化学制药工艺路线的选择（化学制药技术课件）

药物合成路线的

设计与选择本章要求掌握工艺路线设计原则；掌握从剖析药物结构入手,用倒推法设计一般药物合成路线的方法主要内容第一节工艺路线的设计方法第二节工艺路线的选择依据第三节工艺路线的改造途径概述

1、全合成：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反

应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。2、半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理

过程制得复杂化合物的过程。一、基本概念思考：下列药物的合成方法？环丙沙星头孢噻肟阿莫西林罗红霉素阿司匹林硝苯地平地塞米松

普伐他汀阿托伐他汀3、工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。

一、基本概念概述

化学药物的合成工艺路线是化学制药工业的基础优化路线的研究对象1、即将上市的新药

在新药研究的初期阶段，对研究中新药（IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。2、专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。优化路线的研究对象3、产量大、应用广泛的药物

某些活性确切的老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。优化路线的研究对象药物合成路线确定时的情况：1.合成工艺路线的设计--无现成的工艺路线2.合成工艺路线的选择--有多条工艺路线权宜路线和优化路线的区别后者是工艺路线研究的重点确定药物生产工艺路线的步骤1）必须先对目标化合物或类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作；2）如果没有合成路线的报道，则只能自行设计。如果有，则优选一条或若干条技术先进、操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线；3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比）；4）必要的时候通过具体的实验来确定和验证优化的路线。工艺路线设计的必要性创新药物：权宜路线和优化路线均需设计非专利药物：原研企业—专利藩篱和技术壁垒仿制企业—绕开专利，重新设计其它情况：原辅材料的变化，质量标准的提高，环保要求的提高，新技术新设备的出现等也可能要求重新设计药物的合成工艺路线。药物工艺路线设计的基本内容针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。根据目标分子不同的结构特征，有不同的设计方法。2024/6/3第一节化学药物路线设计的方法药物合成路线设计方法追溯求源法

分子对称法类型反应法模拟类推法文献归纳法

从剖析药物化学结构入手，然后考虑其合成方法。药物的结构剖析首先是分清主环与基本骨架，功能基与侧链，以及它们之间的结合情况，以便选择接合的部位；其次是考虑主环的形成方法，基本骨架的组合方式，功能基与侧链的形成方法和引入顺序。

若系手性药物，还必须同时考虑其立体构型所要求的问题。综合运用有机合成化学反应和立体化学等知识，并考虑工业生产的现实性和经济效益，设计出药物的工艺路线。化学药物路线设计的方法2024/6/3

