非小细胞肺癌IMpower150在临床实践的意义

IMpower150在临床实践的意义IMpower150概述：研究设计、统计分析、主要终点及PD-L1亚组的OS1主要内容423关键亚组的疗效：既往TKI治疗的EGFR+NSCLC关键亚组的疗效：肝转移阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗的安全性IMpower150概述：研究设计、统计分析、主要终点及PD-L1亚组的OS1主要内容423关键亚组的疗效：既往TKI治疗的EGFR+NSCLC关键亚组的疗效：肝转移阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗的安全性阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗的理论基础贝伐珠单抗，通过阻断VEGF介导的对树突细胞成熟的抑制，使得结合肿瘤抗原的T细胞更有效地启动和活化(抗原识别)1,2贝伐珠单抗，正常化肿瘤血管结构，促进T细胞浸润进入肿瘤(细胞招募)3-6化疗通过诱导免疫原性细胞凋亡刺激肿瘤抗原释放11,12贝伐珠单抗，降低髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞的(Treg)活性，重塑肿瘤微环境，从免疫抑制改变为免疫许可模式(重塑微环境)6-10阿替利珠单抗，通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能，贝伐珠单抗的VEGF介导的免疫调节作用将进一步增强(免疫功能恢复)11-131.Gabrilovichetal.NatMed1996.2.Oyamaetal.JImmunol1998.3.Goeletal.PhysiolRev2011.4.Motzetal.NatMed2014.5.Hodietal.CancerImmunolRes2104.6.Wallinetal.NatCommun2016.7.GabrilovichandNagaraj.NatRevImmunol2009.8.Rolandetal.PLOSOne2009.9.Facciabeneetal.Nature2011.10.Voronetal.JExpMed2015.11.ChenandMellman.Immunity2013.12.Hodgeetal.IntJCancer2013.13.Herbstetal.Nature2014.IMpower150：首先评估免疫联合抗血管生成治疗的随机、III期全球性临床试验a.敏感性EGFR突变或ALK重排的患者必须接受一种或多种获批的靶向治疗后发生疾病进展或不耐受；b.Atezolizumab:1200mgIVq3w；c.卡铂：AUC6IVq3w；d.紫杉醇200mg/m2IVq3w；e.贝伐珠单抗15mg/kgIVq3wSocinskiMA,etal.NEnglJMed.2018;378:2288-2301.该研究的主要目的是评估在C组的基础上联合阿替利珠单抗是否可以提高临床获益阿替利珠单抗b贝伐珠单抗e生存随访既往未接受化疗的Ⅳ期或复发转移性非鳞NSCLCa有可用的肿瘤组织进行生物标志物检测任何PD-L1IHC状态分层因素:性别PD-L1IHC表达肝转移N=1202R1:1:1阿替利珠单抗b

+卡铂c+

紫杉醇d4或6个周期B组阿替利珠单抗b+卡铂c+

紫杉醇d+

贝伐珠单抗e4或6个周期C组

(对照)卡铂c+

紫杉醇d+

贝伐珠单抗e4或6个周期阿替利珠单抗b+贝伐珠单抗e维持治疗(不允许交叉治疗)A组阿替利珠单抗治疗至疾病进展(RECISTv1.1)或丧失临床获益贝伐珠单抗治疗至疾病进展(RECISTv1.1)主要复合终点研究者评估的ITT-WT人群PFS研究者评估的Teff高表达WT人群PFSITT-WT人群的OSIMpower150研究的分析人群及研究终点ITTITT-WT(87%)EGFR/ALK+(13%)Teff*-高表达WTITT-WT人群中，T效应基因标签高表达Teff*-低表达WTITT-WT人群中，T效应基因标签低表达主要复合终点ITT-WT人群和Teff高表达WT人群的PFS(研究者评估)ITT-WT人群的OS关键次要终点ITT人群的PFS(研究者评估)、OS和安全性

PD-L1IHC亚组的PFS(研究者评估)PFS(独立评估机构评估)根据RECISTv1.1标准评估的ORR和DORWT是指未伴EGFR或ALK基因变异的患者*Teff基因标签由PD-L1,CXCL9和IFNγ的表达来定义，并且是PD-L1表达和预先存在的免疫活性的替代指标(Kowanetz,etal.WCLC2017)Reck,etal.ESMOIO2017[abstractLBA_PR1].IMpower150研究中主要复合终点的统计分析计划IMpower150B组

vs.

