药品生产质量管理综合规范GMP

《药品生产质量管理规范》GMP“GMP”是英文GoodManufacturingPractice缩写，汉字意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”，是一个尤其重视在生产过程中实施对产品质量和卫生安全自主性管理制度。它是一套适适用于制药、食品等行业强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家相关法规达成卫生质量要求，形成一套可操作作业规范帮助企业改善企业卫生环境，立即发觉生产过程中存在问题，加以改善。《药品生产质量管理规范》(GoodManufacturePractice，GMP)是药品生产和质量管理基础准则，适适用于药品制剂生产全过程和原料药生产中影响成品质量关键工序。大力推行药品GMP，是为了最大程度地避免药品生产过程中污染和交叉污染，降低多种差错发生，是提升药品质量关键方法。世界卫生组织，60年代中开始组织制订药品GMP，中国则从80年代开始推行。1988年颁布了中国药品GMP，并于1992年作了第一次修订。十几年来，中国推行药品GMP取得了一定成绩，一批制药企业(车间)相继经过了药品GMP认证和达标，促进了医药行业生产和质量水平提升。但从总体看，推行药品GMP力度还不够，药品GMP部分内容也急需做对应修改。《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理基础准则。中国自1988年第一次颁布药品GMP至今已经有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至6月30日，实现了全部原料药和制剂均在符合药品GMP条件下生产目标。新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订药品GMP，篇幅大量增加。新版药品GMP吸收国际优异经验，结合中国国情，根据“软件硬件并重”标准，落实质量风险管理和药品生产全过程管理理念，愈加重视科学性，强调指导性和可操作性，达成了和世界卫生组织药品GMP所要求内容，是食品药品加工企业必需达成最基础条件。《良好药品生产规范》(GoodManufacturePractice,GMP)是指导药品生产和质量管理法规。世界卫生组织于1975年11月正式公布GMP标准。国际上药品概念包含兽药，只有中国和澳大利亚等少数多个国家是将人用药GMP和兽药GMP分开。GMP在中国人用药方面，1988年在中国大陆由卫生部公布，称为药品生产质量管理规范，后几经修订，最新为修订版。中国兽药行业GMP是在20世纪80年代末开始实施。1989年中国农业部颁发了《兽药生产质量管理规范(试行)》，1994年又颁发了《兽药生产质量管理规范实施细则（试行）》。1995年10月1日起，凡含有条件药品生产企业（车间）和药品品种，可按申请药品GMP认证。取得药品GMP认证证书企业（车间），在申请生产新药时，卫生行政部门给予优先受理。迄至1998年6月30日3月19日，农业部修订公布了新《兽药生产质量管理规范》（简称《兽药GMP规范》）。同年6月14日公布了第202号公告，要求自6月19现在，中国药品监督管理部门大力加强药品生产监督管理，实施GMP认证取得阶段性结果。现在血液制品、粉针剂、大容量注射剂、小容量注射剂生产企业全部按GMP标准进行，国家期望经过GMP认证来提升药品生产管理总体水平，避免低水平反复建设。已经过GMP认证企业能够在药品认证管理中心查询。《药品生产质量管理规范（修订）》第一章总则第一条为规范药品生产质量管理，依据《中国药品管理法》、《中国药品管理法实施条例》，制订本规范。第二条企业应该建立药品质量管理体系。该体系应该涵盖影响药品质量全部原因，包含确保药品质量符合预定用途有组织、有计划全部活动。第三条本规范作为质量管理体系一部分，是药品生产管理和质量控制基础要求，意在最大程度地降低药品生产过程中污染、交叉污染和混淆、差错等风险，确保连续稳定地生产出符合预定用途和注册要求药品。第四条企业应该严格实施本规范，坚持老实守信，严禁任何虚假、欺骗行为。第二章质量管理第一节原则第五条企业应该建立符合药品质量管理要求质量目标，将药品注册相关安全、有效和质量可控全部要求，系统地落实到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运全过程中，确保所生产药品符合预定用途和注册要求。第六条企业高层管理人员应该确保实现既定质量目标，不一样层次人员和供给商、经销商应该共同参与并负担各自责任。第七条企业应该配置足够、符合要求人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必需条件。第二节质量确保第八条质量确保是质量管理体系一部分。企业必需建立质量确保系统，同时建立完整文件体系，以确保系统有效运行。第九条质量确保系统应该确保：第十条药品生产质量管理基础要求：第三节质量控制第十一条质量控制包含对应组织机构、文件系统和取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必需检验，确定其质量符合要求。第十二条质量控制基础要求：第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采取前瞻或回顾方法，对质量风险进行评定、控制、沟通、审核系统过程。第十四条应该依据科学知识及经验对质量风险进行评定，以确保产品质量。第十五条质量风险管理过程所采取方法、方法、形式及形成文件应该和存在风险等级相适应。