ACAN基因与身材矮小

2021ACAN基因与身材矮小Baby诺安2022-2-17身材矮小定义:身材矮小是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者(-2SD)，或低于第3百分位数(-1.88SD)者。病因：遗传、营养、环境因素、精神心理因素、宫内发育迟缓、下丘脑-垂体-胰岛素样生长因子(IGF-1)生长轴功能障碍、染色体畸变、全身性慢性疾病、遗传代谢病以及内分泌激素等。矮小具有病种多、临床表现复杂且疾病间表型重叠、遗传异质性高等特点。引起遗传性矮身材的疾病谱非常广泛，迄今已发现严重影响儿童生长发育的基因有1500余种612345遗传性内分泌疾病生长激素不敏感、垂体激素缺乏、性早熟、先天性肾上腺皮质增生先天性代谢疾病粘多糖、先天性糖基化病、氧化磷酸化缺陷症宫内发育迟缓表现为出生体重或身长小于胎龄儿先天性骨骼发育异常成骨不全、软骨发育不全、佝偻病染色体缺陷turner综合征21三体其他疾病努南综合征、PWS疾病silver-russel综合征遗传性矮小矮身材相关基因下丘脑-垂体发育相关基因在胚胎发育过程中，多种转录因子调控下丘脑垂体的正常发育。矮身材患儿若同时伴有多垂体激素缺乏，应注意下丘脑、垂体发育相关基因的检测和重点分析与生长激素-IGF-1轴相关的基因生长激素和IGF-1是纵向生长的重要调节因子。迄今已证实了40余个可影响生长激素分泌、IGF-1生物利用度和作用的基因缺陷与生长障碍相关调节生长板的基因软骨细胞的增殖、肥大、衰老以及软骨基质合成的过程中，自分泌和旁分泌是主要的调节因子。编码或调控这些因子的基因、编码基质蛋白和蛋白多糖的基因缺陷以及多种细胞内途径信号异常也可致不同形式的矮小和骨骼发育不良矮身材相关基因下丘脑-垂体发育相关基因在胚胎发育过程中，多种转录因子调控下丘脑垂体的正常发育。矮身材患儿若同时伴有多垂体激素缺乏，应注意下丘脑、垂体发育相关基因的检测和重点分析与生长激素-IGF-1轴相关的基因生长激素和IGF-1是纵向生长的重要调节因子。迄今已证实了40余个可影响生长激素分泌、IGF-1生物利用度和作用的基因缺陷与生长障碍相关调节生长板的基因软骨细胞的增殖、肥大、衰老以及软骨基质合成的过程中，自分泌和旁分泌是主要的调节因子。编码或调控这些因子的基因、编码基质蛋白和蛋白多糖的基因缺陷以及多种细胞内途径信号异常也可致不同形式的矮小和骨骼发育不良约3%身材矮小患者存在骨软骨发育相关基因缺陷。其中ACAN基因在矮小领域受到广泛关注调节生长板基因-ACAN基因生长板是长骨末端的软骨部分，是指初级骨化中心和次级骨化中心之间的区域，是一特殊的软骨结构，是软骨内成骨的关键部位。生长板的重要作用是维持骨骼的纵向生长（线性生长）。线性生长是由生长板软骨形成（chondrogenesis）驱动的。ACAN基因编码聚集蛋白聚糖（Aggrecan），是细胞外基质中的重要组成部分蛋白多糖，是细胞外生长板和关节的基质软骨中一种重要成分聚集聚糖蛋白不仅在软骨组织的发育过程中调控关键生长因子和信号分子的表达，在软骨和骨形态的形成中也起关键作用ACAN基因ACAN基因是特发性身材矮小(ISS)的主要原因。杂合变异可解释约1.4%的非综合征型矮小以及2.5%的家族遗传性矮小患者在Aggrecan缺失的小鼠中，生长板没有基质，软骨细胞组织和分化异常，重要的生长板调节基因如COL10A1、SOX9和IHH的表达也受到影响。因此，ACAN结构或功能的改变可显著影响生长板软骨，导致线性生长的改变[1]马华梅.