儿童急性髓系白血病

儿童急性髓系白血病儿童AML占儿童白血病的15%~20%临床表现及预后存在明显异质性的恶性血液病治疗以MICM为基础的危险度分组分层治疗以疾病特性为依据的针对性治疗，如APL、DS-AML、婴儿AML不断完善的支持治疗逐渐形成经济发达国家儿童AML的长期无病生存率接近70%儿童AML的特征儿童ALL的疗效稳步提高

儿童AML能否获得同样疗效？从成人AML研究中学习到什么？儿童AML根据细胞遗传学与分子生物学的危险度分组WHO2008未涉及儿童与成人AML的区别和儿童的特殊细胞遗传学特性精确诊断是危险度分层治疗、评估预后、指导治疗的前提复杂突变对预后的意义？预后不良的染色体核型比例随年龄增长而增加成人AML“NOS”的疗效WHO分型儿童AML疗效15WGSidentifiedrecurrentdrivermutationsinAMLJAMA2011JAMA2011CCC2012新技术能为我们的临床提供新的诊治手段和策略17Chr11:MLL-NRIP3Chr3:SETD2relativedelayindiseaseonsetrequiresadditionalhitsGeneticeventsintheformationoftheMLL-NRIP3fusiongeneandSETD2mutationsFunctionalidentificationofMLL-NRIP3fusiongene儿童急性白血病SETD2突变普NatGenetic2014,2；NatComm2014,3；NatComm2014,4USA华盛顿大学：ETP8%USA哈佛大学：B-ALL12%，MLL-AL22%，ETV6-RUNX113%单碱基突变/小插入缺失、无突变热点、功能缺失小结以形态学、免疫学、细胞遗传学和分子遗传学的MICM分型诊断是AML诊治的基础寻找WHO中“NOS”AML的生物学标记可能是提高疗效的有效手段目前的突变基因与疾病发生的相关性尚需进一步临床验证新的致病靶基因的发现有助于靶向药物的开发儿童AML的治疗以疾病生物学特征为依据的针对性治疗是减低早期病死率的基础

@APL、DS-AML、婴儿AML支持治疗是减少儿童AML治疗相关并发症和治疗成功的重要保障APL的治疗－欧洲APL的专家共识儿童APL的特点

流行病学美国儿童APL占AML4-8%（成人10-15%)中美，南美儿童APL占AML23-59%意大利30%

原因？？临床特征及实验室检查年龄，性别颅内出血，尤多见于M3v肝、脾、淋巴结肿大较其他AML少见CNSL少见白细胞数PML/RARα异构体：bcr1，bcr2，bcr3治疗ATRA

维甲酸综合征（APS）假瘤性脑病（PC）ATO（初诊/复发）HSCT

蒽环类药物累积剂量幼儿口服药物困难不建议常规进行CNSL预防儿童APL的预后因素初诊时白细胞计数FLT3/ITD--与初诊时高白细胞计数及M3v相关

BFM93/98/2004A=cytarabine;Dx=liposomaldaunorubicin;I=idarubicinE=etoposide-phosphateha=medium-highdosecytarabineM=mitoxantroneHAE=high-dosecytarabine/etoposidephosphate,BFM-AML75例儿童APL特征CreutzigU,etal.BritishJournalHaematology,149,399–409联合ATRA减低蒽环类药物剂量(350mg/m2)仍可获得高的治愈率且降低远期心脏毒性AML–BFM93/98/2004结果血研所儿童血液病诊疗中心单中心临床结果a：ZhangL,ZhaoH,ZhuX.PediatrBloodCancer.2008Aug;51(2):210-5.b：ZhangL,ChenX,ZhuX.JournalofPediatricHematologyandOncology,inpressc：ZhangL,ChenX,ZhuX.willbepresentingat72ndJSHAs2O3在儿童中应用的安全性、有效性a标准剂量Ara-c的作用bAs2O3在WBC<10×109/L与WBC>10×109/L的患者中对预后不同的影响c血研所儿童血液病诊疗中心单中心临床结果

远期疗效关于儿童APL的小结儿童APL的发病率存在地域差异临床特征及疗效与成人患者无明显差别治疗副反应与成人存在差别：APS与PC强调药物剂量和剂型对儿童的重要性强调蒽环类药物剂量对儿童的远期影响伴DS的AML发病与年龄Age-relatedincidenceofAMLandMDSinchildrenwithandwithoutDStreatedonCCG-2861（143例）andCCG-2891（1126例）（1988-1995）LangeBJ,etal.Blood,1998,91(2):608-15OutcomforDSandnon-DS

patientswithandwithouttrisomy21intheleukemiccloneActuarialEFSinchildrenwithandwithoutDSwithmegakaryoblasticleukemiaonCCG-2861andCCG-2891ForestierE,etal.BLOOD,2008,111:1575-1584细胞遗传学特征的差别

BritishJournalofHaematology,2005,131,3–7ResultsoftherapyforAMLofDSRecentcollaborativestudies

TherapyforDownSyndromeChildren:

Course1：ADE10+3+5

Course2：ADE8+3+5（240mg/m2)

Course3：Ara-C3g/m2（6个剂量）

Course4：Ara-C3g/m2

注:1岁以下减量25%

3.

4疗程HD-AraC100mg/kg/dose.Down'sAML---MRC15伴Down’S综合征的儿童AML的治疗 —小结发病年龄多在5岁以下；对于DS-AML的患儿，强化的诱导化疗往往提高死亡率，故通常采用常规剂量化疗。DS-AML的预后明显好于非DS无病生存率分别为88%和42%。骨髓移植未能提高疗效。与非DS相比，移植相关的死亡率和移植中所表现出的药物毒性均明显增高，且移植后短期内出现气道黏膜炎症等可逆的气道损伤，并易出现包括肺炎、肺出血在内的致死性肺部疾病。儿童高危AML治疗选择儿童AML治疗的展望儿童AML的革新治疗和研究进展2-chlorodeoxyadenosine(cladribine)----BFM2004方案—FABM5Clofarabine------复发难治AML/ALL,在AMl更有效Liposomaldaunorubicin---尚未发现急性心脏毒性Gemtuzumabozogamicin-----

窦状隙梗塞综合症（SOS）和血小板恢复延迟在成人应用的药物可望在儿童应用伊马替尼达沙替尼---儿童AML常见突变D816VPKC412----FLT3和c-Kit抑制剂-II期临床试验AMLSU5416-----FLT3、K