第三章机构和人员第一节原则第十六条企业应该建立和药品生产相适应管理机构，并有组织机构图。企业应该设置独立质量管理部门，推行质量确保和质量控制职责。质量管理部门能够分别设置质量确保部门和质量控制部门。第十七条质量管理部门应该参与全部和质量相关活动，负责审核全部和本规范相关文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其它部门人员。第十八条企业应该配置足够数量并含有合适资质（含学历、培训和实践经验）管理和操作人员，应该明确要求每个部门和每个岗位职责。岗位职责不得遗漏，交叉职责应该有明确要求。每个人所负担职责不应该过多。全部些人员应该明确并了解自己职责，熟悉和其职责相关要求，并接收必需培训，包含上岗前培训和继续培训。第十九条职责通常不得委托给她人。确需委托，其职责可委托给含有相当资质指定人员。第二节关键人员第二十条关键人员应该为企业全职人员，最少应该包含企业责任人、生产管理责任人、质量管理责任人和质量受权人。质量管理责任人和生产管理责任人不得相互兼任。质量管理责任人和质量受权人能够兼任。应该制订操作规程确保质量受权人独立推行职责，不受企业责任人和其它人员干扰。第二十一条企业责任人企业责任人是药品质量关键责任人，全方面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并根据本规范要求生产药品，企业责任人应该负责提供必需资源，合理计划、组织和协调，确保质量管理部门独立推行其职责。第二十二条生产管理责任人（一）资质：生产管理责任人应该最少含有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），含有最少三年从事药品生产和质量管理实践经验，其中最少有十二个月药品生产管理经验，接收过和所生产产品相关专业知识培训。（二）关键职责：第二十三条质量管理责任人（一）资质：质量管理责任人应该最少含有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），含有最少五年从事药品生产和质量管理实践经验，其中最少十二个月药品质量管理经验，接收过和所生产产品相关专业知识培训。（二）关键职责：第二十四条生产管理责任人和质量管理责任人通常有下列共同职责：第二十五条质量受权人（一）资质：质量受权人应该最少含有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），含有最少五年从事药品生产和质量管理实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应该含有必需专业理论知识，并经过和产品放行相关培训，方能独立推行其职责。（二）关键职责：第三节培训第四章厂房和设施第一节原则第二节生产区第四十六条为降低污染和交叉污染风险，厂房、生产设施和设备应该依据所生产药品特征、工艺步骤及对应洁净度等级要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：第四十七条生产区和贮存区应该有足够空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不一样产品或物料混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。第四十八条应该依据药品品种、生产操作要求及外部环境情况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，确保药品生产环境符合要求。洁净区和非洁净区之间、不一样等级洁净区之间压差应该不低于10帕斯卡。必需时，相同洁净度等级不一样功效区域（操作间）之间也应该保持合适压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产暴露工序区域及其直接接触药品包装材料最终处理暴露工序区域，应该参考“无菌药品”附录中D级洁净区要求设置，企业可依据产品标准和特征对该区域采取合适微生物监控方法。第四十九条洁净区内表面（墙壁、地面、天棚）应该平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必需时应该进行消毒。第五十条多种管道、照明设施、风口和其它公用设施设计和安装应该避免出现不易清洁部位，应该尽可能在生产区外部对其进行维护。第五十一条排水设施应该大小适宜，并安装预防倒灌装置。应该尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。第五十二条制剂原辅料称量通常应该在专门设计称量室内进行。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品取样、称量、混合、包装等操作间）应该保持相对负压或采取专门方法，预防粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第五十四条用于药品包装厂房或区域应该合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应该有隔离方法。第六十六条处理生物样品或放射性样品等特殊物品试验室应该符合国家相关要求。第六十七条试验动物房应该和其它区域严格分开，其设计、建造应该符合国家相关要求，并设有独立空气处理设施和动物专用通道。第五节辅助区第六十八条休息室设置不应该对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。第六十九条更衣室和盥洗室应该方便人员进出，并和使用人数相适应。盥洗室不得和生产区和仓储区直接相通。第七十条维修间应该尽可能远离生产区。