骨髓增生异常综合征

关于骨髓增生异常综合征

概念

MDS是一组造血干/祖细胞恶性克隆性疾病

骨髓病态造血，血细胞质和量异常

高风险进展为急性髓细胞白血病（sAML）

第2页,共66页，星期六，2024年，5月

发病率

地区调查人数年龄(岁)发病率(/105）

英国Boumemouth1388>5580.0

欧美国家50～595.3

60～69

15.0

70～7949.0

>8089.0

丹麦Odense2617048<150.27

中国天津14471580.23

第3页,共66页，星期六，2024年，5月

研究简史

1941年BomfordandRhoads提出难治性贫血(RA)

1953年Block等提出白血病前期(PL)

1956年Björkman等报告难治性铁粒幼细胞贫血(RARS)

1970年Dreyfus提出难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)

1974年Miescher等报告慢性粒-单核细胞白血病(CMML)

1976年FAB协作组提出骨髓增生异常综合征(MDS)

1982年FAB协作组提出MDS诊断标准及分型

1987年Benner等提出MDSMIC分类

2000年WHO将MDS归属髓系肿瘤

第4页,共66页，星期六，2024年，5月

原发性MDS诊断标准

1．血象大细胞性贫血,大/卵园形红细胞增多,白细胞

或/和血小板减少,可有原始细胞，二～三系

细胞发育异常

2．骨髓象增生多活跃,原始细胞增高,至少二系细胞

发育异常

3．骨髓活检原始细胞增高,网硬蛋白增多,可见ALIP

4．无放化疗和毒物接触史,无能引起造血细胞发育异

常的基础疾病

5．除外AA、PNH、MA、ACD、MPD、ITP、ViTB6

缺乏性贫血、粒细胞减少症、脾功能亢进等疾病

第5页,共66页，星期六，2024年，5月BM、PB细胞发育异常（病态造血）

红系>60%或<15%

有核红大小不均,有伪足,核巨幼样变、多核、花瓣

样、碎裂，胞浆多嗜性,可见点彩、H-J小体、空泡，

成熟红细胞大小不均，大/卵园形

粒系原始细胞增多，可见原始细胞簇

核浆发育不平衡、幼核老浆、巨幼样变、双核、分

叶少，胞浆染色不匀，颗粒少，可见Auer体

巨核系淋巴样微巨核、单园核、多园核、大单园核、多

分叶核、少颗粒巨核、巨大血小板

第6页,共66页，星期六，2024年，5月FAB（1982）分型

分型

BM原始PB原始BM环状铁PB单核Auer

细胞(%)细胞(%)粒幼细胞(%)细胞(109/L)体

RA<5<1<15不定-

RARS<5<1>15不定-

RAEB5～201-5不定<1-

RAEBT20～30>5不定<1+

CMML5～201-5不定>1-

第7页,共66页，星期六，2024年，5月

376例MDSFAB分型

分型例数

%

RA16744.4

RARS174.5

RAEB14939.6

RAEBT4311.5

合计376100.0

不包括CMML

第8页,共66页，星期六，2024年，5月MIC分类(1987)

