脑转移瘤内科治疗进展培训课件

脑转移瘤内科治疗进展脑转移瘤是最常见的成人颅内肿瘤美国每年大约有170,000脑转移瘤病例20-40%的成人癌症患者可发生脑转移，并以肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等实体瘤最为多见死亡率1/3-1/2的癌症患者直接死于脑转移发病率呈上升趋势系统治疗改善了癌症患者的生存期MRI可早期检测出较小的脑转移灶脑转移瘤流行病学概述随着脑转移癌认识的提高，医师逐渐意识到对此类患者常规行中枢神经系统病变筛查可发现无症状的早期病变。影像诊断技术及设备的不断发展，更易发现脑部较小病变或脑膜病变。随着医疗整体水平的提高，患者的生存期延长，脑转移的发生率也逐渐增加。不同肿瘤所致脑转移的患者比例肿瘤原发性灶肺乳腺恶黑其他不明原发灶肾肠小细胞肺癌非小细胞肺癌50％多发性33％20％10％5％5％15％多发性多发性混合性单发性单发性Leietal.1999;Wen&Loeffler,2000;Khoslaetal.,2004发病机制脑转移的一般发生机制基础研究表明，全身的肿瘤细胞通常经动脉循环而血行转移至脑，偶尔也会经Batson静脉丛或邻近组织直接扩散转移至脑肿瘤细胞首先位于灰白质交界处的小血管内，然后散播至脑实质进行增殖，并诱导产生新生血管完善自身的血液供给脑转移的扩散可破坏相邻神经组织的功能罗荣城,等.肿瘤综合诊疗新进展.第3版.2008.颅内高压（头痛、恶心、呕吐）62.7%感觉障碍（麻木）14.9%运动障碍（包括肌力降低）11.9%意识障碍7.5%共济失调4.4%注意力下降1.4%还有运动性失语，惊厥，面瘫，视力改变等无症状4.5%何静，冯奉仪等,乳腺癌脑转移67例临床分析,癌症，2005,24:1527临床表现分布位置：病灶多位于灰质和白质交界处大脑半球 80%小脑 15%脑干 5%数目70%患者的脑转移灶呈多发性（黑色素瘤、肺癌、乳腺癌）30%患者的脑转移灶呈单发性（结直肠癌、肾细胞癌）脑转移灶的数目和分布位置DeVitaVT,etal.principles&PracticeofOncology,6thEdition.2001.诊断诊断病史和查体影像学检查增强MRI扫描增强CT扫描其他:MRA、MRS、MRV、PET和SPECT等如原发病灶未知，则选用下列方法以明确活检胸片CT胸部/腹部/盆腔MMG预后年龄体力状况（KPS评分）原发肿瘤类型脑转移病灶数全身肿瘤状况颅外转移原发肿瘤确诊至出现脑转移的时间其中，KPS评分可能是最重要的预测因素脑转移瘤的主要预后因素LagerwarrdFJetal.IJROBP1999表3腦轉移瘤患者RPA分類的中位生存期RPA分類描述中位生存期(月)IKPS≥70年齡<65歲原發腫瘤可控制無顱外轉移7.1IIKPS≥70年齡≥65歲原發腫瘤不可控制其他部位轉移不滿足I和III類的所有其他患者4.2ⅢKPS<702.3治疗手术治疗全脑放疗(WBRT)立体定向放疗(SRS)化疗分子靶向治疗原发肿瘤的治疗肾上腺皮质激素支持治疗当前的主要治疗方法治疗方法强烈推荐在以下情况应用手术治疗：①单发或多发脑转移病灶，局部占位效应明显，可能产生脑疝者；②单个脑转移瘤，位于手术可及部位，患者一般情况良好、颅外肿瘤稳定；③对于颅内病灶怀疑为转移瘤、颅外无法获得病理诊断者，可行立体定向活检手术或开放活检手术。治疗方法放疗与单纯全脑放疗（WBRT）相比，WBRT联合立体定向放射外科手术（SRS）可改善卡氏评分＞70分、有1~3个脑转移病灶患者的局部控制（Ⅰ类证据）；在不增加并发症基础上，联合治疗可改善卡氏评分；对于单发脑转移灶，联合治疗有生存益处（Ⅰ类），但其对于脑转移灶≥2个者是否有生存优势，尚有争论。WBRT+SRS联合治疗可改善多发脑转移瘤患者（Ⅱ类）与卡氏评分＜70分者（Ⅲ类）的生存。该治疗与手术+WBRT治疗的生存益处无差异（Ⅱ类）。治疗方法化疗近年研究发现，脑转移患者的血脑屏障至少部分已被破坏，故除传统亚硝基脲类药物外，铂类及其衍生物、鬼臼类、吉西他滨、依立替康、托泊替康、替莫唑胺等越来越多的化疗药物被应用于脑转移瘤治疗。肺癌脑转移概述肺癌脑转移的发生率约为25.4～65.0%，占脑转移的