存放在洁净区内维修用备件和工具，应该放置在专门房间或工具柜中。第五章设备第一节原则第七十一条设备设计、选型、安装、改造和维护必需符合预定用途，应该尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错风险，便于操作、清洁、维护，和必需时进行消毒或灭菌。第七十二条应该建立设备使用、清洁、维护和维修操作规程，并保留对应操作统计。第七十三条应该建立并保留设备采购、安装、确定文件和统计。第二节设计和安装第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。和药品直接接触生产设备表面应该平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得和药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第五节校准第九十条应该根据操作规程和校准计划定时对生产和检验用衡器、量具、仪表、统计和控制设备和仪器进行校准和检验，并保留相关统计。校准量程范围应该涵盖实际生产和检验使用范围。第九十一条应该确保生产和检验使用关键衡器、量具、仪表、统计和控制设备和仪器经过校准，所得出数据正确、可靠。第九十二条应该使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应该符合国家相关要求。校准统计应该标明所用计量标准器具名称、编号、校准使用期和计量合格证实编号，确保统计可追溯性。第九十三条衡器、量具、仪表、用于统计和控制设备和仪器应该有显著标识，标明其校准使用期。第九十四条不得使用未经校准、超出校准使用期、失准衡器、量具、仪表和用于统计和控制设备、仪器。第九十五条在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备，应该根据操作规程定时进行校准和检验，确保其操作功效正常。校准和检验应该有对应统计。第六节制药用水第九十六条制药用水应该适合其用途，并符合《中国药典》质量标准及相关要求。制药用水最少应该采取饮用水。第九十七条水处理设备及其输送系统设计、安装、运行和维护应该确保制药用水达成设定质量标准。水处理设备运行不得超出其设计能力。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应该无毒、耐腐蚀；储罐通气口应该安装不脱落纤维疏水性除菌滤器；管道设计和安装应该避免死角、盲管。第九十九条纯化水、注射用水制备、贮存和分配应该能够预防微生物滋生。纯化水可采取循环，注射用水可采取70℃以上保温循环。第一百条应该对制药用水及原水水质进行定时监测，并有对应统计。第一百零一条应该根据操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关统计。发觉制药用水微生物污染达成警戒程度、纠偏程度时应该根据操作规程处理。第六章物料和产品第一节原则第一百零二条药品生产所用原辅料、和药品直接接触包装材料应该符合对应质量标准。药品上直接印字所用油墨应该符合食用标准要求。进口原辅料应该符合国家相关进口管理要求。第一百零三条应该建立物料和产品操作规程，确保物料和产品正确接收、贮存、发放、使用和发运，预防污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品处理应该根据操作规程或工艺规程实施，并有统计。第一百零四条物料供给商确实定及变更应该进行质量评定，并经质量管理部门同意后方可采购。第一百零五条物料和产品运输应该能够满足其确保质量要求，对运输有特殊要求，其运输条件应该给予确定。第一百零六条原辅料、和药品直接接触包装材料和印刷包装材料接收应该有操作规程，全部到货物料均应该检验，以确保和订单一致，并确定供给商已经质量管理部门同意。物料外包装应该有标签，并注明要求信息。必需时，还应该进行清洁，发觉外包装损坏或其它可能影响物料质量问题，应该向质量管理部门汇报并进行调查和统计。每次接收均应该有统计，内容包含：第一百零七条物料接收和成品生产后应该立即根据待验管理，直至放行。第一百零八条物料和产品应该依据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应该符合优异先出和近效期先出标准。第一百零九条使用计算机化仓储管理，应该有对应操作规程，预防因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品混淆和差错。使用完全计算机化仓储管理系统进行识别，物料、产品等相关信息可无须以书面可读方法标出。第二节原辅料第一百一十条应该制订对应操作规程，采取查对或检验等合适方法，确定每一包装内原辅料正确无误。第一百一十一条一次接收数个批次物料，应该按批取样、检验、放行。第一百一十二条仓储区内原辅料应该有合适标识，并最少标明下述内容：（一）指定物料名称和企业内部物料代码；（二）企业接收时设定批号；（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；（四）使用期或复验期。（一）产品名称和企业内部产品代码；（二）产品批号；（三）数量或重量（如毛重、净重等）；（四）生产工序（必需时）；（五）产品质量状态（必需时，如待验、合格、不合格、已取样）。第四节包装材料第一百二十条和药品直接接触包装材料和印刷包装材料管理和控制要求和原辅料相同。第一百二十一条包装材料应该由专员根据操作规程发放，并采取方法避免混淆和差错，确保用于药品生产包装材料正确无误。