血液透析抗凝方案的选择与制定

血液透析患者抗凝方案的选择与制定血液透析前患者的出、凝血风险评估一静脉抗凝药物种类及作用机制二血液透析抗凝方案的选择原则三血液透析抗凝方案的选择与制定四目录contents血液透析抗凝并发症及其处理五六血液净化抗凝治疗中应注意的问题一、血液透析前患者的出凝血风险评估透析前患者出凝血风险评估内容出血风险及凝血状态评估透析前患者出凝血风险评估内容出血风险及凝血状态评估1、既往史与现病史2、高凝及血栓栓塞的风险3、体格检查4、实验室检查1、出血风险评估2、体外循环和体内凝血状态评估有无遗传性或家族性出血性疾病史；有无其他影血系统的重要合并症，如肝脏疾病；有无可能增加出血风险的合并症，如未控制的高血压可能促进颅内出血发生、女性子宫肌瘤病史导致月经量过多，消化道出血、恶性肿瘤病史、严重的创伤，围手术期等；有无抗凝药物或抗血小板药物用药史现病史与既往病史3214（一）透析前患者出凝血风险评估内容5既往有心、脑、血管等血栓栓塞性疾病病史；1糖尿病、系统性红斑狼疮、系统性血管炎等伴有血管内皮损伤的患者有更高的发生血栓栓塞性疾病的风险；3感染或非感染性炎症状态激活凝血系统导致高凝；6先天性抗凝血酶缺乏或合并大量蛋白尿致抗凝血酶从尿液中丢失过多2在体液丢失或有效循环血量不足的情况下，过快超滤可增加血栓栓塞的风险；4长期卧床会增加深静脉血栓，肠系膜上动脉血栓，肺动脉栓塞等疾病的风险；高凝及血栓栓塞的风险（一）透析前患者出凝血风险评估内容体格检查有无明显的或在体外循环抗凝后进行性加重的皮肤瘀斑点监测血压有无未控制的严重高血压，眼底检查有无活动性眼底出血，腹部检查有无脾脏增大可能会伴有血液系统病或牌功能亢进导致血小板降低必要时肛门指诊有无或直肠肿瘤导致下消化道出血等（一）透析前患者出凝血风险评估内容实验室检查血小板计数、PT、PINR、APT纤维蛋白原、D-二聚体、大便隐血，若有条件可行血小板功能检测、凝血纤溶等指标的检查。在将使用普通肝素或低分子量肝素的患者建议检查抗凝血酶活性，如果抗凝血酶活性≥50%则可常规使用；如果抗凝血酶活性<50%，则普通肝素或低分子量肝素抗凝效果不佳，需要适当补充抗凝血酶或新鲜血浆以改善效果建议对患者进行肝功能检查、血气分析检查，若肝功能异常不宜使用阿加曲班或枸橼酸钠；在有呼吸功能障碍或代谢性碱中毒者不宜使用枸橼酸钠。建议对拟行枸橼酸钠抗凝治疗的患者行血钠检查，高钠血症患者不宜使用。（一）透析前患者出凝血风险评估内容（二）出血风险及凝血状态评估出血风险评估危险度出血倾向可选用抗凝方案极高危透析间期有活动性出血无抗凝高危活动性出血停止或手术、创伤后小于3天无抗凝、枸橼酸钠、阿加曲班、局部体外肝素抗凝中危活动性出血停止或手术、创伤后3-7天低危活动性出血停止或手术、创伤后大于7天普通肝素

