慢性肾脏病患者骨质疏松的预防与治疗

慢性肾脏病患者骨质疏松的预防与治疗

骨质疏松的定义骨质疏松的定义骨质疏松的分类中国CKD患病率高ZhangLX,etal.LANCET,2012,379:815-822透析患者快速增长LiPK,Nephrology,Suppl.4(2017)3–8疼痛脊柱变形骨折对心理状态及生化质量的影响

骨质疏松症的临床表现骨质疏松症的临床表现—疼痛腰背痛或者周身骨骼疼痛，负荷加重时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐、及行走有困难天气变化时疼痛明显疼痛位置不固定，呈游走性酸胀痛反复发作骨质疏松症的临床表现—脊柱变形身高缩短或者驼背脊柱畸形、伸展受限健康的脊柱脊柱后凸（驼背）骨质疏松症的临床表现—骨折脊柱压缩骨折髋部骨折桡骨远端骨折生化指标：钙,磷,PTH,ALP,25(OH)D水平,骨代谢指标骨密度其他：定量超声骨测量、X线摄片法、磁共振、骨标志物、骨活检骨质疏松骨折风险预测

CKD患者骨质疏松症的检测和评价CKD患者骨质疏松症的检测和评价—生化指标原发性骨质疏松症及CKDG1~G3期患者血钙、磷、ALP值通常在正常范围。合并CKD的骨质疏松症患者还需检查25(OH)D、PTH等。指南(原发骨松)对检测25(OH)D水平的建议2010加拿大骨质疏松实践指南建议足量补充维生素D3~4个月后复查血清25(OH)D2017中华医学会原发性骨质疏松症诊疗指南建议对于日光暴露不足和老年人等维生素D缺乏的高危人群，酌情检测血清25(OH)D水平，以了解患者维生素D的营养状态，指导维生素D的补充CKD患者骨质疏松症的检测和评价—生化指标建议的生化指标监测频率：（未分级）（1）每6~12个月检查血清钙、磷、ALP水平；（2）根据iPTH基线水平和CKD进展情况决定iPTH的检查间隔时间；（3）有条件时，建议检测25(OH)D水平，并根据基线水平和治疗干预措施决定重复检测的频率CKD患者骨质疏松症的检测和评价—生化指标骨转化：单个功能性骨单位重建过程中破骨细胞活化及骨吸收/成骨细胞活化和骨形成动态平衡的过程，骨转换率取决于破骨细胞活化程度骨矿化：钙、磷等无机盐在一定条件下以羟基磷灰石晶体的形式沉积到类骨质中形成正常骨质的过程骨软化症：骨的有机成分正常，矿物质含量减少（M异常）骨量：骨质量的多少，用骨矿物质含量或骨密度表示（V异常）骨密度：骨的矿物质含量除以被测量骨的投射面积或体积CKD患者骨质疏松症的检测和评价—生化指标骨代谢生化指标：iPTH，降钙素，钙，磷，维生素D，FGF23骨吸收标志物：抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）I型胶原羧基末端肽（CTX）尿脱氧吡啶啉（D-PYR）骨形成标志物：骨特异性碱性磷酸酶（B-ALP）骨钙素（BGP）骨保护素（OPG）CKD患者骨质疏松症的检测和评价—骨密度测定骨密度是指单位体积或面积的骨质量骨强度由骨密度及骨质量决定骨密度可反映骨强度的70%BMD通常用T-Score（T值）表示，T值=（测定值-骨峰值）/正常成人BMD标准差分类定义正常低于同性别、同种族正常成人的骨峰值<1个标准差骨量减少低于同性别、同种族正常成人的骨峰值1至2.5个标准差（-1~-2.5SD）骨质疏松症低于同性别、同种族正常成人的骨峰值2.5个标准差

（≥-2.5SD）CKD患者骨质疏松症的检测和评价—骨密度测定CKD患者骨质疏松症的检测和评价—骨密度测定建议对CKDG1～G2期患者定期测定腰椎及髋关节骨密度以评估是否合并骨质疏松（未分级）4.1.2建议对CKDG3a～G5D期有CKD-MBD证据和（或）有骨质疏松风险患者测定BMD以评估骨折风险（2B）4.1.3CKD患者骨质疏松症的检测和评价—骨折风险预测CKD患者骨质疏松症的检测和评价—骨折风险预测亚洲人骨质疏松自我筛查公式：(体重-年龄)×0.2=（OSTA）风险指数指数大于-1：低风险不用处理；指数小于-4：高风险要赶紧去医院进行治疗；指数在-1和-4之间：中风险去医院咨询CKD患者骨质疏松症的检测和评价—骨折风险预测CKD患者骨质疏松症的检测和评价—骨折风险预测基础治疗药物治疗时机药物干预