第一百二十二条应该建立印刷包装材料设计、审核、同意操作规程，确保印刷包装材料印制内容和药品监督管理部门核准一致，并建立专门文档，保留经署名同意印刷包装材料原版实样。第一百二十三条印刷包装材料版本变更时，应该采取方法，确保产品所用印刷包装材料版本正确无误。宜收回作废旧版印刷模版并给予销毁。第一百二十四条印刷包装材料应该设置专门区域妥善存放，未经同意人员不得进入。切割式标签或其它散装印刷包装材料应该分别置于密闭容器内储运，以防混淆。第一百二十五条印刷包装材料应该由专员保管，并根据操作规程和需求量发放。第一百二十六条每批或每次发放和药品直接接触包装材料或印刷包装材料，均应该有识别标志，标明所用产品名称和批号。第一百二十七条过期或废弃印刷包装材料应该给予销毁并统计。第五节成品第一百二十八条成品放行前应该待验贮存。第一百二十九条成品贮存条件应该符合药品注册同意要求。第六节特殊管理物料和产品第一百三十条麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包含药材）、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其它危险品验收、贮存、管理应该实施国家相关要求。第七节其她第一百三十一条不合格物料、中间产品、待包装产品和成品每个包装容器上均应该有清楚醒目标标志，并在隔离区内妥善保留。对退货进行回收处理，回收后产品应该符合预定质量标准和第一百三十三条要求。退货处理过程和结果应该有对应统计。第七章确定和验证第一百三十八条企业应该确定需要进行确实定或验证工作，以证实相关操作关键要素能够得到有效控制。确定或验证范围和程度应该经过风险评定来确定。第一百三十九条企业厂房、设施、设备和检验仪器应该经过确定，应该采取经过验证生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持连续验证状态。第一百四十条应该建立确定和验证文件和统计，并能以文件和统计证实达成以下预定目标：第一百四十一条采取新生产处方或生产工艺前，应该验证其常规生产适用性。生产工艺在使用要求原辅料和设备条件下，应该能够一直生产出符合预定用途和注册要求产品。第一百四十二条当影响产品质量关键原因，如原辅料、和药品直接接触包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应该进行确定或验证。必需时，还应该经药品监督管理部门同意。第一百四十三条清洁方法应该经过验证，证实其清洁效果，以有效预防污染和交叉污染。清洁验证应该综合考虑设备使用情况、所使用清洁剂和消毒剂、取样方法和位置和对应取样回收率、残留物性质和程度、残留物检验方法灵敏度等原因。第一百四十四条确定和验证不是一次性行为。首次确定或验证后，应该依据产品质量回顾分析情况进行再确定或再验证。关键生产工艺和操作规程应该定时进行再验证，确保其能够达成预期结果。第一百四十五条企业应该制订验证总计划，以文件形式说明确定和验证工作关键信息。第一百四十六条验证总计划或其它相关文件中应该作出要求，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持连续稳定。第一百四十七条应该依据确定或验证对象制订确定或验证方案，并经审核、同意。确定或验证方案应该明确职责。第一百四十八条确定或验证应该根据预先确定和同意方案实施，并有统计。确定或验证工作完成后，应该写出汇报，并经审核、同意。确定或验证结果和结论（包含评价和提议）应该有统计并存档。第一百四十九条应该依据验证结果确定工艺规程和操作规程。第八章文件管理第一节原则第一百五十条文件是质量确保系统基础要素。企业必需有内容正确书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程和统计等文件。第一百五十一条企业应该建立文件管理操作规程，系统地设计、制订、审核、同意和发放文件。和本规范相关文件应该经质量管理部门审核。第一百五十二条文件内容应该和药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有利于追溯每批产品历史情况。第一百五十三条文件起草、修订、审核、同意、替换或撤销、复制、保管和销毁等应该根据操作规程管理，并有对应文件分发、撤销、复制、销毁统计。第一百五十四条文件起草、修订、审核、同意均应该由合适人员署名并注明日期。第一百五十五条文件应该标明题目、种类、目标和文件编号和版本号。文字应该确切、清楚、易懂，不能模棱两可。第一百五十六条文件应该分类存放、条理分明，便于查阅。第一百五十七条原版文件复制时，不得产生任何差错；复制文件应该清楚可辨。第一百五十八条文件应该定时审核、修订；文件修订后，应该根据要求管理，预防旧版文件误用。分发、使用文件应该为同意现行文本，已撤销或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。第一百五十九条和本规范相关每项活动均应该有统计，以确保产品生产、质量控制和质量确保等活动能够追溯。统计应该留有填写数据足够空格。统计应该立即填写，内容真实，字迹清楚、易读，不易擦除。第一百六十条应该尽可能采取生产和检验设备自动打印统计、图谱和曲线图等，并标明产品或样品名称、批号和统计设备信息，操作人应该签注姓名和日期。第一百六十一条统计应该保持清洁，不得撕毁和任意涂改。统计填写任何更改全部应该签注姓名和日期，并使原有信息仍清楚可辨，必需时，应该说明更改理由。统计如需重新誊写，则原有统计不得销毁，应该作为重新誊写统计附件保留。第一百六十二条每批药品应该有批统计，包含批生产统计、批包装统计、批检验统计和药品放行审核统计等和本批产品相关统计。批统计应该由质量管理部门负责管理，最少保留至药品使用期后十二个月。