检测血液净化管路动脉端血液凝血指标可以反映体内的凝血活性，检测静脉端血液凝血指标可反映滤器凝血活性。应常规检查血小板数量、血浆抗凝血酶Ⅲ活性、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-二聚体、纤维蛋白原定量，以及评估脂代谢和骨代谢的异常程度。有条件的医院推荐实施血小板功能、血浆前凝血酶片段1+2，凝血酶一抗凝血Ⅲ复合物和纤维蛋白肽A的检测。（二）出血风险及凝血状态评估体外循环和体内凝血状态评估（二）出血风险及凝血状态评估体外循环和体内凝血状态评估理想抗凝剂应该具备的特点：确切的抗凝作用；不影响血小板功能较短的半衰期，血液净化结束后能被迅速代谢而失活；对脂质代谢无影响；有确切的疗效拮抗剂；来源充足、价格低廉。二静脉抗凝药物种类及作用机制增强凝血抑制因子活性药物肝素(钠或钙)低分子肝素(依诺肝素、替地肝素、法拉西肝素)类肝素(藻酸三酯、戊聚糖多硫酸酯)抑制凝血因子活性药物合成的蛋白酶抑制剂(甲磺酸奈莫司他)抗凝血酶药(阿加曲班和水蛭素)钙离子鳌合剂枸橼酸钠肝素低分子肝素阿加曲班、水蛭素枸橼酸血液净化常用静脉抗凝药物带负电荷的粘多醣分子量为3000到30000，平均15000分子量大，在透析时不会透过透析膜半衰期(T1/2)为40~120分钟肝素注入血管内，作用很快出现

肝素钠ⅫⅫa ⅪⅪaⅨⅨaⅢⅦⅢCa2+ⅧCa2+PF3ⅩⅩⅩaPF3Ca2+Ⅴ凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白外源性凝血内源性凝血凝血酶原激活物形成凝血酶形成纤维蛋白形成肝素钠抗凝机制分子量2000~9000，平均4000~5000主要灭活Xa因子表现出抗Xa因子活性强，对凝血酶影响小.抗Xa因子活性高于肝素，而延长APTT的作用不明显对凝血酶作用弱、半衰期长

低分子量肝素ⅫⅫa ⅪⅪaⅨⅨaⅢⅦⅢCa2+ⅧCa2+PF3ⅩⅩⅩaPF3Ca2+Ⅴ凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白外源性凝血内源性凝血凝血酶原激活物形成凝血酶形成纤维蛋白形成低分子量肝素抗凝机制低分子肝素抗凝的优缺点优点有效药代动力学稳定固定剂量不需要监测血小板的影响小对脂质代谢影响小缺点系统全身抗凝鱼精蛋白部分拮抗监测：抗Xa因子AT依赖是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合阿加曲班的抗血栓作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ阿加曲班对凝血酶具有高度选择性阿加曲班对游离的及与血凝块相联的凝血酶均具有抑制作用阿加曲班与肝素诱导的抗体间没有相互作用阿加曲班起效快，半衰期只有数分钟停药后在短时间内APTT或者ACT即可恢复

阿加曲班ⅫⅫa ⅪⅪaⅨⅨaⅢⅦⅢCa2+ⅧCa2+PF3ⅩⅩⅩaPF3Ca2+Ⅴ凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白外源性凝血内源性凝血凝血酶原激活物形成凝血酶形成纤维蛋白形成阿加曲班抗凝机制

枸橼酸钠分子式：C6H5Na3O7.2H2O摩尔质量：294.1g/mol青山利康4%，200ml枸橼酸钠，还有3%,600ml,4%含枸橼酸钠8g，27.2mmolⅫⅫa ⅪⅪaⅨⅨaⅢⅦⅢCa2+ⅧCa2+PF3ⅩⅩⅩaPF3Ca2+Ⅴ凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白外源性凝血内源性凝血凝血酶原激活物形成凝血酶形成纤维蛋白形成枸橼酸钠抗凝机制三血液透析抗凝方案的选择原则血液透析抗凝方案的选择原则