40～60%肺癌脑转移的可能机制：肺组织血供和淋巴非常丰富，易形成脉管癌栓，是转移的基础。腺癌和SCLC最为常见脑的供血量约占全部血循环的1/6～1/4，脑部发生癌栓的机会较多肺癌中存在较多的由转移性糖蛋白组成的旁分泌因子，可致转移癌细胞生长，脱落后随血循环达脑部ZabelA,etal.LungCancer.2004;45Suppl2:S247-52.刘信基,等.临床神经外科杂志.2006:2:94-96.肺癌脑转移概述

肺癌脑转移的临床表现、诊断和治疗临床主要表现为颅内高压及局部症状在原发癌基础上，头颅CT或MRI检查可助诊断综合治疗：以放疗为主，并结合化疗和分子靶向治疗等方法肺癌脑转移的预后自然病程：中位生存期仅1个月；综合治疗后中位生存期：6～10个月利于生存率的因素：KPS＞70；无或已经控制的原发灶；年龄＜60岁；仅限于脑转移ZabelA,etal.LungCancer.2004;45Suppl2:S247-52.刘信基,等.临床神经外科杂志.2006:2:94-96.TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服制剂，属于烷化剂毒性反应低具有良好的中枢神经系统/脑脊液（CSF）渗透性

TMZ在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移治疗中均显示出疗效替莫唑胺（TMZ）替莫唑胺用于曾经治疗过的NSCLC脑转移——一项II期临床研究GiorgioCG,etal.LungCancer.2005;50:247-254

研究设计病理证实的NSCLC脑转移，且既往有WBRT和至少一线化疗史（n=30）TMZ150mg/m2/dd1-5，Q28d主要研究终点:ORR次要研究终点:安全性,TTP,OS患者基线特征特征患者人数%总数30男性/女性23/7年龄（岁）中位数65范围45——79脑转移灶数量单个5（16.7）多个25（83.3）既往接受的治疗WBRT30（100）立体定向放疗1（3.3）化疗（脑转移一线治疗）30（100）基于顺铂的方案17（56.7）基于卡铂的方案11（36.7）基于紫杉类的方案11（36.7）基于长春瑞滨的方案6（20.0）研究结果：ORR，TTP和OS患者生存期与脑部病灶缓解情况之间的关系缓解情况，患者人数（%）至疾病进展时间（月）（95%置信区间）总生存期（月）（95%置信区间）完全缓解2（6.7）19（12.1-25.9）24（12.1-35.9）部分缓解1（3.3）11（8.4-13.6）14（10.9-17.1）疾病稳定3（10.0）4（2.9-6.4）8（6.7-11.9）疾病进展24（80.0）1.5（0.8-2.7）3（1.9-4.6）所有患者3.6（0.8-25.9）6（1.9-35.9）

研究结论TMZ对既往有WBRT和至少一线化疗史的NSCLC脑转移患者表现出良好疗效不良事件多为轻中度，且可预测和易于处理，安全性好该研究结果支持此类患者接受TMZ作为二线治疗替莫唑胺与放疗联合治疗NSCLC脑转移替莫唑胺联合放疗治疗肺癌脑转移AuthornagentRRTTPOSKouvaris（2007）33TMZ/RT57.6%(NSCLC:78.6%)12Addeo（2006）59TMZ/RT49%9m13m替莫唑胺联合同步放疗+辅助化疗对48例既往未治疗脑转移瘤患者的作用