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确定、验证、变更等其它关键文件应该长久保留。第一百六十三条如使用电子数据处理系统、摄影技术或其它可靠方法统计数据资料，应该有所用系统操作规程；统计正确性应该经过查对。使用电子数据处理系统，只有经授权人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应该有统计；应该使用密码或其它方法来控制系统登录；关键数据输入后，应该由她人独立进行复核。用电子方法保留批统计，应该采取磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保统计安全，且数据资料在保留期内便于查阅。第二节质量标准第一百六十四条物料和成品应该有经同意现行质量标准；必需时，中间产品或待包装产品也应该有质量标准。第一百六十五条物料质量标准通常应该包含：（一）物料基础信息：（二）取样、检验方法或相关操作规程编号；（三）定性和定量程度要求；（四）贮存条件和注意事项；（五）使用期或复验期。第一百六十六条外购或外销中间产品和待包装产品应该有质量标准；假如中间产品检验结果用于成品质量评价，则应该制订和成品质量标准相对应中间产品质量标准。第一百六十七条成品质量标准应该包含：（一）产品名称和产品代码；（二）对应产品处方编号（如有）；（三）产品规格和包装形式；（四）取样、检验方法或相关操作规程编号；（五）定性和定量程度要求；（六）贮存条件和注意事项；（七）使用期。第三节工艺规程第一百六十八条每种药品每个生产批量均应该有经企业同意工艺规程，不一样药品规格每种包装形式均应该有各自包装操作要求。工艺规程制订应该以注册同意工艺为依据。第一百六十九条工艺规程不得任意更改。如需更改，应该按摄影关操作规程修订、审核、同意。第一百七十条制剂工艺规程内容最少应该包含：（一）生产处方：1.产品名称和产品代码；2.产品剂型、规格和批量；3.所用原辅料清单（包含生产过程中使用，但不在成品中出现物料），说明每一物料指定名称、代码和用量；如原辅料用量需要折算时，还应该说明计算方法。（二）生产操作要求：1.对生产场所和所用设备说明（如操作间位置和编号、洁净度等级、必需温湿度要求、设备型号和编号等）；2.关键设备准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采取方法或对应操作规程编号；3.具体生产步骤和工艺参数说明（如物料查对、预处理、加入物料次序、混合时间、温度等）；4.全部中间控制方法及标准；5.预期最终产量程度，必需时，还应该说明中间产品产量程度，和物料平衡计算方法和程度；6.待包装产品贮存要求，包含容器、标签及特殊贮存条件；7.需要说明注意事项。（三）包装操作要求：第四节批生产统计第一百七十一条每批产品均应该有对应批生产统计，可追溯该批产品生产历史和和质量相关情况。第一百七十二条批生产统计应该依据现行同意工艺规程相关内容制订。统计设计应该避免填写差错。批生产统计每一页应该标注产品名称、规格和批号。第一百七十三条原版空白批生产统计应该经生产管理责任人和质量管理责任人审核和同意。批生产统计复制和发放均应该根据操作规程进行控制并有统计，每批产品生产只能发放一份原版空白批生产统计复制件。第一百七十四条在生产过程中，进行每项操作时应该立即统计，操作结束后，应该由生产操作人员确定并签注姓名和日期。第一百七十五条批生产统计内容应该包含：第五节批包装统计第一百七十六条每批产品或每批中部分产品包装，全部应该有批包装统计，方便追溯该批产品包装操作和和质量相关情况。第一百七十七条批包装统计应该依据工艺规程中和包装相关内容制订。统计设计应该注意避免填写差错。批包装统计每一页均应该标注所包装产品名称、规格、包装形式和批号。第一百七十八条批包装统计应该有待包装产品批号、数量和成品批号和计划数量。原版空白批包装统计审核、同意、复制和发放要求和原版空白批生产统计相同。第一百七十九条在包装过程中，进行每项操作时应该立即统计，操作结束后，应该由包装操作人员确定并签注姓名和日期。第一百八十条批包装统计内容包含：（十）全部印刷包装材料和待包装产品名称、代码，和发放、使用、销毁或退库数量、实际产量和物料平衡检验。第六节操作规程和统计第一百八十一条操作规程内容应该包含：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门和制订人、审核人、同意人署名并注明日期，标题、正文及变更历史。第一百八十二条厂房、设备、物料、文件和统计应该有编号（或代码），并制订编制编号（或代码）操作规程，确保编号（或代码）唯一性。第一百八十三条下述活动也应该有对应操作规程，其过程和结果应该有统计：第九章生产管理第一节原则第一百八十四条全部药品生产和包装均应该根据同意工艺规程和操作规程进行操作并有相关统计，以确保药品达成要求质量标准，并符合药品生产许可和注册同意要求。第一百八十五条应该建立划分产品生产批次操作规程，生产批次划分应该能够确保同一批次产品质量和特征均一性。第一百八十六条应该建立编制药品批号和确定生产日期操作规程。每批药品均应该编制唯一批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最终混合操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。第一百八十七条每批产品应该检验产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定程度。如有差异，必需查明原因，确定无潜在质量风险后，方可根据正常产品处理。