肯定了以细胞形态学为基础的FAB分型

增加细胞化学、免疫细胞化学技术，以鉴别原始粒、红、巨核及淋巴细胞

提出pMDS的骨髓组织学特征

重点阐述MDS的细胞遗传学异常,强调在临床转归、

形态学和核型异常方面tMDS比pMDS更为严重

第9页,共66页，星期六，2024年，5月WHO（2000）分类

难治性贫血

伴有环状铁粒幼细胞（RARS）

不伴有环状铁粒幼细胞（RA）

难治性血细胞减少伴有多系增生异常（RCMD）

难治性贫血伴有原始细胞过多（RAEB）

5q-综合征

骨髓增生异常综合征，不能分类（MDS-U）

第10页,共66页，星期六，2024年，5月WHO分类与FAB分型的差异

确定RA及RARS血细胞发育异常多限于红系，按

骨髓原始细胞%,RAEB又分2个亚型:Ⅰ型5%～

10%,Ⅱ型10%～20%

划出WBC>13×109/L的CMML及RAEBT分别归

属MDS/MPD及白血病

增加RCMD、5q-综合征及MDS-U三种类型

第11页,共66页，星期六，2024年，5月RCMD

PB二～三系血细胞减少

原始细胞<1%，单核细胞<1×109/L

BM二～三系髓系细胞各有≥10%细胞

发育异常，原始细胞<5%

无Auer体

染色体异常和预后较RA/RARS差

第12页,共66页，星期六，2024年，5月

5q-综合征

临床老年女性,病情平稳,脾大较多见,存活期

长,转白率低

PB大细胞性贫血,白细胞中度减少，血小板正常

或偏高

BM常见低分叶巨核细胞,微巨核明显增多

染色体单纯5q-（5q31-33）第13页,共66页，星期六，2024年，5月MDS-U

PB中性粒细胞或血小板减少，无或偶

有原始细胞

BM发育异常仅限于粒系或巨核系一系

原始细胞<5%

无Auer体

第14页,共66页，星期六，2024年，5月

增生低下性MDS

统计MDS1589例,其中低增生MDS245例,占15.4%（8.2%~38%）

PB大细胞性贫血,至少二系细胞发育异常

BM增生减低,至少二系细胞发育异常,淋巴细胞<50%

骨髓活检造血细胞容积减少,60岁以下<30%,60岁以

上<20%

N-ALP阳性率<60%，积分<100

第15页,共66页，星期六，2024年，5月MDS/MPS综合征

俄罗斯报道MDS616例，其中MDS/MPS29例（4%）

贫血伴WBC增多，有幼稚粒或/和PT增多，常有脾大可伴有铁粒幼细胞增多及MP染色体、造血祖细胞培养类似MDS除外CML及CMML第16页,共66页，星期六，2024年，5月tMDS

病因接受放疗、化疗、IST,接触致癌物质,如

放射线、烷化剂、苯制剂等

临床形态学异常累及多系,程度严重,临床进展

快,存活时间短

染色体核型异常发生率高,且多为复杂异常

第17页,共66页，星期六，2024年，5月MDS实验室检查

形态学PB：三系减少数、原始细胞、发育异常、Auer体

BM：同上，N-ALP、有核红PAS、环状铁粒幼细胞、

微巨核酶标

BM活检：三系发育异常、AL1P、纤维化

溶血试验Coombs、Ham、COF、mCLST、CD55、CD59

血清FA、B12

祖细胞培养BFU-E、CFU-E、cFU-GM/CFU-GM、CFU-Meg

髓系相关抗原CD13、CD33、CD34、CD15

染色体核型、SCD

基因表达ras、fms、p53、WTI、bcl-2、c-myc、fas、axl表

达，erb-A、erb-B重排,降钙素甲基化

第18页,共66页，星期六，2024年，5月

成人及儿童MDS外周血细胞减少数比较

细胞减少成人儿童

一系（%）14.610.6

二系*（%）25.447.9

三系*（%）60.041.5

*成人与儿童比较P<0.05

第19页,共66页，星期六，2024年，5月

骨髓CD41+淋巴样微巨核

病种例数淋巴样微巨核

例数%个/片

NS7000

HA5000

ITP24416.60.46

MDS605693.334.5

第20页,共66页，星期六，2024年，5月医科院血研所(2000)

MDS骨髓造血干/祖细胞异常

分组例数CFU-GM(/2×105)BFU-E(/2×105)

IL-3+EPOSCF+IL-3+EPOIL-3+EPOSCF+IL-3+EPO

NS910.4±4.336.5±7.142.3±24.199.7±35.6

MDS179.8±8.111.6±7.543.4±20.661.5±27.7

第21页,共66页，星期六，2024年，5月河南省人民医院(1999)

骨髓增殖细胞核抗原(PCNA)+表达率

病种例数PCNA+表达率(%)积分值

NS1012.3±2.398±17

CAA145.2±3.138±14

AML1034.5±6.7468±46

MDS3622.6±2.7254±38

RA2116.5±1.3176±15

RAEB921.5±3.2278±18

RAEBT627.5±3.9364±32

第22页,共66页，星期六，2024年，5月医科院血研所(2000)

