血液透析与血管钙化

血液透析与血管钙化北京地区对40岁以上社区人群进行的调查发现，与GFR估计值（eGFR）>90ml／(min·1.73m2)者相比，eGFR60-89ml/(min·1.73m2)者心肌梗死、脑卒中以及心血管疾病的发生率分别增加91.4％、71.7％以及67.6%，GFR30～59ml／(min·1.73m2)者则分别增加105.2％、289.1％以及200.7％据中华肾脏病学会透析移植登记资料显示，我国透析患者约51％死于心脑血管疾病心血管疾病（cardiovasculardiseases,CVD）是终末期肾病(endstagerenaldiseases，ESRD)患者的主要并发症之一，血管、心脏瓣膜和心肌的钙化是导致患者发生CVD的重要原因，ESRD患者中80%的动脉病变和90%的冠心病与血管钙化有关血管钙化内膜钙化位于动脉粥样硬化斑块内，常见于较大动脉，多伴脂质代谢异常。可导致血管狭窄，组织器官缺血，引起一系列临床表现中膜钙化主要出现在中膜的内弹力层，与动脉粥样硬化无关。中膜钙化可引起血流动力学改变病因和发病机制年龄高血压糖尿病高同型半胱氨酸血症脂质代谢异常营养不良-微炎症状态尿毒症相关内分泌因素(甲状旁腺素、甲状旁腺素相关肽、维生素D和雌激素等)钙磷代谢紊乱凝血异常(使用肝素和华法令等）透析时间（一）年龄研究表明年龄增加是血管结构和功能发生改变的独立危险因素随着年龄的增长，血管在不断舒缩活动和不断血流冲击的刺激下，血管壁内膜出现钙化，脂类物质沉积，胶原等结缔组织成分增多，平滑肌及弹力蛋白减少等结构性改变（二）高血压高血压普遍存在于慢性肾脏病的各个阶段，其患病率随GFR降低而增加，70％～80％的透析前慢性肾脏病患者合并高血压，尽管超过70%的患者接受降压治疗，只有不足一半的患者血压控制在140／90mmHg以下。80％HD和50%PD患者合并高血压高血压是引起内皮功能紊乱的重要危险因素之一，内皮功能紊乱导致血管壁功能与结构的改变（三）糖尿病糖尿病病人广泛存在血管钙化,包括血管内膜钙化和中膜钙化有研究显示血液透析患者中，中重度血管钙化者合并糖尿病的比例较高，且糖尿病是中重度血管钙化的独立危险因素血糖升高及糖基化终末产物增加、高胰岛素血症、氧化应激、脂质代谢紊乱、炎症、细胞凋亡和骨调节蛋白表达异常等是糖尿病患者易诱发血管钙化的主要因素,与血管钙化的发生发展密切相关（四）高同型半胱氨酸血症(HHcy)

HHcy是指空腹或蛋氨酸负荷后血清Hcy浓度超过正常参考范围Tremblay等研究发现，维持性血液透析患者几乎100%存在HHcy，并己有研究证实HHcy是引起动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病的一个独立危险因素HHcy可以促进血管的钙化，可能与脂质过氧化反应增强有关（五）脂代谢紊乱血液透析患者脂质代谢异常，表现为甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白-B显著增高，高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白A-Ⅰ、脂蛋白A-Ⅰ/脂蛋白B显著降低体外试验表明，脂质过氧化产物(氧化低密度脂蛋白ox-LDL)能诱导血管平滑肌细胞转分化成成骨样细胞，从而促进血管平滑肌细胞钙化，而高密度脂蛋白能阻碍血管钙化体外试验表明，总胆固醇水平的升高可促进非CKD患者的冠状动脉粥样硬化，而在CKD患者中，血脂对钙化的影响是相反的。HDL的降低和LDL的升高促进动脉硬化，但流行病学的研究结果表明总胆固醇水平的降低会提高CKD患者的死亡率，这一现象被称为“逆流行病学现象”（六）营养不良-微炎症状态大多数慢性肾脏病患者处于慢性炎症状态中。透析相关(如透析系统的生物不相容性)和透析不相关(如感染、并发症、基因背景、饮食以及肾功能下降)等因素是慢性肾脏病患者慢性炎症状态的原因CRP是急性时相反应蛋白和炎症的标记物，在慢性肾脏病和动脉粥样硬化之间起桥梁作用。研究表明，CRP水平最高四分位数的HD患者心血管疾病的死亡率是CRP最小四分位数患者的5倍。CRP及其他炎症标记物，如IL-6和TNF-ɑ等，具有致动脉粥样硬化作用，可以促进血管钙化、氧化应激动和内皮功能障碍（七）继发性甲旁亢和钙、磷代谢紊乱可增加慢性肾脏病心血管疾病的死亡率CHIPS研究(n=6730）提示血磷>1.13mmol／l(3.5mg/dl)与死亡率有关，是独立于GFR和其他因素以外的风险因素冠状动脉钙化的患病率和严重性与高血磷、钙磷乘积和钙摄人增加显著相关，在年轻透析患者尤为明显HD患者血管钙化导致大动脉(如主动脉和颈动脉)的硬度增加。含钙的磷结合剂加重动脉钙化。心血管钙化的范围和程度，是HD、PD患者心血管疾病及全因死亡率的强预测指标（八）凝血异常