CITT-WT人群的PFSB组

vs.

CTeff-高表达WT人群的PFSB组

vs.

CITT-WT人群的OS2017年11月PFS阳性结果12018年3月OS阳性结果A组:Atezo+CPB组:Atezo+Bev+CPC组:Bev+CP(对照)如果OS具有显著性差异A组vs.

C组Atezo:阿替利珠单抗:Bev:贝伐珠单抗;CP:卡铂+紫杉醇

Reck,etal.ESMOIO2017[abstractLBA_PR1].各组间患者基线特征平衡Reck,etal.ESMOIO2017[abstractLBA_PR1].Socinski,etal.ASCO2018[9002].IC,肿瘤浸润免疫细胞；TC,肿瘤细胞。

aTeff基因标签高表达界值为≥‒1.91.bA组1例患者PD-L1IHC表达未知。TC2/3或IC2/3：TC或ICPD-L1+≥5%；TC1/2/3或IC1/2/3：TC或ICPD-L1+≥1%；TC0和IC0：TC和ICPD-L1+<1%。数据截止日期：2017年9月15日.基线特征A组:

atezo+CP(N=402)B组:

atezo+bev+CP(N=400)C组（对照组）:

bev+CP(N=400)中位年龄（范围），岁63(32-85)63(31-89)63(31-90)性别，男，n(%)241(60%)240(60%)239(60%)ECOGPS评分，0分，n(%)180(45%)159(40%)179(45%)吸烟史，n(%)现吸烟或曾吸烟从不吸烟98(24%)|227(57%)77(19%)90(23%)|228(57%)82(21%)92(23%)|231(58%)

77(19%)肝转移，是，n(%)53(13%)53(13%)57(14%)EGFR突变，阳性，n(%)46(11%)35(9%)45(11%)ALK重排，阳性，n(%)9(2%)13(3%)21(5%)Teff基因标签表达，高，n(%)a177(44%)166(42%)148(37%)KRAS检测124106115KRAS突变，阳性，n(%)36(29%)47(44%)38(33%)PD-L1表达，n(%)bTC2/3或IC2/3TC1/2/3或IC1/2/3

TC0和IC0137(34%)213(53%)

188(47%)140(35%)209(52%)

191(48%)133(33%)195(49%)

205(51%)与贝伐珠单抗+化疗相比，

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗显著延长ITT-WT/Teff高表达WT人群的PFSITT-WT人群Teff高表达WT人群随着随访时间延长，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗持续改善ITT-WT人群的PFS(第二次中期分析)2HR=0.59(95%CI:0.50,0.70)P＜0.0001数据截止日期：2017年9月15日WT：野生型(排除EGFR+/ALK+)1.Socinski,etal.NEnglJMed2018.2.Socinski,etal.ASCO2018[9002].与贝伐珠单抗+化疗相比，

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗显著延长ITT人群的OS2018ASCO2020AACR数据截止日期：2018年1月22日1.Socinski,etal.NEnglJMed2018.2.Socinski,etal.ASCO2018[9002].3.SocinskiMA,etal.ASCO2018Abstract9002.数据截止日期：2019年9月13日HR，c0.80

(95%CI：0.68,0.95)P=0.01ABCPvs.BCPITT总生存率(%)时间(月)处于风险患者数量ABCPBCP400400363335299266237214187169145127109825730131367318279234193169148130118101906846271311中位OS，15.0个月(95%CI：13.4，17.1)中位OS，19.8个月(95%CI：18.2，22.5)总生存率(%)时间(月)处于风险患者数量ABCPBCP中位OS，14.9个月(95%CI：13.4，17.1)中位OS，19.8个月(95%CI：17.4，24.2)与贝伐珠单抗+化疗相比，