Antonadou等进行的试验治疗开始时，两治疗组的所有患者均应用激素治疗。入组合格性评估要求治疗开始1周前，患者的激素应用必须稳定。治疗2个月后，替莫唑胺联合同步放疗组患者仅有67%需要激素治疗，而单纯放疗组为91%。45例可评估患者中，添加替莫唑胺可显着改善放疗的缓解率：替莫唑胺联合同步放疗组有96%患者获得完全缓解或部分缓解，相比而言，单纯放疗组仅为66%（P=0.017）与单纯放疗组相比，替莫唑胺联合同步放疗组有更多患者的神经功能改善。治疗开始时，联合治疗组和单纯放疗组分别有24%和26%的患者为完全功能（1级）。治疗后，联合放疗组和单纯放疗组完全功能的患者分别增加到46%和38%。与单纯放疗组相比，替莫唑胺联合同步放疗组患者的总生存期轻微改善（8.6vs7.0个月，P=0.447）。

托泊替康（和美新）具备良好的中枢神经系统（CNS）穿透性，平均脑脊液（CSF）穿透率≥30％，血清蛋白结合率≤20％，给药30分钟后在CSF中达到峰浓度，因此认为托泊替康可自由通过血脑屏障（BBB）。此外，在CSF中可检测到较高水平的托泊替康及其代谢物。已有多项小规模研究评估了托泊替康治疗脑转移的效果。结果显示，托泊替康对新发脑转移，特别是铂类敏感的小细胞肺癌（SCLC）有明确疗效肺癌脑转移托泊替康治疗的总缓解率为33.33％～57％Ⅱ期临床研究已显示出托泊替康对乳腺癌脑转移的疗效。靶向治疗有望成为脑转移瘤治疗的新策略之一治疗的靶点包括EGFR及其酪氨酸激酶、内源性信号传导通路、基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径等目前已进入脑转移瘤临床研究领域的靶向治疗药物主要为EGFR-TKI，如吉非替尼、拉帕替尼等近年的研究证实，吉非替尼、拉帕替尼等分子靶向药物对脑转移瘤表现出疗效1.ChiuCH,etal.LungCancer.20052.LinNU,etal.ClinCancerRes.2009靶向治疗EGFR=表皮生长因子受体TKI=酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗

日本一项回顾性研究显示，在采用吉非替尼治疗的14例颅内和颅外转移的NSCLC患者中，6例获得颅内病灶缓解。在一项前瞻性Ⅱ期研究中，吉非替尼治疗41例NSCLC脑转移患者的ORR为10%，PFS和OS分别为3个月和5个月，其中腺癌患者的生存期相对较长（P=0.04）一项中国的前瞻性研究纳入经筛选的40例肺腺癌脑转移患者，吉非替尼治疗的有效率为38%，DCR为92%，症状改善或消失者达48%，中位PFS为9个月，中位OS为15个月，皮疹发生率100%，但多为1~2级。该研究表明吉非替尼治疗经筛选的脑转移患者的疗效优于未筛选者靶向治疗厄洛替尼联合放疗治疗肺癌脑转移的临床及基...《中华全科医学》2011年06期非小细胞肺癌脑转移36例临床分析《肿瘤基础与临床》2011年01期厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转...《临床和实验医学杂志》2010年06期非小细胞肺癌中Tiam1的表达及与其脑转...《河北医药》2010年21期吉非替尼治疗50例非小细胞肺癌脑转移的临...《中国癌症杂志》2010年02期吉非替尼与培美曲塞治疗NSCLC脑转移的...《中国现代医药杂志》2010年06期多项回顾性分析亦显示，皮疹和EGFR突变患者吉非替尼治疗的疗效更好。因此，EGFR突变或具有特定临床特征的脑转移患者接受TKI治疗的临床获益可能更明显。总结化疗可成为肺癌脑转移综合治疗方法的重要组成部分以替莫唑胺为代表的新型化疗药物表现出良好的疗效和安全性，但仍需在III期试验中得到进一步验证近年来涌现的分子靶向治疗在肺癌脑转移中起着积极的作用，具有良好的前景乳腺癌脑转移化疗进展乳腺癌脑转移概述脑转移的发生率约为10～20%，尸检发生率高达30%；随患者生存期延长和影像学技术的发展，乳腺癌的发病率呈上升趋势转移部位一般幕上多于幕下，以额叶、顶叶居多在发现脑转移时，多数患者已经出现了淋巴结、肺、肝、骨等脏器的转移；自然生存期很短，50~70%的患者在半年内死亡乳腺癌发生脑转移的中位时间为56.5（0～204）个月；年轻患者及雌激素受体阴性者易发生脑转移Mahmond-AhmedAS,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2002;54:810-817.ThamYL,etal.Cancer.2006;107:696-704.李冰,等.国际肿瘤学杂志.2007;4:270-272.国际乳腺癌研究组（IBCSG）研究显示，HER2阳性乳腺癌患者以脑转移为进展事件的发生率显著高于HER2阴性患者（10年发生率为6.8%对3.5%）。HER2阳性复发转移乳腺癌患者的脑转移发生率低者为25%，高者可达50%。Yardley等报告的HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移的中位时间为12.1个月。另有研究提示，脑转移更容易在绝经前、年龄≤50岁、雌激素受体阴性及有内脏转移的患者中发生，而这些因素本身亦是晚期患者的不良预后因素。因此，对于高风险、复发转移及长期治疗的患者须密切注意脑转移的发生。乳腺癌脑转移的诊断和治疗在诊断上，主要需行头颅CT或MRI检查综合治疗：包括手术、放疗、化疗和分子靶向治疗等方法，并根据患者的个体情况制定治疗方案乳腺癌脑转移的治疗的主要目的是最大限度保持患者的神经功能，提高患者的生活质量Mahmond-AhmedAS,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2002;54:810-817.ThamYL,etal.Cancer.2006;107:696-704.李冰,等.国际肿瘤学杂志.2007;4:270-272.乳腺癌脑转移概述EdgardoRivera,etal.CANCERSeptember15,2006/Volume107/Number6替莫唑胺联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移的I期临床研究治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性乳腺癌脑转移患者N=24TMZ75-100mg/m2(d1-5,8-12)卡培他滨1800-2000mg/m2