慢性肾脏病患者血小板聚集能力下降、出血时间延长，纤维蛋白原和促凝物质增加。高纤维蛋白原血症与冠状动脉疾病事件呈正相关部分钙化防御患者存在明显高凝状态，有血栓形成：血清蛋白C和蛋白S缺乏或功能降低、华法令使用史华法令是维生素K的拮抗剂，可影响VitK依赖性的基质γ羧基谷氨酸(Gla)和Gas-6蛋白的γ羧基化，从而减弱基质Gla和Gas-6蛋白的抗凝功能，导致高凝状态（九）透析时间随着透析时间的延长，血管钙化的危险性增加Mccullouch等对过去20年来30项有关CKD和软组织钙化临床研究的系统回顾表明，ESRD患者的血管钙化主要与高龄和透析持续时间相关Goodman等发现钙化评分高的血液透析患者的透析持续时间明显长于钙化评分低的血液透析患者，这可能与透析导致的钙磷代谢紊乱以及钙磷负荷增加、透析时对血管的长期刺激等有关血管钙化的形成机制自20世纪90年代后，大量的研究表明血管钙化是一个与骨发育相似的主动的、高度可调控的复杂的病理生理过程血管钙化的本质是血管细胞向成骨细胞样表型转化和血管组织向骨组织的转化成骨作用因子的激活血管钙化抑制作用的丧失骨代谢异常矿物质代谢的紊乱慢性肾脏病血管钙化的调节因子促进因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)骨形态发生蛋白-2(bonemorphogenetic

proteins-2，BMP-2)碱性磷酸酶(ALP)IL-6瘦素保护性因子骨保护素(OPG)/核因子-KB受体活化因子(RANK)/核因子-KB受体活化因子配体(RANKL)系统成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)胎球蛋白A(Fetuin-A)骨桥蛋白（OPN）基质Gla蛋白（MGP）焦磷酸盐血管钙化的检测与诊断超声腹部平片CT脉搏波速度超

声血管超声可以间接地用来评估血管钙化，并代表性地用于研究颈动脉钙化局限性不能区分中膜钙化还是内膜钙化数据是定性的，不能检测到血管的微小改变，其准确性受检测人员技术等因素的影响超声心动图可对瓣膜的钙化定量分析，直接判断有无瓣膜钙化，观察钙化部位、大小，同时其评价心脏瓣膜钙化与外周动脉钙化有很好的相关性超声检出心脏瓣膜发生钙化的患者进行外周动脉的超声检查，可以早期发现动脉钙化腹部平片KDIGO指南指出，腹部平片可用于透析患者血管钙化的检测腹部平片检测腹主动脉钙化与冠状动脉钙化评分相关性系数高。Bellasi等研究表明，当EBCT检测的冠状动脉钙化评分≥100分者，腹部平片检测的腹主动脉钙化的敏感度和特异度分别是67%和91%腹部平片可以对血管钙化进行半定量评分，进行心血管危险分层，能给出动脉钙化的位置，中膜还是内膜London等对202名透析患者的研究证实，中膜与内膜钙化均是全因死亡率的独立预测因素CTEBCT(electronbeamCT)能灵敏地发现心血管是否有钙化，并对钙化的密度和体积进行测量和定量分析，进行钙化积分(coronarycalciumscore，CCS)，用于钙化的流行病学调查、血管钙化诊断和治疗后的评估Braun等报道以血管造影为金标准，EBCT诊断透析患者血管钙化的敏感性为93%、特异性为73%多层螺旋CT血管成像（CTA）最大密度投影（MIP）：是把扫描后的三维数据叠加起来，以操作者选定的方向作为投影线，在该投影线方向，三维数据中的最高密度体素投影到一个二维数据中，其余体素则被删除。MIP可以从任意角度投影主要用于观察血管钙化情况脉搏波速度PWV是一种安全、无创、可重复测定动脉僵硬度的方法早期CKD患者和血液透析患者通过PWV的测量，证实了动脉僵硬度与血管钙化呈正相关PWV的检测使患者早期被检出成为可能，从而在疾病临床症状出现时能预测血管结构和功能的变化趋势PWV只是一种间接测量血管钙化的方法不同方法评价血透患者外周血管钙化