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗显著延长ITT-WT人群的OS2018ASCO2020AACR与贝伐珠单抗+化疗相比，

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗显著延长ITT-WT人群的OS2020AACR最新结果显示，随访时间延长20个月后，与贝伐珠单抗+化疗相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗组的OS仍显著延长数据截止日期：2018年1月22日1.Socinski,etal.NEnglJMed2018.2.Socinski,etal.ASCO2018[9002].3.SocinskiMA,etal.ASCO2018Abstract9002.数据截止日期：2019年9月13日总生存率(%)中位OS，19.5个月(95%CI：17.0，22.2)中位OS，14.7个月(95%CI：12.9，17.1)时间(月)处于风险患者数量ABCPBCP359338325298266236210189163147127113957150271013092692341971601391221049480715539221111HR，c0.80

(95%CI：0.67，0.95)P=0.01ABCPvs.BCPITT-WT总生存率(%)时间(月)处于风险患者数量ABCPBCP中位OS，14.7个月(95%CI：13.3，16.9)中位OS，19.2个月(95%CI：17.0，23.8)阿替利珠单抗+化疗vs.贝伐珠单抗+化疗治疗ITT/ITT-WT患者的OS相似ACPvs.BCPITTSocinskietal.AACR2020(CT216).HR，0.84

(95%CI：0.71，1.00)P=0.05总生存率(%)处于风险患者数量ABCPBCP35033832128624522219817615714312511490644720623092692341971601391221049480715539221111时间(月)中位OS，19.0个月(95%CI：15.7，21.5)中位OS，14.7个月(95%CI：12.9，17.1)总生存率(%)HR，0.86

(95%CI：0.73，1.01)P=0.07时间(月)处于风险患者数量ABCPBCP40240037133428825922620218116314413110275532483367318279234193169148130118101906846271311中位OS，19.0个月(95%CI：16.3，21.5)中位OS，15.0个月(95%CI：13.4，17.1)ACPvs.BCPITT-WT所有PD-L1亚组中，均可观察到阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗vs贝伐珠单抗+化疗的OS获益PD-L1高表达TC3或IC3PD-L1低表达TC1/2或IC1/2PD-L1阴性TC0和IC0a分层HR.数据截止日期：2018年1月22日Atezo+Bev+CPBev+CPSocinski,etal.ASCO2018[9002].总生存率(%)时间(月)处于风险患者数量总生存率(%)时间(月)处于风险患者数量总生存率(%)时间(月)处于风险患者数量在PD-L1阳性NSCLC患者中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗/阿替利珠单抗+化疗vs贝伐珠单抗+化疗均可延长OSIC，肿瘤浸润免疫细胞；TC，肿瘤细胞。TC1/2/3或IC1/2/3=TC中PD-L1表达≥1%或IC中PD-L1表达≥1%。TC0和IC0=TC中PD-L1表达＜1%和IC中PD-L1表达＜1%。最短随访时间(ITT，所有组)，32.4个月。数据截止日期：2019年9月13日Socinskietal.AACR2020(CT216).ABCPvs.BCPTC1/2/3或IC1/2/3-WT总生存率(%)时间(月)处于风险患者数量ABCPBCP192165171162146132120110100928175614935208151135116918376696055464134231381中位OS，22.5个月(95%CI：18.9，29.8)中位OS，16.0个月(95%CI：11.2，20.1)HR，0.73

(95%CI：0.57，0.94)HR，0.90

(95%CI：0.71，1.14)ABCPvs.BCPTC0和IC0-WT总生存率(%)中位OS，16.9个月(95%CI：13.5，19.6)中位OS，14.1个月(95%CI：12.9，16.9)处于风险患者数量ABCPBCP1671731541361201049079635546383422157215813411810677635344393430211693时间(月)11HR，0.71

(95%CI：0.55，0.91)ACPvs.BCPTC1/2/3或IC1/2/3-WT处于风险患者数量ABCPBCP185165173157144129118110100948076614532133151135116918376696055464134231381时间(月)中位OS，24.4个月(95%CI：20.2，28.1)中位OS，16.0个月(95%CI：11.2，20.1)HR，0.96