(一)“谨慎、周全、个体化”原则由于血液透析患者的年龄，性别、生活方式、原发疾病以及合并症各有不同，患者间血液凝血状态，出血倾向危险度差异较大，因此抗凝药物的选择与使用、抗凝方案的制定应在充分了解病史，实验室检查等临床评估的基础上，对患者凝血功能充分检测与监测下实施个体化治疗。而对于某个已经进入规律血液透析患者面言，常规的每次血液透析过程，其凝血状态差别不大，因此一且确定患者的抗凝药物种类和剂量后，则无须每次血液透析过程都监测凝血状态，仅需要定期每1-3个月评估一次（二)“重点关注”原则(1)对于血液高凝或存在DC风险的危重患者，无肝素透析可能会加重凝血活化，使原有合并症或并发症加重。因此对此类患者应谨慎使用。(2)对于抗凝血酶Ⅲ缺乏、抗凝血酶Ⅲ活性<50%的患者，无论普通肝素还是低分子量肝素其抗凝作用都将明显降低。因此，临床上对于合并大量蛋白尿的患者，如果应用常规剂量或适当增加剂量后仍不能得到满意抗凝效果时，则应检测血浆抗凝血酶Ⅲ活性，提高抗凝效率四血液透析抗凝方案的选择与制定（一）明确抗凝剂的使用禁忌不宜选择肝素或低分子肝素肝素或低分子肝素过敏史肝素诱发的血小板减少症(HIT)合并明显出血性疾病血浆抗凝血酶Ⅲ活性＜50%不宜选择阿加曲班合并明显肝功能障碍的患者不宜选择枸橼酸钠合并严重肝功能障碍低氧血症（动脉氧分压＜60mmHg）和/或组织灌注不足代谢性碱中毒高钠血症的患者不宜使用抗血小板药物血小板生成障碍或功能障碍加强抗血小板治疗血小板进行性减少、伴血小板活化或凝血功能亢进（二）选择抗凝剂的种类及剂量普通肝素临床上没有出血性疾病的发生和风险；血浆抗凝血酶Ⅲ活性50%以上；血小板数量、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-二聚体、纤维蛋白原定量正常或升高普通肝素