BMMNCC-kit受体(CD117)表达

分型例数表达率(%)

NS103.04±1.49

RA65.12±2.13

RAEB117.38±1.66

RAEBT516.85±5.89

sAML732.43±18.16

第23页,共66页，星期六，2024年，5月医科院血研所(1999)

BMMNC中髓系抗原表达阳性率(%)

分型例数CD3CD33CD34CD15

NS611.7±2.116.8±3.37.0945.5±5.6

RARARS1218.6±2.118.2±3.32.8136.4±4.1

RAEB1224.5±2.921.3±2.68.5230.3±3.7

RAEBT825.5±2.723.6±4.711.1330.9±3.2

第24页,共66页，星期六，2024年，5月MDS常见染色体异常

分型与染色体异常

染色体异常频率(%)分型异常频率(%)畸变数(个)

520.8RARARS<301.7

719.2RAEBRAEBT>603.2

816.9tMDS985.3

206.4

第25页,共66页，星期六，2024年，5月

WT1基因表达

Ⅰ组WT1(+)Ⅱ组WT1(+)

分型

例数例数%例数例数%

NS10001000

RA/RARS20420.0700

RAEB/RAEBT17847.1171270.6

sAML4375.06466.7

AML151280.0

第26页,共66页，星期六，2024年，5月医科院血研所(1998)

Evil基因表达

Evil(+)

分组例数

例数

%

NS800

MDS301550.0

RA8112.5

RAEB13861.5

RAEBT9666.7

sAML11654.5

AML34514.7

第27页,共66页，星期六，2024年，5月MDSEvil基因表达

RARAEB/RAEBT总计

例数

例数%例数%例数%

Dreyfus211/911.17/1258.3838.1

(1995）

Ohyashiki312/2010.08/1172.21032.3

(1995)

医科院血研所301/812.514/2263.61548.5

(1998)

第28页,共66页，星期六，2024年，5月河南医大一院(1999)

MDS血清降钙素(hCT)、降钙素基因相关肽(CGRP)测定

分组例数hCT(ng/L)CGRP(Pg/L)

NS2076.23±13.5842.08±15.32

RARARS27106.77±23.8167.01±30.88

RAEBRAEBT18136.49±33.7489.34±29.75

AML40137.20±33.7492.61±32.95

MDS与NS比较P<0.01,RA组与RAEB组比较P<0.05

第29页,共66页，星期六，2024年，5月医科院血研所(1999)

分析RA86例,中位年龄48(18～77)岁

中位随访时间74(60～209)个月

RA的转化

转化类型例数%

AL2427.9

RAEBT33.5

RAEB78.1

未转化5260.5

转化34例(39.5%)

第30页,共66页，星期六，2024年，5月MIC协作组(1988)

MDS亚型与转白率

分型1年转白率(%)总转白率(%)

RARARS118～12

RAEBRAEBT27～4644～60

约21%的MDS最终转化为AL

第31页,共66页，星期六，2024年，5月广州医学院一附院(1999)

分析成人MDS579例,转白90例(15.5%)

儿童440例,转白84例(19.1%)

成人及儿童MDS转白类型比较

白血病类型成人(%)儿童(%)

粒48.350.0

单*32.18.1

红白10.99.5

粒单7.68.0

淋*1.123.0

混合01.4

*成人与儿童比较P<0.05

第32页,共66页，星期六，2024年，5月Sole(2000)

骨髓原始细胞与转白率

原始细胞(%)1年转白率(%)

<511

5～1025

10～2031

>2035

P<0.0001

第33页,共66页，星期六，2024年，5月M.D.Anderson癌症中心

分析1973～1992年间632例MDS中

有208例RAEB,其中69例(33%)Auer体(+)

Auer体与临床转归

Auer体CR率(%)存活期

(+)77较长

(-)27较短

第34页,共66页，星期六，2024年，5月Sullivan(1992)

PBMNCCD34抗原表达与转白率

转白

CD34抗原表达例数

例数%

(+)即阳性率>1%23939.1

(-)3900

第35页,共66页，星期六，2024年，5月Juvonen(1999)

cFU-GM/CFU-GM与转白率

分组转白率(%)