从药物分子最终的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导和演绎，直到最初一步是可购得的化工原料为止。（由后一个化合物推断前一个化合物最有可能的结构，再依次倒推到市售化工原料）。倒推法一、追溯求源法追溯求源法逆向合成法2024/6/31.倒推法及其应用示例（1）从剖析目标分子的化学结构入手，根据分子中各原子间连接方式（化学键）的特征，综合运用有机化学反应方法和反应机制的知识，选择合适的化学键进行切断，将目标分子转化为一些稍小的中间体；（2）再以这些中间体作为新的目标分子，将其切断成更小的中间体；（3）直到找到可以方便购得的起始原料为止。这与化学合成的实际过程刚好相反，因此被称为“逆”合成。逆合成分析过程（一）科里(EliasJamesCorey)，美国有机化学家，生于1928年7月12日，科里从20世纪50年代后期开始从事有机合成的研究工作，30多年来他和他的同事们共同合成了几百个重要天然化合物。这些天然化合物的结构都比较复杂，合成难度很大。按照科里和他的学生成学敏在1989年出版的专著《化学合成的逻辑》一书的分类，他的合成工作主要包括：①大环结构，如红霉素大环内酯；②杂环结构，如翼萼藤碱；③倍半萜类化合物，如长叶烯；④多环异戊二烯类化合物，如银杏内酯；⑤前列腺素类化合物，如前列腺素E1；⑥白三烯类化合物，如白三烯A等。1967年他提出了具有严格逻辑性的“逆合成分析原理”，以及合成过程中的有关原则和方法。按照他的原理，使很多合成难度较大的有机化合物，得到较高的收率而获得成功。由于科里提出有机合成的“逆合成分析方法”并成功地合成50多种药剂和百余种天然化合物，对有机合成有重大贡献，而获得1990年诺贝尔化学奖。逆合成分析以目标分子的结构剖析为基础，将切断、确定成子、寻找合成等价物三个步骤反复进行，直到找出合适的起始原料。切断的方法和位置不同，得到的合成路线也不同。追溯求源法应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上的连接部位的形成顺序时,即各接合点的单元反应顺序可以有不同的安排顺序时,不仅需从理论合理安排，而且必要时还需通过实验研究加以比较选定。（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略切断位点的选择是决定合成路劣的关键环节“能合才能分”---要以化学反应为依据具体实施时常以目标物分子的结构剖析为基础。药物剖析的基本方法及步骤1）首先分清主环与侧链（药效团与药动团），基本骨架与功能基团，弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接；磺胺嘧啶2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位；如：C－O、C－S、C－N键等。局麻药盐酸普鲁卡因逆合成分析药物合成中常见的易拆键合点1碳杂键或杂环中杂原子所在位置的碳原子及杂原子；2季碳原子及叔碳原子，以及少数仲碳原子；3对称分子中的键合原子；4不饱和键，包括所在的碳原子及杂原子；5共轭体系中的碳原子或杂原子；6α活性氢所在的碳原子；7杂原子共轭体系远端所在的邻近碳原子；8羰基化合物及其衍生物；9炔羰化合物；10烯醇、烯酮及烯腈化合物；11醚及环醚化合物与过氧化物；12内酯及内酰胺类化合物；3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成；基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。磺胺嘧啶4）功能基的引入、变换、消除与保护；5）对手性药物考虑手性拆分或不对称合成等。沙丁胺醇的逆合成分析沙丁胺醇的合成思考题阿司匹林贝诺酯盐酸哌替啶环氧乙烷、甲胺（CH3NH2）、苯乙腈合成镇痛药盐酸哌替啶逆合成分析法在半合成路线设计中的应用半合成青霉素：6–APA半合成头孢菌素：7-ACA/7-ADCA十四元、十五元大环内酯类抗菌：红霉素用半合成设计思路进行逆合成分析时，需要头尾兼顾，使逆合成过程最终指向来源广泛、价格低廉、质量可靠的天然产物原料。半合成青霉素合成方法酰氯法DCC法酸酐法重点2.分子对称法分子对称性是指分子的几何图形的对称性分子对称法：利用分子对称性，选择合适的位点进行切断，使两个（或几个）合成子对应于同一个合成等价物，或使一个（或几个）合成子对应于具有分子对称性的合成等价物，可设计出简捷、高效的合成路线。基本策略2.分子对称法的实例分析双分子拼合法——川芎嗪中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。

根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得产物。对称性双重缩合法-肌安松2.分子对称法的实例分析分子对称法的局限绝大多数的药物分子并不具有对称性或存在对称因素具有对称性的药物分子的路线设计并不一定采用分子对称法抗真菌药物氟康唑3.类型反应法利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线的设计如克霉唑的合成设计和头孢菌素的半合成抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。3.类型反应法应用举例抗霉菌药物克霉唑的合成3.类型反应法应用举例线路2：Friedel－Crafts反应