从生长板局部看身材矮小[J].中国实用儿科杂志,2021,36(8):7.ACAN基因结构ACAN基因编码一种相对分子质量250000的蛋白质，该蛋白包含N端的G1和G2以及C端的G3三个重要的结构域通过原位杂交该基因定位到15q25-q26.2ACAN基因与身材矮小ACAN基因变异存在基因剂量效应。双等位基因突变导致严重骨骼发育不全（脊椎干骺端发育不良aggrecan型）（Spondyloepimetaphysealdysplasia,aggrecantype，612813）单等位基因突变导致孤立性身材矮小可伴或不伴骨龄提前，所致骨骼发育不全稍轻，或仅出现矮身材、骨龄超前，但不伴有明显影像学可见的骨骼发育不良。在20多个常显矮身材家族中发现ACAN基因变异者逾100余例。在SGA、ISS患儿中也证实存在ACAN基因缺陷ACAN基因杂合突变是特发性身材矮小的常见原因之一ACAN基因与身材矮小脊椎骨骺发育不良包括一组异质的骨骼发育不良，其特征是躯干和四肢的缩短SpondyloepiphysealDysplasia,KimberleyType:脊椎骨骺发育金伯利型SEDK:2005年发现c.3758dup突变，证实了ACAN基因与SED的关系SpondyloepimetaphysealDysplasia,AggrecanType：脊椎骨骺发育Aggrecan型SEMDAG：Shortstatureandadvancedboneage,withorwithoutearly-onsetosteoarthritisand/orosteochondritisdissecans：身材矮小，骨龄超前，伴或无早发性骨关节炎和/或剥离性骨软骨炎,SSOAOD身材矮小，骨龄超前，伴或无早发性骨关节炎(OA)和/或剥离性骨软骨炎(OD)

SSOAOD患者表现出广泛的表型谱，包括与晚期骨成熟和早发性骨关节炎(OA)相关的身材矮小，以及轻度畸形特征，包括面中部发育不全、短趾、宽大脚趾和腰椎前凸。其他特征包括椎间盘疾病和剥脱性骨软骨炎，其特征是关节软骨和软骨下骨与关节表面分离。即使在同一家族的患者中，表型也是高度可变的，并且没有明显的基因型-表型相关性组分。SSOAOD报道病例1Stattin等人（2008）研究了一个来自瑞典北部的5代家族，其中有15个常染色体显性OD的患病成员。主要临床表现为与身高、早发性身材和膝盖和/或肘部相关的身材矮小和躯干长得不成比例。PMID:1822655515例患者中有12例发病在儿童晚期或青春期，12例患者中有7例发展为OA。5例肘部OD患者中有4例经历过尺神经卡压，并发生过尺神经转位。研究表明，受影响对象的人身材矮小是青春期生长减少的结果，并提示家族性OD儿童可能受益于生长激素治疗SSOAOD报道病例1PMID:18226555SSOAOD报道病例2Quintos等人(2015)研究了一名5.5岁的亚裔/非裔美国男孩，该男孩身材矮小，骨龄明显提前，中面部发育不全，鼻梁扁平。骨骼检查显示没有骨骼发育不良的证据，激素评估正常。他的母亲表现出轻微的身材矮小（-2.6SDS），而他的外祖父表现出严重的身材矮小（-4.7SDS）。两名成年人都否认有任何关节炎病史，但这位母亲的膝关节内有“骨屑”，通过关节镜检查切除，并且患有骶髂关节炎症。c.5391delG