正常33

异常:cFU-GM↑CFU-GM↓56

比值常>5

异常组2、3、5年转白率分别为65%、83%、93%

第36页,共66页，星期六，2024年，5月More(1993)

408例pMDS分析

骨髓原始细胞、染色体核型与转白率

分组2年转白率(%)

低危(0)8

中危(1/2)40

高危(1+2)68

分组依据:1.BM原始细胞>10%,2.复杂染色体核型

第37页,共66页，星期六，2024年，5月医科院血研所(1989)

35例RA分析

SCD与转白率

转为RAEB、RAEBT/AML

SCD例数

例数%时间(月)

(-)171376.517.5(11～41)

(+)1815.64.5

SCD(-)M2细胞≤20%,(+)≥25%

第38页,共66页，星期六，2024年，5月Davis(1998)

Bc1-2基因与转白

分组bcl-2蛋白阳性率(%)

RA/RARS9.9±2.6

RAEB/RAEBT26.4±3.6

sAML57.4±17.9

第39页,共66页，星期六，2024年，5月Greenberg(1977)分析816例pMDS

国际预后积分系统(IPSS)

预后因素积分值

00.511.52

BM原始细胞(%)<55～10-11～2021～30

染色体核型*

好中差

PB细胞减少数△

0/12/3

*好（低危）正常核型、-y、5q-、20q-

中（中危）+8及其他

差（高危）-7/7q-、复杂核型或核型演变

△Hb<100g/L、ANC<1.5×109/L、PT<100×109/L

第40页,共66页，星期六，2024年，5月MDS按IPSS分组的生存期

分组积分值中位生存期（年）25%中位转白

全部患者≤60岁患者时间（年）

低危05.711.89.4

中危-10.5～13.55.23.3

中危-21.5～21.21.81.1

高危≥2.50.40.30.2

第41页,共66页，星期六，2024年，5月医科院血研所(2001)

分析MDS151例,转白21例(13.9%)

中位转白时间5(1～23)个月

转白的高危影响因素

高危影响因素转白率(%)

年龄≤40岁25.6

PB三系细胞减少21.7

BM原始细胞≥15%25.9

复杂染色体核型异常32.1

未化疗26.5

第42页,共66页，星期六，2024年，5月医科院血研所(2000)

