏结成团的物料干燥；

干燥后细粉比例较大，干燥室内不易清洗等。3.

沸腾干燥（3）应用

主要用于湿粒性物料的干燥

颗粒剂的干燥、片剂生产中湿颗粒的干燥（4）设备

沸腾干燥器（流化床干燥器）

有立式和卧式，常用卧式多室流化床干燥器3.

沸腾干燥1.风机；2.预热器；3.干燥室；4.挡板；5.料斗；6.多孔板；7.旋风分离器；8.干料筒卧式多室流化床干燥器（1）含义

以热空气作为干燥介质，采用雾化器将液体物料分散成细小雾滴，当物料与热气流接触时，水分迅速蒸发而获得干燥产品的操作方法。

此法能直接将液体物料干燥成粉末状或颗粒状制品。（2）特点

①干燥速度快、干燥时间短，具有瞬间干燥的特点；

②干燥温度低，避免物料受热变质，特别适用于热敏性物料的干燥；

③由液态物料可直接得到干燥制品，省去蒸发、粉碎等单元操作；

④操作方便，易自动控制，劳动强度小；

⑤产品多为疏松的空心颗粒或粉末，疏松性、分散性和速溶性均好；

⑥生产过程处在密闭系统，适用于连续化大型生产，可应用于无菌操作。

传热系数较低，设备体积庞大，动力消耗多，

物料易发生黏壁

4.

喷雾干燥（3）应用

用于中药提取液的干燥、制粒及颗粒的包衣等。（4）设备

喷雾干燥器

由雾化器、干燥器、旋风分离器、风机、加热器、压缩空气等组成4.

喷雾干燥1.雾化器；2.干燥器；3.旋风分离器；4.风机；5.加热器；6.电加热器；7.料液贮槽；8.压缩空气喷雾干燥器（1）含义

指在低温、高真空条件下，使水分由冻结状态直接升华除去的一种干燥方法。（2）原理

将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在高真空和低温的条件下使水分由冰直接升华成气体，从而使药物达到干燥的目的。5.

冷冻干燥（3）特点

所得的产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性

产品重量轻、体积小、含水量低，可长期保存而不变质

设备投资费用高、干燥时间长、生产能力较低（4）应用

生物制品（酶制剂及血浆、蛋白质等）

抗生素以及粉针剂5.

冷冻干燥（1）红外干燥

利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射而加热的一种干燥方式。

特点：红外干燥受热均匀，干燥快，但电能消耗大。

设备：远红外隧道烘箱

应用：安瓿瓶、西林瓶及其他玻璃容器的干燥灭菌（2）微波干燥

湿物料中的水分子在微波电场的作用下快速转动而产生剧烈的碰撞与摩擦，物

料本身被加热而干燥。

特点：加热迅速、均匀、干燥速度快、穿透力强、热效率

成本高、对有些物料的稳定性有影响6.

其他（3）吸湿干燥

将干燥剂置于干燥柜架盘下层，而将湿物料置于架盘上层进行干燥的方法。

常用的干燥剂：无水氧化钙、无水氯化钙、硅胶

应用：含湿量较小及某些含有芳香成分的药物干燥6.

其他小结1. 干燥是利用热能或其他适宜方法使物料中湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空除

去汽化的湿分，从而获得干燥产品的操作。2. 制剂生产中物料干燥的程度需根据制剂工艺的要求来控制；

干燥的温度、方法应根据物料的性质进行选择。3. 影响物料干燥的因素主要包括物料的性质、干燥介质的性质、干燥速度和干燥方法。4. 干燥常用技术有常压干燥、减压干燥、沸腾干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、红线外干燥、微波干

燥、吸湿干燥等。5. 常压干燥主要用于耐热物料的干燥；

减压干燥主要适用于热敏性物料，也可用于易氧化、易燃或含有机溶剂等物料的干燥；

沸腾干燥主要用于湿粒性物料的干燥；

喷雾干燥能直接将液体物料干燥成粉末状或颗粒状制品，特别适用于热敏性物料的干燥；

冷冻干燥特别适用于易受热分解的药物。粉碎、过筛、混合

粉碎操作

筛分操作

混合操作目录重点难点掌握

粉碎的概念、方法；筛分的概念、药筛的种类、

规格；混合的概念、方法、原则。

熟悉

粉碎、过筛、混合的常用设备，生产工艺管理与

质量控制点；粉末的分等。了解

粉碎的机制；粉体的基本知识。粉碎操作（1）粉碎

借助机械力将大块物料破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。（2）粉碎度

表示物料被粉碎的程度。粉碎度越大，说明物料被粉碎的越细。1.