(p.Gly1797Glyfs*52)(NM_013227.3)PubMed:25741789SSOAOD报道病例3Quintos等人(2017)报道了一个日本家庭，其中2兄弟身材矮小，骨龄高。GH和GnRH联合治疗似乎减缓了哥哥的骨龄加速并加速了身高增长，而仅接受GnRH的弟弟在身高增长方面没有表现出明显的效果，并且在治疗3年后仍然显示出较高的骨龄。哥哥没有畸形特征，但弟弟表现出轻度中面部发育不全、轻度前凸和短指。他们的母亲和姨妈也有身材矮小和轻度中面部发育不全；母亲有严重的腰痛，并在10岁时被诊断出患有多发性腰椎间盘突出症（L1/2至L5/S1），尽管她的其他关节没有任何症状PubMed:28331218SSOAOD报道病例4Gkourogianni等人（2017年）描述了一个国际队列，其中103名受影响的个体来自20个具有ACAN基因中身材矮小和杂合突变的家庭。矮小：受影响的儿童出生时正常出生身长偏低；身材矮小变得更加明显，并且在童年时期大多是相称的。骨龄：6个家系骨龄显着提前，其余14个家系骨龄轻度超前或正常；没有人显示骨龄延迟。儿童早期生长停止和/或青春期生长突增减少，身材矮小明显，成年后常表现出一些不成比例。畸形：畸形特征是多变的，20个家庭中有8​​个受累个体表现出轻度中面发育不全和扁平鼻梁，2个家庭有前额凸起。在5个家庭中报告了短指，其中4个家庭的受影响个体的拇指也很短。OA/OD:早发性OA存在于12个家庭中，最常见于膝关节，在20岁至40岁时出现严重的OA；外显率似乎是完全的，但在家庭中具有不同程度的严重程度。此外，背痛是来自11个家庭的受影响成年人的常见主诉，其中14名成人和3名儿童已确诊椎间盘疾病或与椎间盘疾病一致的症状。治疗：14名儿童和5名成人接受了生长激素(GH)治疗，反应适中。5名患者使用促性腺激素释放激素(GnRH)类似物进行治疗，似乎可以阻止骨龄进展。PubMed:27870580JClinEndocrinolMetab.2021Jul;106(7):e2711–e2719.ACAN基因突变位点统计ACAN基因变异所致的临床表型多样，矮小最为常见，还包括中面部发育不全、短指/趾、关节功能障碍、骨龄提前等。部分携带ACAN基因变异的患者表现为综合征型矮小：剥脱性骨软骨炎、蛋白聚糖型脊柱骨骺干骺端发育不良以及Kimberley型脊柱骨骺发育不良等。研究发现ACAN基因上游（即第1-10号外显子）的变异主要与生长板相关，多引起特发性矮小；而下游（即第11-18号外显子）的变异与关节软骨及生长板相关，除特发性矮小外，还可引起关节问题ACAN基因型-表型治疗研究纳入290例SGA出生史、罹患矮小症并使用GH治疗的患儿观察GH治疗效果。对这290例患儿进行骨龄检测，选出骨龄提前至少0.5岁的患儿进行ACAN基因检测鉴于GnRHa治疗对于骨龄成熟有影响，进行ACAN基因检测患儿应符合在使用GnRHa治疗前骨龄就已经较生理年龄提前至少0.5岁这一标准。最终研究选取了29例观察患儿进行ACAN基因检测。PMID:27710243治疗13.8%（4例）存在ACAN基因突变ACAN突变的患儿均使用GH联合GnRHa治疗，在其达到成年身高时，1例女患儿身高较其ACAN突变的母亲高5cm，1例男患儿身高较其ACAN突变父亲高8cm。3例男患儿在GnRHa治疗结束后Tanner分期和骨骼成熟情况迅速进展，遂使用芳香化酶抑制剂治疗，其骨骼成熟情况得到了相应的延缓重组人生长激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH）目前常被用于改善ACAN基因变异所致FSS的矮身材，但单独rhGH治疗的疗效仍有争议整体而言，患者接受治疗后身高改善幅度约为0.8SDS。对于患者个体而言，在决定是否启动治疗时，需综合考虑基