医学免疫学-第八章主要组织相容性复合体及其编码分子

医学免疫学第八章

主要组织相容性复合体及其编码分子引言概念：MHC是存在于脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原，控制细胞间相互识别，调节免疫应答的一组紧密连锁基因群。组织相容性抗原(移植抗原)：指代表个体特异性的，能引起移植排斥反应的同种异体抗原。主要组织相容性抗原：能引起迅速而强烈的排斥反应的抗原。2不同动物的MHC小鼠的MHC——H-2复合体小鼠主要组织相容性抗原---H-2抗原人主要组织相容性抗原---人白细胞抗原（HLA）人类的MHC——HLA复合体大鼠的MHC——H-1复合体鸡的MHC——B复合体3内容提要

第一节MHC结构及其多基因特性

第二节MHC的多态性

第三节MHC分子和抗原肽的相互作用

第四节MHC的生物学功能4第一节MHC结构及其多基因特性MHC的多样性：由多基因性和多态性两方面组成。多基因性：指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。5经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因：产物具有抗原提呈功能，并显示极为丰富的多态性，直接涉及T细胞的激活和分化，参与和调控免疫应答。其他基因：包括传统的Ⅲ类基因，以及新近确认的多种免疫功能相关基因，一般不具备上述激活T细胞的功能，参与调控固有免疫应答，多态性有限。第一节MHC结构及其多基因特性6一、经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因（H-2复合体）位置：位于小鼠第17对染色体上的H-2,长约1500kbⅠ类基因：包括K、D、L三个座位Ⅱ类基因由4个基因座位组成，编码Aβ/Aα形成二聚体称为(I-A)分子、Eβ/Eα形成二聚体称为(I-E)分子

Ⅲ类基因编码血清补体成分。第一节MHC结构及其多基因特性7一、经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因（HLA复合体）位置和组成：人第6号染色体短臂6p21.31区，长3600kb，共224个基因座位，其中128个功能性基因，96个假基因Ⅰ类基因：包括B、C、A三个座位，编码I类分子异二聚体中的重链，轻链β2-m由15号染色体基因编码。HLAⅡ类基因由DP、DQ、DR三个亚区组成，编码α链和β链，形成DRα-DRβ(对应小鼠Eβ-Eα)，DQα-DQβ(对应小鼠Aβ-Aα)和DPα-DPβ三种异二聚体第一节MHC结构及其多基因特性8H-2和HLA复合体结构示意图9一、经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因（HLA复合体）位置和组成：人第6号染色体短臂6p21.31区，长3600kb，共224个基因座位，其中128个功能性基因，96个假基因Ⅰ类基因：包括B、C、A三个座位，编码I类分子异二聚体中的重链，轻链β2-m由15号染色体基因编码。HLAⅡ类基因由DP、DQ、DR三个亚区组成，编码α链和β链，形成DRα-DRβ(对应小鼠Eβ-Eα)，DQα-DQβ(对应小鼠Aβ-Aα)和DPα-DPβ三种异二聚体第一节MHC结构及其多基因特性10H-2和HLA复合体结构示意图11二、Ⅰ类Ⅱ类基因表达产物—HLAⅠ类分子Ⅰ类分子由重链（α链）和β2-m组成，分布于所有有核细胞表面氨基端胞外多肽结合区:α1和α2胞外Ig样区:α3和β2m组成IgSF(Igsuperfamily超家族)跨膜区:固定MHC-I类分子胞浆区:参与细胞内外的信号传递第一节MHC结构及其多基因特性12

1

3

2MHC编码的

链；43kDaMHCⅠ类分子的基本结构

3和

2m属IgSF结构域

2m

2m：12kDa，非跨膜非共价结合于α链

-链含跨膜单位抗原结合部位完全由

链构成13二、Ⅰ类Ⅱ类基因表达产物—HLAⅡ类分子Ⅱ类分子由α链和β链组成仅表达于淋巴组织中某些细胞表面，如专职APC细胞（B细胞、巨噬细胞、DC细胞）、胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面氨基端胞外多肽结合区:α1和β1胞外Ig样区:由α2、β2片段组成跨膜区:固定MHC-Ⅱ类分子胞浆区:参与细胞内外的信号传递第一节MHC结构及其多基因特性14

