GMP环境下液相色谱仪管理风险的识别和控制

MIRABLEGMP环境下液相色谱仪管理风险的识别和控制马义岭迈本医药科技

总经理/上海允咨

首席顾问ISPE

C&Q讲师北京化工大学

&沈阳药科大学

顾问教授允咨读书会允咨读书会允咨读书会国内外法规中的液相色谱法和应用趋势1从警告信看GMP环境下液相色谱设备管理的风险点2基于风险的液相色谱仪管理要素3OMCL液相色谱仪验证指南应用案例4允咨读书会允咨读书会允咨读书会高效液相色谱系统如何工作？流动相-泵-进样器-色谱柱-检测器-色谱数据系统3/75读书会允咨读允咨 书会咨读书会 允高效液相色谱法在药典中的应用表3-8

<<中国药典>>2015

年版HPLC

方法收载情况一部(药材及中成药部分)品种收载的HPLC

方法有689

种(占27%)二部(化学药品部分)收载HPLC法的品种最多(

占74%)4/98三部(生物和l

品部分)收载HPLC

法的品种较多(占49%）4/75允咨读书会允咨读书会允书会

咨读《中国药典》2020年版 第四部第四部凡例通用技术要求通则0500

色谱法0512

高效液相色谱法指导原则药用辅料通则0500系列项下色谱法相关通则11个；5/98HPLC法用于药品鉴别、杂质检查、溶🎧度、释放度、含量均匀度及含量测定等。5/75允咨读书会允咨读书会允书会

咨读《中国药典》2020年版 第四部0512 高效液相色谱法1 . 对仪器的一般要求和色谱条件高效液相色谱仪由高压输液泵、进样器、色谱柱、检测器、积分仪或数据处理系

统组成。色谱柱内径一般为2.1-4.6nm，

填充剂粒径约为2-10Mm。超高效液相色谱仪是耐超高压、小进样量、低死体积、高灵敏度检测的高效液相色谱仪。6/756/98允咨读书会允咨读书会允咨读书会审计和FDA警告信中常见的缺陷连接到没有服务器的计算机独立设备，缺乏控制、审计追踪以及防止分析人员或其他人员删除数据等完整数据保留的能力未适当选择全部的必要功能计算机或存储设备配置不当，可能导致数据复制或伪造缺乏质量部门监督验证错误仪器：7/75允咨读书会允咨读书会允咨读书会数据处理未经过验证数据计算未经过验证不符合Part

11或未确认软件升级后与旧文件不兼容不正确的网络映射会导致数据传输丢失云系统未验证数据传输和数据丢失商用软件：审计和FDA警告信中常见的缺陷8/75允咨读书会允咨读书会允咨读书会NMPA《药品记录与数据管理要求（试行）》9/75第二十一条采用电子记录的计算机（化）系统至少应当满足以下功能要求：（一）保证记录时间与系统时间的真实性、准确性和一致性；（二）能够显示电子记录的所有数据，生成的数据可以阅读并能够打印；（三）系统生成的数据应当定期备份，备份与恢复流程必须经过验证，数据的备份与删除应有相应记录；（四）系统变更、升级或退役，应当采取措施保证原系统数据在规定的保存期限内能够进行查阅与追溯。第二十二条电子记录应当实现操作权限与用户登录管理，至少包括：（一）建立操作与系统管理的不同权限，业务流程负责人的用户权限应当与承担的职责相匹配，不得赋予其系统（包括操作系统、应用程序、数据库等）管理员的权限；（二）具备用户权限设置与分配功能，能够对权限修改进行跟踪与查询；（三）确保登录用户的唯一性与可追溯性，当采用电子签名时，应当符合《中华人民共和国电子签名法》的相关规定；（四）应当记录对系统操作的相关信息，至少包括操作者、操作时间、操作过程、操作原因；数据的产生、修改、删除、再处理、重新命名、转移；对计算机（化）系统的设置、配置、参数及时间戳的变更或修改。2020年6月24日发布2020年12月1日实施允咨读书会允咨读书会允咨读书会色谱仪器合规管理的风险点和关注点10/75验证仪器性能符合测试要求维护仪器持续符合性校准仪器准确精密符合测试要求数据完整性检验数据的ALCOA变更仪器的持续符合性电子数据管理检验数据的ALCOA允咨读书会允咨读书允咨读书会校准变更数据完整性会确认和验证维护11/7511/75允咨读书会允咨读书会允咨读书会确定样品分析的准确性质量控制检验系统适用性试验确定系统运行能够达到预期目标证明分析方法能够达到分析目的分析方法验证证明仪器满足预期用途分析仪器确认12/7511/75USP<1058>-