第一百八十八条不得在同一生产操作间同时进行不一样品种和规格药品生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染可能。第一百八十九条在生产每一阶段，应该保护产品和物料免受微生物和其它污染。第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品生产过程中，应该采取特殊方法，预防粉尘产生和扩散。第一百九十一条生产期间使用全部物料、中间产品或待包装产品容器及关键设备、必需操作室应该贴签标识或以其它方法标明生产中产品或物料名称、规格和批号，如有必需，还应该标明生产工序。第一百九十二条容器、设备或设施所用标识应该清楚明了，标识格式应该经企业相关部门同意。除在标识上使用文字说明外，还可采取不一样颜色区分被标识物状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。第一百九十三条应该检验产品从一个区域输送至另一个区域管道和其它设备连接，确保连接正确无误。第一百九十四条每次生产结束后应该进行清场，确保设备和工作场所没有遗留和此次生产相关物料、产品和文件。下次生产开始前，应该对前次清场情况进行确定。第一百九十五条应该尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程偏差。一旦出现偏差，应该根据偏差处理操作规程实施。第一百九十六条生产厂房应该仅限于经同意人员出入。第二节预防生产过程中污染和交叉污染第一百九十七条生产过程中应该尽可能采取方法，预防污染和交叉污染，如：第一百九十八条应该定时检验预防污染和交叉污染方法并评定其适用性和有效性。第三节生产操作第一百九十九条生产开始前应该进行检验，确保设备和工作场所没有上批遗留产品、文件或和本批产品生产无关物料，设备处于已清洁及待用状态。检验结果应该有统计。生产操作前，还应该查对物料或中间产品名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。第二百条应该进行中间控制和必需环境监测，并给予统计。第二百零一条每批药品每一生产阶段完成后必需由生产操作人员清场，并填写清场统计。清场统计内容包含：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检验项目及结果、清场责任人及复核人署名。清场统计应该纳入批生产统计。第四节包装操作第二百零二条包装操作规程应该要求降低污染和交叉污染、混淆或差错风险方法。第二百零三条包装开始前应该进行检验，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其它设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留产品、文件或和本批产品包装无关物料。检验结果应该有统计。第二百零四条包装操作前，还应该检验所领用包装材料正确无误，查对待包装产品和所用包装材料名称、规格、数量、质量状态，且和工艺规程相符。第二百零五条每一包装操作场所或包装生产线，应该有标识标明包装中产品名称、规格、批号和批量生产状态。第二百零六条有数条包装线同时进行包装时，应该采取隔离或其它有效预防污染、交叉污染或混淆方法。第二百零七条待用分装容器在分装前应该保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。第二百零八条产品分装、封口后应该立即贴签。未能立即贴签时，应该按摄影关操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。第二百零九条单独打印或包装过程中在线打印信息（如产品批号或使用期）均应该进行检验，确保其正确无误，并给予统计。如手工打印，应该增加检验频次。第二百一十条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应该采取专门方法，预防混淆。第二百一十一条应该对电子读码机、标签计数器或其它类似装置功效进行检验，确保其正确运行。检验应该有统计。第二百一十二条包装材料上印刷或模压内容应该清楚，不易褪色和擦除。第二百一十三条包装期间，产品中间控制检验应该最少包含下述内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置功效是否正常。样品从包装生产线取走后不应该再返还，以预防产品混淆或污染。第二百一十四条因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品，必需经专门检验、调查并由指定人员同意。重新包装应该有具体统计。第二百一十五条在物料平衡检验中，发觉待包装产品、印刷包装材料和成品数量有显著差异时，应该进行调查，未得出结论前，成品不得放行。第二百一十六条包装结束时，已打印批号剩下包装材料应该由专员负责全部计数销毁，并有统计。如将未打印批号印刷包装材料退库，应该根据操作规程实施。第十章质量控制和质量确保第一节质量控制试验室管理第二百一十七条质量控制试验室人员、设施、设备应该和产品性质和生产规模相适应。企业通常不得进行委托检验，确需委托检验，应该根据第十一章中委托检验部分要求，委托外部试验室进行检验，但应该在检验汇报中给予说明。第二百一十八条质量控制责任人应该含有足够管理试验室资质和经验，能够管理同一企业一个或多个试验室。第二百一十九条质量控制试验室检验人员最少应该含有相关专业中专或高中以上学历，并经过和所从事检验操作相关实践培训且经过考评。第二百二十条质量控制试验室应该配置药典、标准图谱等必需工具书，和标准品或对照品等相关标准物质。