血液透析、血液滤过或血液透析滤过首剂量0.3～0.5mg/kg追加剂量5～10mg/h间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）血液透析结束前30～60min停止追加依据患者的凝血状态个体化调整剂量普通肝素血液灌流、血浆吸附或血浆置换首剂量0.5～1.0mg/kg追加剂量10～20mg/h间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）预期结束前30min停止追加实施前给予4mg/dl的肝素生理盐水预冲、保留20min后，再给予生理盐水500ml冲洗，有助于增强抗凝效果依据患者的凝血状态个体化调整剂量普通肝素CRRT采用前稀释的患者首剂量15～20mg追加剂量5～10mg/h，并随治疗时间延长而减少采用后稀释的患者首剂量20～30mg追加剂量8～15mg/h，并随治疗时间延长而减少间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）治疗结束前30～60min停止追加抗凝药物的剂量依据患者的凝血状态个体化调整低分子量肝素临床上没有活动性出血性疾病，血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，血小板数量基本正常；但脂代谢和骨代谢的异常程度较重，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险低分子量肝素治疗前给予60～80U/kg静脉注射血液透析、血液灌流、血浆吸附或血浆置换无需追加剂量CRRT每4～6h给予30～40U/kg静脉注射，治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少有条件的单位应监测血浆抗凝血因子Xa活性，根据测定结果调整剂量阿加曲班、枸橼酸钠、无抗凝剂选择阿加曲班、枸橼酸钠作为抗凝药物，或采用无抗凝剂的方式实施血液净化治疗临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长合并肝素诱发的血小板减少症，或先天性、后天性抗凝血酶Ⅲ活性在50%以下枸橼酸钠用于血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT4%～46.7%枸橼酸钠滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度0.25～0.35mmol/L静脉端给予氯化钙生理盐水，控制患者体内游离钙离子浓度1.0～1.35mmol/L直至血液净化治疗结束再停止考虑患者实际血流量、并应依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠和氯化钙生理盐水的输入速度阿加曲班血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT首剂量250μg/kg，追加剂量2μg/(kg·min)2μg/(kg·min)持续滤器前输注CRRT1～2μg/(kg·min)持续滤器前输注血液净化治疗结束前20～30min停止追加依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量无抗凝剂适用于血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT治疗前给予4mg/dl的肝素生理盐水预冲、保留20min后，再给予生理盐水500ml冲洗治疗过程每30～60min，给予100～200ml生理盐水冲洗管路和滤器HDHFHDFHPPAPECRRT首量追加首量追加首量追加首量追加首量追加首量追加前稀释后稀释首量追加首量追加普通肝素0.3～0.5mg/kg5～10mg/h0.3～0.5mg/kg5～10mg/h0.3～0.5mg/kg5～10mg/h0.5～1.0mg/kg10～20mg/h0.5～1.0mg/kg10～20mg/h0.5～1.0mg/kg10～20mg/h15～20mg5～10mg/h20～30mg8～15mg/h低分子肝素60～80IU/kg60～80IU/kg60～80IU/kg60～80IU/kg60～80IU/kg60～80IU/kg30～40IU/kg30～40IU/kg30～40IU/kg30～40IU/kg枸橼酸钠阿加曲班250μg/kg2μg/(kg·min)250μg/kg2μg/(kg·min)250μg/kg2μg/(kg·min)250μg/kg2μg/(kg·min)250μg/kg2μg/(kg·min)无抗凝剂（二）选择抗凝剂的种类及剂量五血液透析抗凝并发症及其处理1.抗凝不足引起的并发症透析器和管路凝血因凝血诱发的炎症反应增强透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病。原因因患者存在出血倾向而没有应用抗凝剂透析过程中抗凝剂剂量不足抗凝剂选择不合适:患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶Ⅲ不足,但选用肝素或低分子肝素合并出血或高危出血风险时，选择枸橼酸钠或阿加曲班抗凝；无抗凝剂时加强滤器和管路的监测，加强生理盐水冲洗重视治疗前凝血状态评估、监测治疗过程中的凝血状态变化，确立个体化的抗凝治疗方案建议治疗前检测患者血浆抗凝血酶Ⅲ的活性，明确是否适用肝素或低分子肝素发生滤器凝血后应及时更换滤器；出现血栓栓塞性并发症的患者应给予适当的抗凝、促纤溶治疗预防与处理2.抗凝过度引起的并发症——出血抗凝剂选择不合理普通肝素因增强抗凝血酶Ⅲ对凝血酶直接作用，易于出血低分子肝素因体内抗凝活性强于体外抗凝活性，且半衰期长，而易于在血液透析结束后发生出血抗凝剂剂量过大合并出血性疾病原因治疗前充分评估患者的出血风险加强治疗中凝血指标检测，个体化抗凝治疗方案出血发生后应重新评估患者的凝血状态，停止或减少抗凝药物剂量，重新选择抗凝药物及其剂量不同的抗凝剂给予相应的拮抗剂治疗肝素或低分子肝素可给予适量的鱼精蛋白枸橼酸钠补充钙制剂阿加曲班可短暂观察，严重者可给予凝血酶原制剂或血浆预防及处理小剂量肝素无抗凝剂+快速血流局部抗凝枸橼酸前列腺环素肝素+鱼精蛋白抗凝的实时监测减少出血风险措施3.抗凝剂本身的药物不良反应肝素诱发的血小板减少症：因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象肝素治疗5～10日内血小板下降50%以上或降至10万/μl以下合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）HIT抗体阳性停用肝素5～7日后，血小板数可恢复至正常诊断停用肝素或LMWH1个月内有53%患者出现血栓、栓塞性疾病，需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗禁止再次使用肝素或LMWH。100天内再次应用肝素或LMWH可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT治疗高脂血症、骨质脱钙病因长期使用肝素或低分子肝素与肝素相比，低分子肝素较少发生预防与处理尽可能减少肝素或低分子肝素剂量优先选择低分子肝素给予调脂药物、活性维生素D和钙剂治疗低钙血症、高钠血症和代谢性碱中毒病因枸橼酸钠使用剂量过大或使用时间过长患者存在电解质和酸碱失衡预防与处理采用无钙、无碱、无钠的置换液监测游离钙离子浓度、调整枸橼酸钠输入速度和剂量改变抗凝方式，并调整透析液和置换液的成分高钾血症发病机制抑制肾上腺皮质球状带细胞醛固酮合成减少球状带细胞醛固酮受体减少球状带细胞数目预