(95%CI：0.76，1.22)ACPvs.BCPTC0和IC0-WT处于风险患者数量ABCPBCP164173147128101938066574945382919157315813411810677635344393430211693111时间(月)总生存率(%)总生存率(%)中位OS，14.8个月(95%CI：11.9，16.8)中位OS，14.1个月(95%CI：12.9，16.9)关键亚组的疗效：既往TKI治疗的EGFR+NSCLC和肝转移EGFR

TKIEGFR

TKI既往TKI治疗的EGFR+NSCLC肝转移IMpower150概述：研究设计、统计分析、主要终点及PD-L1亚组的OS1主要内容423关键亚组的疗效：既往TKI治疗的EGFR+NSCLC关键亚组的疗效：肝转移阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗的安全性EGFR/ALK信号可诱导VEGF介导的免疫抑制Chen&Hurwitz.CancerJ2018;Cao,etal.BMCCancer2009;Seo,etal.Cancer2000;Jośko,etal.MedSciMonit2004;Niu,etal.Oncogene2002;Concha-Benavente,etal.FrontPharmacol.2017;Stockhausen,etal.NeuroOncol2010;Semenza,etal.NatRevCancer2003;Bancroft,etal.IntJCancer2002;Chong,etal.NatMed2013免疫抑制Tregs和MDSCs以下机制导致免疫细胞浸润肿瘤:血管内皮VCAM表达血管内皮FASL表达免疫激活DC成熟VEGFRVEGFVCAMFASLDeathVEGF未成熟的DCs成熟的DCs肿瘤细胞中性粒细胞骨髓源性抑制细胞(MDSC)调节性T细胞(Treg)CD3+T细胞ALK重排EGFR突变EML4-ALK突变的EGFR其他因子JAKSTATPI3KAKTRASMEKERKSTAT3HIF-1aAP-1VEGF阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗vs贝伐珠单抗+化疗显著延长EGFR+/ALK+患者的PFSa未分层HR.数据截止日期：2017年9月15日Socinski,etal.NEnglJMed2018.PFS(%)时间(月)处于风险患者数量阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗vs贝伐珠单抗+化疗显著延长EGFR+/ALK+患者的OSaB组(atezo+bev+CP)vs.

C组(bev+CP)A组(atezo+CP)vs.

C组(bev+CP)数据截止日期：2018年1月22日.

a:敏感性EGFR突变或ALK重排的患者必须对获批的≥1种靶向治疗不耐受或发生疾病进展；b:1例患者伴EGFR19外显子缺失突变，在中心实验室同时检测到ALK阳性；c:未分层HR；数据截止日期为2018年1月22日Socinski,etal.ASCO2018[9002].OS(%)时间(月)处于风险患者数量OS(%)时间(月)处于风险患者数量2020年AACR更新结果显示：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗治疗EGFR+/ALK+患者的OS持续获益B组(atezo+bev+CP)vs.

C组(bev+CP)A组(atezo+CP)vs.

C组(bev+CP)2020年AACR更新结果的随访时间延长了约20个月，在敏感性EGFR亚组中，B组vs.C组的中位OS均已达到，该结果表明阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗治疗EGFR+/ALK+患者的OS持续获益A组vs.C组的OS无明显差异数据截止日期：2019年9月13日第二次中期分析时，B组vs.C组的OS结果被认为是最终分析结果；更新结果仅为描述性结果Socinskietal.AACR2020(CT216).ABCPvs.BCP敏感性EGFR+HR，a0.60

(95%CI：0.31，1.14)总生存率(%)处于风险的患者数ABCPBCP2632262623211918171714101075223127252118161313121097441中位OS，29.4个月(95%CI：24.9，NE)中位OS，18.1个月(95%CI：11.7，27.8)时间(月)HR，1.00