数据质量影响因素金字塔分析仪器确认的重要性允咨读书会允咨读书会允咨读书会USP

42 《1058》AnalyticalInstrument

Qualification分析仪器确认ISPE

GAMP

GPGARisk-BasedApproachtoGxP

CompliantLaboratory

ComputerizedSystems(Second

Edition)基于风险的GxP实验室计算机化系统OMCL Qualificationof

Equipment–CoreDocument

设备确认核心文件分析仪器确认相关指南13/75允咨读书会允咨读书会允咨读书会软件验证14/7514/75A 计算机服务器和/或虚拟系统的确认要素：证实服务器满足使用，并且能够支持软件运行的环境符合相关法规为系统分配一个唯一的标识号将服务器安装在安全的环境中限制对服务器物理位置的访问记录操作系统详细信息和版本号确认服务器满足预期用途及其防止误用的控制措施映射网络并执行功能测试定义更新应用程序、操作系统和杀毒软件的周期适当地控制远程访问(例如，维护或系统升级)允咨读书会允咨读书会允咨读书会软件验证15/7514/75B

仪器操作的商用现成软件验证(COTS)确认要素：在预期使用的现场环境下进行验证；验证包括验证和/或审核供应商在交付软件之前进行了充分的测试。供应商在供货前已经进行了充分的测试软件在分析、数据获取、处理、报告、跟踪和安全方面的预期功能软件名称、配置和版本号审计追踪功能用于计算的算法的逻辑/基础(例如，USP尾随、ASTM峰值软件常用的统计计算(如均值、标准差、%相对标准差)，以及人工计算的复杂统计(如残差、回归、斜率)，并与软件值进行比较计算机、服务器和两者之间的接口的数据传输检查允会允书

咨读书会

咨读允咨会

读书色谱仪器的数据完整性管理2020年

4月WHO

TRS1025 药物制剂规范附件4：良好色谱规范16/75<良好色谱规范>

由WHO的专家委员会，2020年在WHO官方网站发布TRS

1025（药物制剂规范）作为附件4发布。是主要针对QC实验室色谱分析相关方法和数据管理的指南目的是为了使检测结果符合ALCOA+原则。WHO

TRS

1025 Annex4

良好色谱规范允咨读书会17/75允咨读书会允咨读书会WHO《良好色谱规范》03

CHROMATOGRAPHIC

SYSTEMS色谱系统色谱系统应符合法规和

GXP要求。其中应包括例如确保根据ALCOA+原则获得、处理和

存贮数据。供应商的选择和供应商确认应确保硬件和软件适合其既定用途。购买方和供应商之间应有有效协议说明双方职责，以及售后服务内容。所选择、安装和确认的色谱系统应适合于其既定用途。放置系统的系统应适合支持其性能。其中包括例如该区域温度和相对湿度的控制。色谱仪器的数据完整性管理允咨读书会18/75允咨读书会允咨读书会WHO《良好色谱规范》05 Access

and

privileges

访问与权限应有标准操作程序（SOP）规定色谱系统用户组和用户的创建与删除，写明配置给每个

用户的相关权限。应保存记录。.应维护一份用户组和用户最新清单。每个组内的用户应有适当资质可承担指定的职责和权限。必要时，为用户组或用户授予的权限应有理由支持。书面程序中所反映的用户组、用户及其权限应与电子设置的权限相一致。管理者访问权限不应授予系统的其它用户色谱仪器的数据完整性管理允咨读书会允咨读书会允咨读书会用户权限示例