第二百二十一条质量控制试验室文件应该符合第八章标准，并符合下列要求：（一）质量控制试验室应该最少有下列具体文件：1.质量标准；2.取样操作规程和统计；3.检验操作规程和统计（包含检验统计或试验室工作记事簿）；4.检验汇报或证书；5.必需环境监测操作规程、统计和汇报；6.必需检验方法验证汇报和统计；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护操作规程及统计。（二）每批药品检验统计应该包含中间产品、待包装产品和成品质量检验统计，可追溯该批药品全部相关质量检验情况；（三）宜采取便于趋势分析方法保留一些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水微生物监测数据）；（四）除和批统计相关资料信息外，还应该保留其它原始资料或统计，以方便查阅。第二百二十二条取样应该最少符合以下要求：（一）质量管理部门人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应该根据经同意操作规程取样，操作规程应该具体要求：1.经授权取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品量；5.分样方法；6.存放样品容器类型和状态；7.取样后剩下部分及样品处理和标识；8.取样注意事项，包含为降低取样过程产生多种风险所采取预防方法，尤其是无菌或有害物料取样和预防取样过程中污染和交叉污染注意事项；9.贮存条件；10.取样器具清洁方法和贮存要求。（三）取样方法应该科学、合理，以确保样品代表性；（四）留样应该能够代表被取样批次产品或物料，也可抽取其它样品来监控生产过程中最关键步骤（如生产开始或结束）；（五）样品容器应该贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应该根据要求贮存要求保留。第二百二十三条物料和不一样生产阶段产品检验应该最少符合以下要求：（一）企业应该确保药品根据注册同意方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一，应该对检验方法进行验证：1.采取新检验方法；2.检验方法需变更；3.采取《中国药典》及其它法定标准未收载检验方法；4.法规要求其它需要验证检验方法。（三）对不需要进行验证检验方法，企业应该对检验方法进行确定，以确保检验数据正确、可靠；（四）检验应该有书面操作规程，要求所用方法、仪器和设备，检验操作规程内容应该和经确定或验证检验方法一致；（五）检验应该有可追溯统计并应该复核，确保结果和统计一致。全部计算均应该严格查对；（六）检验统计应该最少包含以下内容：1.产品或物料名称、剂型、规格、批号或供货批号，必需时注明供给商和生产商（如不一样）名称或起源；2.依据质量标准和检验操作规程；3.检验所用仪器或设备型号和编号；4.检验所用试液和培养基配制批号、对照品或标准品起源和批号；5.检验所用动物相关信息；6.检验过程，包含对照品溶液配制、各项具体检验操作、必需环境温湿度；7.检验结果，包含观察情况、计算和图谱或曲线图，和依据检验汇报编号；8.检验日期；9.检验人员署名和日期；10.检验、计算复核人员署名和日期。（七）全部中间控制（包含生产人员所进行中间控制），均应该根据经质量管理部门同意方法进行，检验应该有统计；（八）应该对试验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品和培养基进行质量检验；（九）必需时应该将检验用试验动物在使用前进行检验或隔离检疫。喂养和管理应该符合相关试验动物管理要求。动物应该有标识，并应该保留使用历史统计。第二百二十四条质量控制试验室应该建立检验结果超标调查操作规程。任何检验结果超标全部必需根据操作规程进行完整调查，并有对应统计。第二百二十五条企业按要求保留、用于药品质量追溯或调查物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察样品不属于留样。留样应该最少符合以下要求：（一）应该根据操作规程对留样进行管理；（二）留样应该能够代表被取样批次物料或产品；（三）成品留样：（四）物料留样：1.制剂生产用每批原辅料和和药品直接接触包装材料均应该有留样。和药品直接接触包装材料（如输液瓶），如成品已经有留样，可无须单独留样；2.物料留样量应该最少满足判别需要；3.除稳定性较差原辅料外，用于制剂生产原辅料（不包含生产过程中使用溶剂、气体或制药用水）和和药品直接接触包装材料留样应该最少保留至产品放行后二年。假如物料使用期较短，则留样时间可对应缩短；4.物料留样应该根据要求条件贮存，必需时还应该合适包装密封。第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌管理应该最少符合以下要求：第二百二十七条标准品或对照品管理应该最少符合以下要求：（一）标准品或对照品应该根据要求贮存和使用；（二）标准品或对照品应该有合适标识，内容最少包含名称、批号、制备日期（如有）、使用期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应该建立工作标准品或对照品质量标准和制备、判别、检验、同意和贮存操作规程，每批工作标准品或对照品应该使用方法定标准品或对照品进行标化，并确定使用期，还应该经过定时标化证实工作标准品或对照品效价或含量在使用期内保持稳定。标化过程和结果应该有对应统计。第二节物料和产品放行第二百二十八条应该分别建立物料和产品同意放行操作规程，明确同意放行标准、职责，并有对应统计。