抗霉菌药物克霉唑的合成3.类型反应法应用举例线路3抗霉菌药物克霉唑的合成3.类型反应法应用举例4.模拟类推（文献归纳）法药物分子（目标化合物）与其类似物在化学结构方面存在共性是使用模拟类推法进行药物合成工艺路线设计的基础。药物的群集效应举例：喹诺酮类抗菌药第一代：萘啶酸、吡咯酸；第二代：氟甲喹、吡哌酸；第三代：环丙沙星、氧氟沙星；第四代：左氟沙星、加替沙星、吉米沙星等举例：临床常用巴比妥类镇静催眠药物巴比妥苯巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥司可巴比妥戊巴比妥海索比妥硫喷托纳4.模拟类推（文献归纳）法巴比妥类合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法质子泵抑制剂作业苯巴比妥异戊巴比妥司可巴比妥巴比妥类药物药物合成路线的

设计与选择本章要求掌握工艺路线设计原则；掌握从剖析药物结构入手,用倒推法设计一般药物合成路线的方法主要内容第一节工艺路线的设计方法第二节工艺路线的选择依据第三节工艺路线的改造途径第二节工艺路线选择的依据具有良好工业化前景的优化合成工艺路线必须具备质量可靠、经济有效、过程安全、环境友好等基本特征。但最终路线的确定受到经济因素的显著制约综合最佳药物合成工艺路线的选择工艺路线的评价标准1．汇聚式合成策略2．反应步骤最少化3．原料来源稳定4．化学技术可行5．生产设备可靠6．后处理过程简单化7．环境影响最小化1.汇聚式合成策略

由于化学反应的各步骤收率很少能达到100%，总收率是各步收率的乘积。对于反应步骤多的直线方式，必须要求大量的起始原料A。直线式合成汇聚式合成先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好收率。1.汇聚式合成策略1.汇聚式合成策略在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合成路线有利得多。汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个批号的中间体，比如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。收率的比较：以下均为六步反应汇聚式合成的优点①中间体总量减少，需要的起始原料和试剂少，成本降低；②所需要的反应容器较小，增加加了设备使用的灵活性；③降低了中间体的合成成本，在生产过程中一旦出现差错，损失相对较小。2．反应步骤最少化反应步骤较少的合成路线往往呈现总收率较高、周期较短、成本较低等优点合成路线的简捷性是评价工艺路线的最为简单、最为直观的指标。“双反应”策略串联反应多米诺反应3.原料来源稳定在评价合成路线时，应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况还要考虑原辅材料的贮存和运输等问题某些原辅材料需自行生产4．化学技术可行优化的工艺反应条件比较温和，易于达到、易于控制，尽量避免高温、高压或超低温等极端条件。路线各步反应都应稳定可靠，发生意外事件的概率极低，产品的收率和质量均有良好的重现性。4.反应条件和操作方式反应条件和操作方式工业生产倾向采用“平顶型”类型反应，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型”反应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。如Gattermann-Koch反应，属“尖顶型”反应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制，已为工业生产所采用。在药物的合成工艺路线中，除工序多少对收率及成本有影响外，工序的先后次序有时