21例转白患者实验室特征

PB出现幼稚细胞,幼粒52.4%、幼红33.3%

BM原始细胞≥2%,占76.2%

BM有核红PAS(+),占90.5%

BM酶标淋巴样微巨核100%

髓系细胞分化指数(DI=CD13+CD33/CD15)≥1.8,占83.3%

粒-单核细胞集簇cFU-GM/集落CFU-GM>4,占54.6%

染色体核型异常,占66.7%

SCD(-)占61.9%

第43页,共66页，星期六，2024年，5月

国际MDS工作组（IWG)疗效标准

疗效Hb(g/L)PT(109/L)ANC(109/L)BM

CR＞110＞100＞1.5无/有病态造血显效增加＞20增加＞30＞0.5

微效增加10~20增加10~30增加＞100%，但＜0.5

无效各项指标低于微效，有效者各项稳定2个月

第44页,共66页，星期六，2024年，5月

MDS的阶梯治疗

病情治疗方法

低危AdrATRA

低危～中危-1CsA反应停HGF

中危-1～中危-2反应停IFN5-Aza小剂量化疗

中危-2～高危反应停强化疗HSCT

第45页,共66页，星期六，2024年，5月

低危MDS的治疗

治疗方法药物

中医药

雄激素康力龙、达那唑、安雄、羟甲雄酮

细胞因子EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-3、TPO

免疫抑制ATG、CsA、Pred、MP

诱导分化ATRA、VitD3、As2O3、IFN-α、Amifostine

小剂量化疗Ara-C、Har、AcR、IDA、VP16、HU、马法兰

联合治疗以上两种药以上的联合

第46页,共66页，星期六，2024年，5月EPO治疗低危MDS

剂量50～300u/kg·d,皮下,qod,疗程3～12个月

EPO的有效率为20%～25%

意大利随机双盲试验证明EPO对低危MDS的有效率为36.8%（14/38例）

EPO适用于血清EPO<200u/L,无明显输血要求的患者

ATRA与EPO有协同作用

第47页,共66页，星期六，2024年，5月EPO治疗MDS疗效预测

变量值积分值积分

输血量<2u/月0>2u/月1

血清EPO<500u/L0>500u/L1

积分0、1、2，有效率分别为74%、23%、7%

第48页,共66页，星期六，2024年，5月

G-CSF/GM-CSF

适用于中性粒细胞减少,伴有感染的低危MDS

剂量60～200μg/m2·d,疗程2～8周

中性粒细胞增加者50%～70%

G-CSF+EPO的有效率为40%

第49页,共66页，星期六，2024年，5月国际健康委员会（NIH1998）

ATG治疗低增生MDS

依赖输血的RA、RAEB25例

剂量40mg/kg·d×4

疗效例数%

CR312

有效832

不需输血1144

38月生存率为84%

第50页,共66页，星期六，2024年，5月Jonasova（1998）

CsA治疗MDS-RA

骨髓增生减低9例，增生正常和增高7例

剂量5～6mg/kg·d，疗程>3个月

结果CR4例(25%),有效13例(81%)

WBC增加5例(31%),PT增加7例(44%)

不需输血10/11例（91%）

第51页,共66页，星期六，2024年，5月

Amifostine（Ethyol）治疗MDS

Amifostine是一种含巯基的磷酸化的有机物,对MDS的前体细胞有营养作用,并促进造血

曾报告18例,15例(83.3%)有效

剂量200mg/m2ivtiw

结果WBC增加78%,PT增加43%,输血明显

减少33%

第52页,共66页，星期六，2024年，5月

低危MDS联合方案举例

方案组成剂量疗程(月)有效率(%)

费城ATRA100mg/m2·d68/23(34.8)

VitE800mg/d

EPO150～300u/kgtiw

法兰克福ATRA25mg/m2·d126/17(35.3)

IFN-α150万uBiw

G-CSF100～480μg/d

北京协和ATRA10mg/d>66/16(37.5)

康力龙2～8mg/d

碳酸锂0.25～0.75g/d

第53页,共66页，星期六，2024年，5月

高危组MDS的治疗

治疗方法CR率(%)

诱导分化剂5-Aza18

拓朴异构酶抑制剂Topotecan28

强烈化疗(IC)DA、MA、IA、IEA、HDAra-C40～50

HSCTallo-BMT、auto-BMT、MUDallo-BMT

第54页,共66页，星期六，2024年，5月CALGB（1998）

5-Aza通过抑制DNA甲基化而诱导白血病细胞分化,治疗病例以高危MDS为主,剂量75mg/m2·d,皮下,每月7天×4

5-氮杂胞嘧啶核苷(5-Aza)治疗MDS

例数有效率(%)2年生存率(%)转白/死亡

中位时间(月)

5-Aza88634122

BSC8272512

P值<0.0001=0.09=0.0034

BSC包括输血、抗生素、细胞因子、小剂量化疗

第55页,共66页，星期六，2024年，5月M．DAnderson癌症中心（1998）

Topotecan治疗高危MDS

Topotecan是一种拓朴异构酶I抑制剂,有抗肿瘤活性

方案T12mg/m2·d×5iv

T21.25mg/m2·d+Ara-C1.0g/m2·d×5iv

方案例数CR

例数%

T1471328

T2352263

副作用:粘膜炎64%,感染47%,相关死亡19%

第56页,共66页，星期六，2024年，5月

反应停作用：抑制新生血管及免疫调节用法：300~800mg分两次或睡前一次服有效率：30%~40%副作用：便泌、嗜睡、肌肉震颤、酸痛第57页,共66页，星期六，2024年，5月IC的适应证

年龄≤60～65岁,一般情况良好

高危及中危-2患者

IC后采集PB祖细胞证实为多克隆造血

第58页,共66页，星期六，2024年，5月新西兰

DA并用G-CSF治疗高危MDS65例

方案DNR30mg/m2·d×3

A