CKD骨质疏松症的治疗CKD骨质疏松症的治疗—基础治疗基础治疗对于骨质疏松的患者非常重要生活方式的调整对其预防和治疗有重要意义均衡膳食：富含钙质、低盐、适当的蛋白质。合理运动：适当的户外锻炼及增加日照有助于骨质健康及骨折后的康复治疗。避免嗜烟、酗酒，慎用影响骨代谢药物。骨折高风险患者要防止跌倒，慎用增加跌倒危险的药物，及时控制容易跌倒的疾病。加强自身和环境的保护措施（包括使用各种关节保护器等）。CKD骨质疏松症的治疗—药物治疗时机具备以下情况之一者，需考虑药物治疗：（未分级）(1)确诊骨质疏松者（BMD：T值≤-2.5），无论是否有过骨折；(2)骨量低下患者（BMD：-2.5<T值≤-1.0），并且存在一项以上骨质疏松危险因素，无论是否有过骨折；(3)无测定BMD条件时，具备以下情况之一者，也需考虑药物治疗：a.已发生过脆性骨折；b.OSTA筛查为高风险；c.FRAX工具计算出髋骨骨折概率≥3％，或任何重要部位的骨质疏松性骨折发生概率≥20％。4.3.1CKD骨质疏松症的治疗—药物干预抗骨吸收二膦酸盐类阿仑膦酸盐唑来膦酸盐降钙素鲑鱼鳗鱼雌激素±孕激素选择性雌激素受体调节(SERM)易维特（雷洛昔芬）促骨形成氟化物甲状旁腺激素（特立帕肽）其他钙剂维生素D雷尼酸锶维生素K2中药骨碎补总黄酮制剂淫羊藿苷类制剂人工虎骨粉制剂CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(双膦酸盐)CKD患者双膦酸盐使用指征:(1)对于CKDG1～G2期患者，如果出现骨质疏松和（或）高骨折风险，建议按照普通人群治疗方案使用双膦酸盐；（2B）(2)对于CKDG3～G4期患者，越来越多的证据表明，双膦酸盐治疗对骨质疏松有效，且并无强有力证据表明双膦酸盐治疗会导致无动力骨病，因此，如果出现CKD-MBD生化指标异常以及低BMD和（或）脆性骨折，建议根据生化指标改变的幅度和可逆性以及CKD进展情况来选择是否加用双膦酸盐或其他骨质疏松药物治疗，同时考虑进行骨活检；（未分级）(3)CKDG5期患者使用双膦酸盐治疗时需特别注意根据生化指标或骨活检情况排除无动力骨病。（2B）4.4.1CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(双膦酸盐)2000名女性双盲随访6年唑来膦酸盐vs安慰剂随访事件：首次骨折发生率、非椎体脆性骨折发生率、症状性骨折发生率、体重的改变唑来膦酸盐能降低骨折发生率，减轻患者骨量的丢失TheNewEnglandJournalofMedicine,2018CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(双膦酸盐)骨折干预试验研究的二次分析6400例患者，分为eGRF>45和<45ml/(min•1.73m2)两组患者使用阿仑膦酸盐治疗的疗效和安全性无显著差异CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(双膦酸盐)

利塞膦酸75mg每月一次在CKD1-3期患者安全有效JBoneMinerRes.2005Dec;20(12)CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(双膦酸盐)CKD患者双膦酸盐使用注意事项包括：（未分级）(1)低动力性骨病是使用双膦酸盐的禁忌证，因此使用双膦酸盐前应考虑骨活检或临床及生化检查指标排除低动力性骨病。(2)双膦酸盐主要经肾排泄，CKDG1～G3期患者无需调整剂量，但eGFR<35ml/(min•1.73m2)时不推荐使用唑来膦酸钠。eGFR<30ml/(min•1.73m2)时，需适当调整剂量并短期使用。如eGFR<15ml/(min•1.73m2)时，可口服双膦酸盐，优先选择利噻膦酸钠35mg，隔周1次，使用不超过3年。如患者不能耐受口服双膦酸盐，可考虑使用静脉制剂，但需要注意水化。(3)双膦酸盐药物口服安全性良好，但存在明显的食道和胃肠道刺激，因此服药后需要多行走，体位直立30~60min，避免平躺。下颌骨坏死和肾毒性是此类药物较严重的不良反应。建议使用双膦酸盐前动态监测血清肌酐水平，同时在使用过程中定期检查尿蛋白。CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(钙剂、活性维生素D及其类似物)对于CKD患者，如果合并骨质疏松和（或）高骨折风险，可予以活性维生素D及其类似物和钙剂治疗CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(钙剂、活性维生素D及其类似物)CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(钙剂、活性维生素D及其类似物)