2

1

链（29kDa）

链（34kD）

2

1a

和

b

链均含跨膜单位

2和

2属IgSF结构域没有

b2mMHCII类分子的基本结构抗原结合部位由a

和

b链共同组成15MHC-Ⅰ类和Ⅱ类分子及其编码基因结构16HLAⅠ类和Ⅱ类抗原的分子结构、组织分布和功能特点HLA抗原类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能Ⅰ类A,B,Cα链45KD(β2-m)12KDα1+α2共显性所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用Ⅱ类DR,DQ.DPα链35KDβ链28KDα1+β1共显性APC，活化的T细胞识别和提呈外源性抗原，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用17三、HLA抗原的分布Ⅰ类抗原:广泛表达于体内各种有核细胞及血小板、网织红细胞表面但成熟红细胞、滋养层细胞和神经细胞不表达Ⅱ类抗原:主要表达在B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞，活化的T细胞表面，内皮细胞和某些组织的上皮细胞

Ⅲ类抗原:均分布于血清中第一节MHC结构及其多基因特性18概念：多态性指一个基因座位上存在多个等位基因。MHC多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。MHC多样性=MHC多基因性+MHC多态性多基因型着重于同一个个体中MHC基因座位的变化；而多态性指群体中各座位等位基因数量的变化。命名：基因座位*等位基因，如HLA-A*0103，Ⅰ类A座位第103号等位基因;HLA-DRB1*1102,Ⅱ类基因DRB1座位第1102等位基因。HLA基因分型：从两千多种HLA等位基因中找出属于该个体的12中Ⅰ类和Ⅱ类分子编码基因。第二节MHC的多态性19连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率.

例如：HLA-DRB1*0901:15.6%HLA-DQB1*1102：21.9%单体型遗传（haplotype）：染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。3.4%11.3%第二节MHC的多态性2021HLA多态性的产生及其意义HLA基因结构的变异：基因突变，基因重组、基因转换。结局：产生新等位基因基因变异与自然选择：新等位基因能否生存取决于它是否在提呈病原体关键性抗原肽方面有独到之处，使个体易启动有效的免疫应答，显示较强的抗病能力和较低的死亡率。选择压力与多态性的产生：MHC多态性与应变能力，适者生存第二节MHC的多态性22第三节MHC分子与抗原肽的相互作用MHC以其产物结合并提取抗原肽供TCR识别。Ⅰ类分子：凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为8-10个氨基酸。Ⅱ类分子：凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为13-17个氨基酸甚至更多。2324251.分子基础抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础：不同HLA等位基因产物以特定的共同基序选择性地结合抗原肽锚定位 肽段锚定残基a.a.a.a.共同基序 肽1<P、a.a.> 肽2

肽3P3P8第三节MHC分子与抗原肽的相互作用26医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室27不同HLA等位基因产物以特定共同基序选择性结合抗原肽28医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室两种小鼠MHC-I类等位基因分子个自接纳的抗原肽292、抗原肽和MHC分子相互作用的特点：

MHC分子对抗原肽的识别并不严格，而是一种类型的MHC分子可以识别一群带有特定共同继续的肽段，由此构成了MHC分子与抗原肽相互作用的包容性（flexibility）,其包容性使同一类型的MHC可识别带有特定共同基序的一群肽段，提呈多种抗原第三节MHC分子与抗原肽的相互作用30MHC分子的包容性：共同基序中以“x”表示的氨基酸，其顺序和结构可以改变同一MHC分子（特别是Ⅱ类）提呈的肽段的锚定残疾往往不是一种氨基酸，结果，符合某一共同基序的肽段数量可以相当多，造成一种MHC分子有可能结合多种抗原肽。不同MHC分子接纳的抗原肽，也可以拥有相同的共用基序。第三节MHC分子与抗原肽的相互作用31一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别，即TCR与APC相互作用的MHC限制性：T细胞必须通过TCR识别与自身MHC结合，由APC表面的MHC提呈的抗原肽，即T细胞识别外来抗原受自身MHC限制。CD4→MHCⅡ；CD8→MHCⅠ第四节MHC的生物学功能32T细胞-APC间相互作用的MHC限制性33参与自身免疫，参与移植排斥，参与T细胞在胸腺中的选择。是疾病易感个体差异的主要决定者参与构成种群基因结构的异质性二、作为调节分子参与固有免疫应答Ⅲ类基因参与补体反应非经典的Ⅰ类基因和MIC基因调节NK活性炎症相关基因参与炎症和应激第四节MHC的生物学功能34HL