–

管理类

(1)红绿蓝管理员存档并移除样品/项目存档查看审计追踪系统审计记录存档清除/还原离线系统审计追踪清除/还原离线项目/样品档案还原自动归档的项目浅复制粘贴锁定通道解锁通道修改自定义字段创建自定义字段删除自定义字段锁定自定义字段解锁自定义字段修改缺省字符串创建缺省字符串删除缺省字符串修改样品板类型创建样品板类型删除样品板类型修改系统策略修改任何项目备份项目危险性允咨读书会允咨读书会允咨读书会创建项目在根节点创建项目删除项目还原项目改变父项目锁定项目解锁项目改变项目所有者改变项目配额创建项目路径改变项目路径指定项目路径查看多重项目修改用户为用户指定用户类型创建用户删除用户修改用户类型创建用户类型删除用户类型修改用户组创建用户组删除用户组允许

FAT

项目浅副本在

'查看'

中查看

'定量峰'

字段允许在

'查看'

中校正和定量修改自定义时区列表运行

Empower

AQT用户权限示例

–

管理类

(2)红绿蓝危险性允咨读书会允咨读书会允咨读书会OMCL

Network欧洲官方药物控制实验室联盟简介在欧洲，各国官方药品质量控制实验室（OfficialMedicineControl

Laboratory，OMCL）是独立于药品生产企业的一个公共机构，只为药品监管机构进行实验室检验活动，包括药品注册审批检验和上市后质量监督检验，以保护病人和动物的健康。欧盟委员会和欧洲理事会于1994年5月26日发起成立欧洲官方药品质量控制实验室联盟

（Official

Medicines

Control

Laboratories

Network，OMCL

Network），将欧盟各国的官方药品质量控制实验室形成一个合作组织，该联盟的英文简称也叫GEON（theGeneralEuropeanOMCL

Network）。1995年，联盟的秘书处开始设在欧洲药品健康管理局（European

Directorate

for

the

Quality

of

Medicines，EDQM），由EDQM负责GEON的组织管理和日常工作。官方药物控制实验室，负责质量标准、样品检验、对照品/标准品21/7521/98允咨读书会允咨读书会允咨会

读书仪器确认核心文件-简介最新版本文件于2018.09.01开始执行，目的是在OMCL联盟中统一解释和应用ISO/IEC

17025要求；满足ISO/IEC

17025的要求：实验室应能配置正确开展实验室活动所需的设备。特别是，应制定、审查和调整校准计划，包括中间检查，以保持对校准状态的信心。四个级别的设备确认本文件包含了通用介绍及对一级和二级确认，可以适用于所有类型的仪器；三级和四级确认要求包含在单独的仪器相关附件中；如果设备确认是由制造商或外部服务供应商完成的，OMCL有责任确保其符合本指南和设备专用附件中规定的要求可以使用其他来源的仪器、材料和试剂，只要它们符合这些文件中规定的必要标准，并在其22具/98

体活动框架内适当满足有关实验室的需要。22/75允咨读书会允咨读书会允咨读书会核心文件-第一级

仪器和供应商的选择23/75允咨读书会24/75允咨读书会允咨读书会核心文件-第二级

安装和放行使用当接收到仪器时，OMCL应检查其状况和订单的执行情况，并监控在选定环境中的安装过程。这包括启动检查和满足（至少）三级要求的全面确认（通常由供应商进行）。放行使用应由有资质人员授权，以验证设备符合要求。此决定可能基于供应商提供的文件。表二给出了记录仪器安装和使用放行以及所作决定的示例清单。允咨读书会25/75允咨读书会允咨读书会第三级

定期和主动的仪器检查当仪器安装或移动到新环境中，或在重大维修或维护操作后，应根据规定的程序进行一系列校准/检查，以保持对设备性能的信心。除非设备专用附件中有规定，否则定期检查的频率应基于预定义的标准并记录在案；如果进行了调整，则应提供合理的科学理由并记录在案。第四级 在用仪器检查在仪器的日常使用过程中，应根据规定的程序（如特定分析方法、欧洲药典通则、专论或生产注册文件）进行一系列校准/检查，以保持对设备性能和符合系统适用性标准的信心。在OMCLs执行常规测试（例如疫苗和血液制品的批放行）的情况下，控制图的使用可以提供关于设备性能的补充信息，在这种情况下也可以使用这些信息。26/75允咨读书会读

允