钙剂、活性维生素D及其类似物活性维生素D的生理作用：维持骨健康的重要元素维持钙磷、PTH水平稳定：维持血清钙稳态，并能降低血清PTH水平维持肌张力和肌肉稳定性，维生素D缺乏使肌张力下降容易发生跌倒维生素D缺乏导致跌倒风险增加JClinEndocrinolMetab,2006,91(8):2980-2985CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(钙剂、活性维生素D及其类似物)2017年KDIGO指南指出，CKD患者合并骨质疏松和（或）骨折风险高患者的治疗，需考虑血管钙化及心脏瓣膜钙化情况，需避免高钙血症的发生。CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(钙剂、活性维生素D及其类似物)Meta分析证据提示：高钙血症与心血管事件相关，可能增加患者死亡的风险CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(降钙素)CKD患者降钙素治疗的指征包括：（1）其他药物治疗无效的骨质疏松症患者，如高转化骨质疏松、老年骨质疏松、皮质激素治疗引起的骨质疏松。为防止骨量进行性丢失，建议根据个体需要适量补充钙和维生素D。（2B）（2）由于骨质溶解或骨质减少引起的骨痛。（未分级）（3）伴严重高钙血症的CKD患者，建议使用降钙素。（2B）CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(降钙素)人群降钙素的使用绝经后骨质疏松研究显示降钙素治疗能够显著降低椎体骨折风险CKD-MBD合并骨质疏松国内外都缺乏大规模循证医学证据来评价降钙素的效果CKDG1～G2期绝经期女性如果出现骨质疏松和（或）骨折危险可考虑予以降钙素治疗。CKDG3期绝经期女性如果iPTH在正常范围，同时出现骨质疏松和（或）骨折危险可考虑予以降钙素治疗。CKDG3～G5期患者，如果出现CKD-MBD的生化检查异常不建议常规使用降钙素；如确需使用，建议在用药前行骨活检进行评估降钙素与恶性肿瘤确切关系及机制尚不明确，需要结合个体情况评估治疗的风险与获益。一般建议鲑降钙素连续使用时间不超过3个月CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(降钙素)4665名绝经后女性双盲、III期随访3年口服降钙素

vs安慰剂腰椎BMD增加明显优于安慰剂组Meta分析30篇RCT随访3年口服降钙素

vs安慰剂椎体骨折发生率治疗组明显优于对照组CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(降钙素)43名HD患者A组：降钙素组B组：降钙素+二膦酸盐组维持性透析患者使用降钙素可增加腰椎和股骨BMD，降低iPTH水平，改善患者骨痛症状CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(地诺单抗denosumb)Denosumab来源在遗传工程哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞中生产的一种特异性靶向RANKL的完全人源化单克隆抗体（IgG2单抗）分子量约为147kDa清除经网状内皮系统清除作用机制够阻止RANKL和其受体物质结合，抑制破骨细胞活化和分化，减少骨吸收，增加骨密度给药方法每6个月在上臂、大腿上部或腹部皮下注射60mg同时注意补充钙剂和维生素D注意事项对肾损伤患者不需要调整剂量药物对肝脏的影响尚不清楚denosumab是抗骨吸收药物，在使用前要确定患者没有无动力骨病，否则慎用。CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(地诺单抗Denosumb)FREEDOM研究的事后分析，FREEDOM三年研究结束后，所有参加者均继续服用Denosumb，随访七年CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(地诺单抗Denosumb)FREEDOM研究的事后分析，Denosumb能降低再次骨折的发生率，CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(地诺单抗Denosumb)

Denosumab治疗对不同CKD人群的椎体骨折有益，也可降低CKDG2期以上患者非椎体骨折风险JBoneMinerRes2011CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(地诺单抗Denosumb)

Denosumab在透析患者中应用安全有效Jnephrology201712名HD患者每6月皮下使用一次Denosumab60mg，共24m观察Denosumab的有效性和安全性骨代谢指标（BALP和β-胶原特殊序列）下降HD患者常见血清学指标无明显改变CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(重组人甲状旁腺激素)对于骨折风险高的绝经后骨质疏松妇女、男性原发性或性功能减退性骨质疏松症及糖皮质激素诱导性骨质疏松症，尤其是抗骨吸收药物治疗无效的患者，重组PTH能够增加骨密度，改善骨重构，建议使用重组PTH进行治疗。（2C）CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(重组人甲状旁腺激素)1637名绝经后女性双盲安慰剂组teriparatide20mg/d组teriparatide40mg/d组肾功能正常，eGFR50-79ml/min，eGFR30-49ml/min观察BMD和肾脏相关AE腰椎、股骨颈BMD明显改变，且无明显肾脏相关AE发生CKD骨质疏松症的治疗—药物干预(重组人甲状旁腺激素)对CKD4-5期患者的亚组分析提示特立帕肽治疗骨质疏松