粉碎的含义D1：粉碎前的粒度D2：粉碎后的粒度n：粉碎度制剂生产时，药材的粉碎度越大，效果越好吗？（3）粉碎机制内聚力与粉碎的关系

利用外力破坏物质分子间的内聚力表面自由能与粉碎的关系

采用混合粉碎，阻止粉末结聚机械能与粉碎的关系

随时分离细粉，减少机械能消耗药物性质与粉碎的关系

根据药物本身的结构和性质，选择合适的粉碎方法1.

粉碎的含义（1）增加表面积，提高难溶性药物的溶出度和生物利用度（2）提高固体药物的分散度（3）有利于制剂生产中各成分的均匀混合（4）有助于药材中有效成分的浸出2.

粉碎的目的（1）粉碎过程常用的外加力3.

粉碎常用方法及设备冲击力压缩力剪切力弯曲力研磨力综合作用脆性物料纤维状物料粗碎细碎（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及设备

干法粉碎与湿法粉碎

干法粉碎干燥温度：不能影响药物性质干燥方法：挥发性、遇热易分解的药物，

用石灰干燥器干燥。把物料经过适当干燥处理，降低水分再进行粉碎的操作，是制剂生产中最常用的粉碎方法。原材料干燥粉碎产品（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及设备

干法粉碎与湿法粉碎

湿法粉碎避免粉尘飞扬，粉碎度高，对刺激性较强或毒性药物的粉碎具有特殊意义液体选用原则：药物遇湿不膨胀；两者不起变化；不妨碍药效在物料中添加适量的水或其他液体进行研磨粉碎的方法。原材料加液粉碎产品（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及设备

单独粉碎和混合粉碎

单独粉碎

将处方中性质特殊的药物或按处方要求分别单独粉碎。原材料A粉碎产品AA为贵重、刺激性、混合易于引起爆炸（如氧化性药物和还原性药物混合）、适宜单独处理的药物（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及设备

单独粉碎和混合粉碎

混合粉碎

两种或两种以上物料同时粉碎的操作。原材料ABC···粉碎产品ABC混合物性质及硬度相似的药物或粘性药物避免粘性物料或热塑性物料的粘壁或粉粒间的聚集粉碎与混合同时进行含有共熔成分时，能否混合粉碎取决于制剂的具体要求。（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及设备

低温粉碎

利用物料在低温时脆性增加，韧性与延伸性降低的性质，使物料在低温条件下进行粉碎的操作原材料低温冷却产品树脂、树胶、干浸膏等常温下粉碎困难的物料；含水、含油较少的物料粉碎能保留物料中的香气及挥发性有效成分可获得更细的粉末（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及设备

流能粉碎

利用高压气流使物料与物料之间、物料与器壁间相互碰撞而产生强烈的粉碎作用的操作。在粉碎的同时可进行粒子分级，故可得到粒度为3~20μm的微粉由于高压气流在粉碎室中膨胀时产生冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料的粉碎（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及设备

开路粉碎与循环粉碎

在粉碎产品中若含有尚未充分粉碎的物料，通过筛分设备将粗颗粒分出再返回粉碎机继续粉碎。物料只通过粉碎设备一次，即将产品排出。（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及设备

其它特殊方法药物水细粉漂浮于水面或混悬于水中混悬液粗粉研磨水研磨倾出较细粗粉混悬液合并沉降上清液细湿粉干燥粉碎极细粉水飞法（3）粉碎常用设备3.

粉碎常用方法及设备

研钵陶瓷制、玻璃制、金属制、玛瑙制研磨、碰撞、挤压等作用力使物料粉碎、混合均匀主要用于少量物料的粉碎或供实验室用手动研钵电动研钵（3）粉碎常用设备3.

粉碎常用方法及设备球磨机物料经圆球的冲击和研磨而被粉碎、磨细粉碎效率较低、粉碎时间较长密闭操作，适合于贵重物料的粉碎、无菌粉碎可进行干法粉碎或湿法粉碎，必要时还可充入惰性气体，适应范围较广滚筒转向研磨物料球磨罐筒磨球（3）粉碎常用设备3.