(95%CI：0.57，1.74)ACPvs.BCP敏感性EGFR+总生存率(%)时间(月)处于风险的患者数ABCPBCP3332313129251917151211108853131272521181613131210974411中位OS，19.0个月(95%CI：13.5，28.5)中位OS，18.1个月(95%CI：11.7，27.8)阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗治疗EGFR+患者的ORR明显高于贝伐珠单抗+化疗Recketal.ELCC2019(104O)数据截止日期：2018年1月22日-100-90-80-70-60-50-40-30-20-100与基线相比，SLD的最大减少(%)-100-90-80-70-60-50-40-30-20-100与基线相比，SLD的最大减少(%)-100-90-80-70-60-50-40-30-20-100与基线相比，SLD的最大减少(%)A组Atezo+

CP(n=45)C组Bev+

CP(n=45)B组Atezo

+

Bev

+

CP

(n=34)CRPRSDPDNEIMpower130研究结果进一步支持免疫联合抗血管生成治疗EGFR+/ALK+NSCLC患者IMpower1302IMpower15011.00.790.780.980.800.540.76亚组n(%)ITT-WT696(87%)EGFR+/ALK+104a(13%)ITT(包括EGFR+/ALK+)800(100%)亚组n(%)ITT-WT679(94%)EGFR+/ALK+44(6%)ITT(包括EGFR+/ALK+)723(100%)中位OS，月Atezo+bev+CPBev+CP19.214.7NE17.519.814.9Atezo+CnPCnP18.613.914.410.018.113.9对照组更优风险比b实验组更优IMpower150的数据截止时间：2018年1月22日.

IMpower130的数据截止时间：2018年3月15日.a1例EGFR外显子19缺失患者同时检测到ALK阳性；bITT人群为分层，亚组为未分层HRsSocinskietal.ASCO2018(9002).Cappuzzoetal.ESMO2018(LBA53)仅2项一线免疫治疗的III期研究纳入EGFR+/ALK+NSCLC患者1.Socinskietal.ASCO2018(9002). 2.Gandhietal.NEJM2018. 3.Hellmannetal.NEJM2018. 4.Petersetal.JThoracOncol2016. 5.Recketal.NEJM2016.6.Papadimitrakopoulouetal.WCLC2018(OA05.07).7.Lopesetal.ASCO2018.8.Cappuzzoetal.ESMO2018(LBA53)CM227纳武利尤单抗

+

ipilimumab单药KN-024帕博利珠单抗单药联合化疗

CIT+

CIT纳入EGFR+/ALK+突变患者ReportedatESMO

2018仅IMpower150方案治疗EGFR+/ALK+突变患者观察到OS获益IMpower150阿替利珠单抗

+

贝伐珠单抗

+

卡铂/紫杉醇ReportedatASCO2018

&AACR

2020KN-042帕博利珠单抗单药MYSTIC度伐利尤单抗单药度伐利尤单抗+

tremelimumabKN-189帕博利珠单抗

+

顺铂/卡铂+

培美曲塞CM227纳武利尤单抗

+

化疗CM9LAa纳武利尤单抗

+

ipilimumab+

化疗POSEIDONb度伐利尤单抗+

tremelimumab+

化疗IMpower132阿替利珠单抗

+

顺铂/卡铂

+

培美曲塞IMpower130阿替利珠单抗

+

卡铂+

nab-紫杉醇aBristolMyersSquibbpressrelease22October2019(datanotyet

public)bAstraZenecapressrelease28October2019(datanotyet

public)IMpower150概述：研究设计、统计分析、主要终点及PD-L1亚组的OS1主要内容423关键亚组的疗效：既往TKI治疗的EGFR+NSCLC关键亚组的疗效：肝转移阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗的安全性肝转移亚组获益可能机制Chen&Hurwitz.CancerJ2018;Cao,etal.BMCCancer2009;Seo,etal.Cancer2000;Jośko,etal.MedSciMonit2004;Niu,etal.Oncogene2002;Concha-Benavente,etal.FrontPharmacol.2017;Stockhausen,etal.NeuroOncol2010;Semenza,etal.NatRevCancer2003;Bancroft,etal.IntJCancer2002;Chong,etal.NatMed2013肝转移VEGFVEGFR免疫抑制Tregs和MDSCs以下机制导致免疫细胞浸润肿瘤:血管内皮VCAM表达血管内皮FASL表达免疫激活DC成熟VEGFRVEGFVCAMFASLDeathVEGF未成熟的DCs成熟的DCs肝脏中高水平VEGF有助于VEGF依赖性机制对免疫耐受的调节作用肿瘤细胞中性粒细胞骨髓源性抑制细胞(MDSC)调节性T细胞(Treg)CD3+T细胞VEGF阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗显著延长肝转移患者的PFSB组(atezo+bev+CP)vs.