也会对成本及收率产生影响。单元反应虽然相同，但进行的次序不同，由于反应物料的化学结构与理化性质不同，会使反应的难易程度和需要的反应条件等随之不同，故往往导致不同的反应结果，即在产品质量和收率上可能产生较大差别。从收率角度看，应把收率低的单元反应放在前头，而把收率高的放在后边。这样做符合经济原则，有利于降低成本。最佳的安排要通过实验和生产实践的验证。单元反应的次序安排普鲁卡因的合成单元反应的次序安排此外，在考虑合理安排工序次序的问题时，应尽可能把价格较贵的原料放在最后使用，这样可降低贵重原料的单耗，有利于降低生产成本。需要注意，并不是所有单元反应的合成次序都可以交换，有的单元反应经前后交换后，反而较原工艺路线的情况更差，甚至改变了产品的结构。对某些有立体异构体的药物，经交换工序后，有可能得不到原有构型的异构体。所以要根据具体情况安排操作工序。5．生产设备可靠应尽量使用常规设备最大限度地避免使用特殊种类、特殊材质、特殊型号的设备微波反应器、超声波反应器…-78℃低温反应…6.后处理过程简单化分离、纯化等后处理过程是约占50%的人工时间和75%的设备支持。在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步的反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应器中进行，称为“一勺烩”或“一锅合成”。“一勺烩”操作的优点可以简化操作减少设备投资大幅度地提升整个反应路线的总收率降低成本例下面反应所得的酰氯可不经减压蒸馏而直接用于下一步反应吡罗昔康的合成13步反应，6个生产岗位，4个“一勺烩”的工艺：①胺化、降解、酯化为第一个工序；②重氮化、置换、酰氯化为第二个工序；③胺化、酸析为第三个工序；④缩合、重排和甲基化为最后一个工序。7．环境影响最小化采用绿色工艺的重要性原子经济性：出现在最终产物中的原子质量和参与反应的所有起始物的原子质量的比值。不应只关注反应产物的收率，而忽视了副产物或废弃物的生成。从原子经济性角度考虑：加成反应最为可取取代反应尚可接受消除反应需尽量避免催化反应是最佳选择保护基是非常糟糕的……注意事项只有提高反应的收率和选择性，才有可能减少废弃物的产生。所涉及的各种试剂、溶剂都应该是毒性小、易回收的绿色化学物质。最大限度地避免使用易燃、易爆、剧毒、强腐蚀性、强生物活性（细胞毒性、致癌、致突变等）的化学品。第三节工艺路线的改造途径①选用更好的反应原辅料和工艺条件；②修改合成路线，缩短反应步骤；③改进操作技术，减少生成物在处理过程中的损失；④新反应、新技术的应用。药物合成路线的

设计与选择本章要求掌握工艺路线设计原则；掌握从剖析药物结构入手,用倒推法设计一般药物合成路线的方法主要内容第一节工艺路线的设计方法第二节工艺路线的选择依据第三节工艺路线的改造途径Boots法合成布洛芬第三节工艺路线的改造途径布洛芬的不同生产工艺优点：原料易得，反应可靠，控制方便；缺点：路线较长、使用醇钠、副产物多、精制过程复杂。获1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。使用金属催化的加压反应；反应总步骤少，总收率92.2%，副产物与废弃物少。HCB法合成布洛芬一、更换原辅料，改善工艺条件在相同的化学合成路线中，采用同一化学反应，因地制宜地更换原辅料，虽然都要得到同一产物，但收率、劳动生产率和经济效益会有很大差别。如某些药物生产工艺路线中需用乙醚等低沸点、易燃、易爆的有机溶剂，在我国很多地区夏季气温过高时，只得停产。这时可用四氢呋喃、甲苯或混合溶剂替代。镇痛药奈福泮中间体的合成二、修改合成路线，缩短反应步骤泰尔登的合成：旧工艺泰尔登的合成：新工艺周后元院士与维生素B6上世纪６０年代，国外研究出了维生素Ｂ６恶唑合成法，使其收率大大提高，垄断了国际市场。１９７９年周后元等正式立项研究维生素Ｂ６合成新工艺。历经几年的艰苦奋斗，周后元避开别人已有的专利权项，于１９８４年发明了维生素Ｂ６合成新工艺：关键体４－甲基－５－乙氧基恶唑合成法。该方法处于当时国际先进水平，使我国维生素Ｂ６的生产规模扩大，产量提高，成本降低。后来发表的《维生素Ｂ６恶唑法合成新工艺》系列论文，更是引起了医药学界的强烈反响。１９８５年，该成果获得国家发明三等奖。１９８６年，周后元先后获得上海市劳动模范和全国医药系统劳动模范的光荣称号。进一步深入研究、改进，使该工艺更加完善，取得三项专利权，用此法生产的维生素Ｂ６，打入国际市场。仅１９９３年，我国用该工艺生产的维生素Ｂ６就节约成本２０００多万元。从１９９１--１９９４年，周后元因维生素Ｂ６恶唑法新工艺的发明，先后获得中国专利优秀奖、政府特殊津贴和我国医药界最高奖项——吴阶平医学研究、保罗·