粉碎常用方法及设备冲击式粉碎机以冲击力为主粉碎物料，其典型结构有锤击式、冲击柱式冲击式粉碎机适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等粉碎，应用广泛加料口抖动装置环状筛板入料口钢齿出粉口圆盘锤头衬板筛板饲料螺杆锤击式冲击柱式（万能粉碎机）（3）粉碎常用设备3.

粉碎常用方法及设备流能磨（气流粉碎机）常用的有圆盘形流能磨和轮型流能磨高压气流带动物料，产生撞击、冲击、研磨而使物料粉碎粉碎后的物料能及时分离适用于超微粉碎、热敏性物料和低熔点物料粉碎、无菌粉碎分级器产品出口加料斗粉碎室压缩空气喷嘴空气室喷嘴粉碎室分级涡圆盘形轮形1. 生产工艺管理要点（1） 固体制剂粉碎岗位操作室一般按D级洁净度要求。室内与相邻操作室呈负压，须有捕尘装置，温度18~26℃、相对湿度45%~65%。（2） 物料严禁混有金属物。（3） 物料含水分不应超过5%。（4） 粉碎过程中的物料应有标示，防止发生混药、混批。（5） 按设备的清洁要求进行清洁。粉碎过程中的生产工艺管理与质量控制2. 质量控制点（1） 外观：色泽、粒度均匀。（2） 异物：无异物。（3） 粒度：粉碎后物料的粒度应符合制剂工艺规定。（1）粉体的概念粉体是无数个固体粒子集合体的总称。粉体中粒子大小范围一般在0.1~100μm之间。（2）粉体的性质密度真密度：排除所有空隙（粒子内部以及粒子之间）粒密度：排除粒子间的空隙，不排除粒子内部空隙

堆密度：所有空隙（粒子内部以及粒子之间）都不排除，又称松密度4.

粉体的基本知识真密度>粒密度>堆密度（2）粉体的性质空隙率：粉体中空隙所占有的比率。流动性：粉体的重要性质，对制剂的生产和制剂的质量影响很大。4.

粉体的基本知识空隙率大，崩解、溶出较快、较易吸收。表示方法：休止角、流出速度和压缩度改善粉体流动性可采取的措施：①适当增加粒径；②控制含湿量；③添加少量细粉和润滑剂等。谁的流动性更好？（2）粉体的性质吸湿性：固体表面吸附水分子的现象。4.

粉体的基本知识

表示药物吸湿性的指标：临界相对湿度（CRH），指吸湿量急剧增加时的相对湿度，一般CRH值愈大，药物则愈不易吸湿。药物粉末发生吸湿，会使粉末的流动性下降并易出现固结、润湿、液化等不稳定性现象。为防止药物吸湿，应将生产及贮藏环境的相对湿度控制在药物的CRH值以下。筛分操作（1）概念：筛分是借助网孔工具将粗细物料进行分离的操作。（2）目的：1.

筛分的目的粉末分等，获得粒度较均匀的物料提高混合的均匀性粉碎时及时筛出细粉，可提高粉碎效率通过过筛操作可除去某些药材中的杂质（1）种类（2）规格2.

药筛的种类及规格《中国药典》所用药筛：九种筛号，一号筛的筛孔内径最大，依次减小，九号筛的筛孔最小。工业用筛：常用“目”表示，以一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少表示，如100个孔为100目筛。目数越大，筛孔越小。编织筛冲制筛钢丝不锈钢丝尼龙丝绢丝等编制而成金属板上冲眼而成2.

药筛的种类及规格我国常用的工业用筛的规格与药典的筛号的对照表筛号筛孔内径（平均值）μm目号一号筛2000±7010二号筛850±2924三号筛355±1350四号筛250±9.965五号筛180±7.680六号筛150±6.6100七号筛125±5.8120八号筛90±4.6150九号筛75±4.12002.

药筛的种类及规格《中国药典》2015年版规定粉末等级标准等级分等标准最粗粉指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20％的粉末粗粉指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40％的粉末中粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60％的粉末细粉指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95％的粉末最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95％的粉末极细粉指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95％的粉末（3）粉末的等级3.

过筛的常用设备（1）旋振筛筛网上部重锤弹簧电机下部重锤进料出料3出料2出料1第一层筛第三层筛第二层筛可用于单层或多层分级使用，结构紧凑、操作维修方便、分离效率高，单位筛面处理能力大，适用