超声检查对心脏瓣膜钙化有较高的检出率，但对外周血管受较多因素的影响，缺乏客观的判断依据普通X线摄片虽然对钙化病灶敏感，但为平面成像，无造影剂对比，容易发生漏判CTA可以构造三维立体血管图像，可从不同角度观察血管钙化病变，造影剂可清晰显示血管路径，是判断外周血管钙化较好的方法。但对于尚有残余肾功能的尿毒症患者，应慎重选择CTA检查单纯依赖影像学技术难以发现早期病变，可能低估血管钙化的发生率，可采用脉搏波速度检测治

疗1.改善血清钙磷紊乱血钙,血磷,钙磷乘积控制在目标值血清磷<1.78mmol/L血钙<2.37mmol/L钙磷乘积<4.52(mmol/L)2高磷血症：严格控制磷的摄入：最基本，CKD患者每天磷的摄入量为0.6～0.9g，在应用磷结合剂的同时可以放宽至1.2g高危患者：含钙的磷结合剂可使血钙升高,应避免或弃用，换用新型磷结合剂,如司维拉姆renagel,碳酸镧钙敏感受体促进剂(calcimimetics):西那卡塞(cinacalcet)高钙血症：维生素D制剂和PTH过度控制可能引起较低的骨转运,导致高磷,高钙血症：高钙血症或已有钙化防御的患者立即停用维生素D即使血钙,磷和PTH控制在理想水平,部分患者钙化防御仍进行性发展2.手术治疗对于严重的甲状旁腺功能亢进，经药物治疗后PTH仍超过800pg/ml或出现顽固性高钙血症、难治性瘙痒、进行性的骨关节痛、骨折、畸形以及肾移植后有症状的高钙血症均可采用甲状旁腺切除术手术方式甲状旁腺全切除、次全切除、全切除加自体移植在B超或者CT引导下局部注射无水酒精或活性维生素D33.调整透析方案低钙透析液：采用低钙透析液(钙浓度1.25mmol/L)有助于改善钙磷乘积，部分并发钙化防御的患者，使用低钙透析液后皮损显著改善，甚至愈合，监测血钙，避免低钙血症导致的心律失常等加强透析：延长透析时间、增加透析频率

血透清除的磷：800mg/4h×3/W＝2400mg/W

磷日常摄入：600-1000mg/d×7d＝5600mg/W不同钙浓度透析液对血透患者

颈动脉粥样硬化的影响

检测项目分组透析前透析后3个月6个月9个月12个月内中膜厚度（mm)治疗组1.23±0.370.97±0.460.81±0.530.65±0.450.55±0.39*#对照组1.19±0.451.03±0.560.95±0.600.85±0.510.79±0.53*斑块例数（例）治疗组2421181311*#对照组2421191816*治疗组：1.25mmol/L，对照组：1.50mmol/L组内比较,12个月时检测值与初始值比较,*:P<0.05,组间比较,两组比较,#:P<0.05。中国医学工程，2011，19（4）4.肾移植研究报道，慢性肾脏病血管钙化一旦发生则很难治疗，肾移植也不能抑制钙化的进展但最近有研究表明，肾移植能减缓并阻止血管钙化进展，可能与肾移植后患者胎球蛋白A(Fetuin－A)的浓度升高有关，它参与阻止CKD患者的血管钙化肾移植是否可以延缓、阻止或逆转心血管系统的钙化从而减少心血管事件发生，有待于大规模、多中心的临床研究5.二膦酸盐焦磷酸血液透析患者口服1－羟基－亚乙基－1，1－二膦酸治疗6个月和12个月后，能改善甚至逆转部分患者的冠状动脉钙化阿仑磷酸钠：35mgqw帕米磷酸二钠：30mgiv，48天内5次依替磷酸二钠：200mgpoqdx14d这类药既往主要用于骨质疏松