第二百二十九条物料放行应该最少符合以下要求：（一）物料质量评价内容应该最少包含生产商检验汇报、物料包装完整性和密封性检验情况和检验结果；（二）物料质量评价应该有明确结论，如同意放行、不合格或其它决定；（三）物料应该由指定人员署名同意放行。第二百三十条产品放行应该最少符合以下要求：（一）在同意放行前，应该对每批药品进行质量评价，确保药品及其生产应该符合注册和本规范要求，并确定以下各项内容：第二百三十二条连续稳定性考察关键针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。比如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长久贮存时，应该在对应环境条件下，评定其对包装后产品稳定性影响。另外，还应该考虑对贮存时间较长中间产品进行考察。第二百三十三条连续稳定性考察应该有考察方案，结果应该有汇报。用于连续稳定性考察设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应该根据第七章和第五章要求进行确定和维护。第二百三十四条连续稳定性考察时间应该涵盖药品使用期，考察方案应该最少包含以下内容：（一）每种规格、每个生产批量药品考察批次数；（二）相关物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采取稳定性考察专属检验方法；（三）检验方法依据；（四）合格标准；（五）容器密封系统描述；（六）试验间隔时间（测试时间点）；（七）贮存条件（应该采取和药品标示贮存条件相对应《中国药典》要求长久稳定性试验标准条件）；（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含项目，应该说明理由。第二百三十五条考察批次数和检验频次应该能够取得足够数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式药品，最少每十二个月应该考察一个批次，除非当年没有生产。第二百三十六条一些情况下，连续稳定性考察中应该额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差药品应该列入稳定性考察。另外，重新加工、返工或回收批次，也应该考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。第五节偏差处理第二百四十七条各部门责任人应该确保全部些人员正确实施生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，预防偏差产生。第二百四十八条企业应该建立偏差处理操作规程，要求偏差汇报、统计、调查、处理和所采取纠正方法，并有对应统计。第二百四十九条任何偏差全部应该评定其对产品质量潜在影响。企业能够依据偏差性质、范围、对产品质量潜在影响程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差评定还应该考虑是否需要对产品进行额外检验和对产品使用期影响，必需时，应该对包含重大偏差产品进行稳定性考察。第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡程度、质量标准、检验方法、操作规程等情况均应该有统计，并立即汇报主管人员及质量管理部门，应该有清楚说明，重大偏差应该由质量管理部门会同其它部门进行根本调查，并有调查汇报。偏差调查汇报应该由质量管理部门指定人员审核并签字。企业还应该采取预防方法有效预防类似偏差再次发生。第二百五十一条质量管理部门应该负责偏差分类，保留偏差调查、处理文件和统计。第六节纠正方法和预防方法第二百五十二条企业应该建立纠正方法和预防方法系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检验结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防方法。调查深度和形式应该和风险等级相适应。纠正方法和预防方法系统应该能够促进对产品和工艺了解，改善产品和工艺。第二百五十三条企业应该建立实施纠正和预防方法操作规程，内容最少包含：第二百五十四条实施纠正和预防方法应该有文件统计，并由质量管理部门保留。第七节供给商评定和同意第二百五十五条质量管理部门应该对全部生产用物料供给商进行质量评定，会同相关部门对关键物料供给商（尤其是生产商）质量体系进行现场质量审计，并对质量评定不符合要求供给商行使否决权。关键物料确实定应该综合考虑企业所生产药品质量风险、物料用量和物料对药品质量影响程度等原因。企业法定代表人、企业责任人及其它部门人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供给商独立作出质量评定。第二百五十六条应该建立物料供给商评定和同意操作规程，明确供给商资质、选择标准、质量评定方法、评定标准、物料供给商同意程序。如质量评定需采取现场质量审计方法，还应该明确审计内容、周期、审计人员组成及资质。需采取样品小批量试生产，还应该明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。第二百五十七条质量管理部门应该指定专员负责物料供给商质量评定和现场质量审计，分发经同意合格供给商名单。被指定人员应该含有相关法规和专业知识，含有足够质量评定和现场质量审计实践经验。第二百五十八条现场质量审计应该核实供给商资质证实文件和检验汇报真实性，核实是否含有检验条件。应该对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、