(d1-5,8-12)Q21d研究设计剂量递增方案剂量组卡培他滨mg/m2替莫唑胺mg/m2-11600500180075118001002200010032000150表1、I期研究所制定的剂量增加方案患者基线特征入组人数24中位年龄，岁（范围）50（32-77）种族白人17其他7功能状态

02(8)

118(75)

24(17)激素受体状态ER+/PR+7ER-/PR+3ER+/PR-3ER-/PR-11HER-2状态阳性15阴性9既往的化疗次数17≥217新发脑转移14复发脑转移10曾接受过全脑放疗8研究终点主要终点:最大耐受剂量(MTD)次要终点:缓解率(RR)疗效持续时间神经功能研究结果：安全性患者数量事件0级剂量(n=6)1级剂量(n=6)2级剂量(n=8)3级剂量(n=4)2级3级4级2级3级2级3级4级2级3级疲劳5051322恶心3020200呕吐2031302头痛1101100腹泻2000000便秘1101100手足综合症2000000中心粒细胞减少21112血小板减少00000201表3.各剂量组患者在整个治疗过程中出现的不同级别的最常见的不良事件研究结论替莫唑胺联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移有效且耐受性良好最常见的不良反应是乏力血液学不良反应多为血小板减少和中性粒细胞减少，易于处理，3/4度者少见替莫唑胺联合同步WBRT治疗脑转移瘤:一项单组II期临床研究:RaffaeleAddeoetal.BMCCancer.2007,7:18

研究设计WBRT:30Gy(3Gy×5d/w,2weeks)+ConcomitantTMZ75mg/m2/d×14dPatientswithmeasurableBrainMetastasesn=59PrimaryEndpoint:ResponseandfeasibilitySecondaryEndpoint:TTP,OS,mTTRMaintainTMZ150mg/m2/d,d1-5,Q28d×6Cycle基线患者特征患者数年龄（岁）≥6527﹤6532性别男性27女性32KPS≥7040﹤7019原发肿瘤部位肺22乳腺21其他16是否存在颅外转移是33否26RPA级别Ⅰ21Ⅱ22Ⅲ16是否接受过化疗Yes34No25指标患者人数%完全缓解58.5部分缓解2135.5客观缓解2644疾病稳定1932.3疾病进展1423.7中位TTP(月）9.00(95%CI:7.93-10.07)中