C组(bev+CP)A组(atezo+CP)vs.

C组(bev+CP)数据截止日期：2018年1月22日.

Socinskietal.ASCO2019(9012).Recketal.LancetRespirMed2019.伴肝转移：ABCPvsBCPPFS(%)处于风险患者数HR,0.41(95%CI:0.26,0.62)ABCPBCP时间(月)中位值：8.2个月(95%CI:5.7,10.3)中位值：5.4个月(95%CI:4.1,6.0)PFS(%)处于风险患者数HR,0.82(95%CI:0.55,1.21)ACPBCP时间(月)伴肝转移：ACPvsBCP中位值：5.4个月(95%CI:4.2,5.7)中位值：5.4个月(95%CI:4.1,6.0)阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗显著延长肝转移患者的OSB组(atezo+bev+CP)vs.

C组(bev+CP)A组(atezo+CP)vs.

C组(bev+CP)2020年AACR更新结果的随访时间延长了约20个月，在肝转移亚组中，B组vs.C组的中位OS均已达到，该结果表明阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗治疗EGFR+/ALK+患者的OS持续获益A组vs.C组的OS无明显差异数据截止日期：2019年9月13日Socinskietal.AACR2020(CT216).总生存率(%)HR，a0.67

(95%CI：0.45，1.02)ABCPvs.BCP伴肝转移的ITT处于风险的患者数ABCPBCP525746423830232120181287542503830201210999776311时间(月)中位OS，13.2个月(95%CI：11.6，22.3)中位OS，9.1个月(95%CI：7.9，11.0)HR，1.01

(95%CI：0.68，1.51)ACPvs.BCP伴肝转移的ITT总生存率(%)时间(月)处于风险的患者数ABCPBCP525744352419121110776653350383020121099977631111中位OS，7.7个月(95%CI：6.5，12.3)中位OS，9.1个月(95%CI：7.9，11.0)亚组n(%)ITT-WT696(87%)肝转移(ITT-WT)94(14%)无肝转移(ITT-WT)602(86%)亚组n(%)ITT-WT679(100%)肝转移(ITT-WT)101(15%)无肝转移(ITT-WT)578(85%)中位OS，月Atezo+bev+CPBev+CP19.214.713.29.119.816.7Atezo+CnPCnP18.613.99.959.8621.0914.191.0对照组更优风险比a实验组更优IMpower1501IMpower13020.790.781.210.720.540.83IMpower150的数据截止时间：2018年1月22日.

IMpower130的数据截止时间：2018年3月15日.aITT人群为分层，亚组为未分层HRsSocinskietal.ASCO2018(9012).Cappuzzoetal.ESMO2018(LBA53).IMpower130研究结果进一步支持免疫联合抗血管生成治疗伴肝转移的NSCLC患者Socinskietal.ASCO2018(9002).Gandhietal.NEJM2018.Hellmannetal.NEJM2018.Petersetal.JThoracOncol2016.Recketal.NEJM2016.Papadimitrakopoulouetal.WCLC2018(OA05.07).Lopesetal.ASCO2018.Cappuzzoetal.ESMO2018(LBA53).Garassinoetal.AACR2019(CT043)仅3项一线免疫治疗的III期研究随机分组时将肝转移预先设定为分层因素CM227纳武利尤单抗

+

ipilimumab单药KN-024帕博利珠单抗单药联合化疗

CIT+

CITKN-042帕博利珠单抗单药IMpower130阿替利珠单抗

+

卡铂+

nab-紫杉醇ReportedatESMO