甲亢及甲亢药物肝损的合理治疗

甲亢及甲亢药物肝损的合理治疗甲状腺腺产生甲状腺激素过多引起的组织兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合症notissueororgansystemescapestheadverseeffectsofthyroidhormoneexcessorinsufficiency.

甲亢(Graves病)治疗治疗方法抗甲状腺药物治疗（ATD）131I治疗手术治疗ATD治疗主要药物：甲巯咪唑（MMI）

丙硫氧嘧啶（PTU）β受体阻断剂、复方碘溶液、碳酸锂、糖皮质激素ATD治疗ATD治疗Graves病的缓解率30-70%，平均50%ATD治疗复发率高达50-60%，多发生在停药后3个月～6个月内中国甲状腺疾病诊治指南.

ATD治疗副作用粒细胞减少或缺乏症（5％）（前2～3月）皮疹、皮肤瘙痒（2-3％）中毒性肝病、肝功能损害等（0.2％）中国甲状腺疾病诊治指南.

ATD治疗治疗期间如外周白细胞减少严重（白细胞<3x10^9/L，中性粒细胞<1.5x10^9/L）考虑停药，并严密观察；可使用升白细胞药物、糖皮质激素、集落细胞刺激因子如发生转氨酶明显增高（超过3倍上限）或中毒性肝炎时，应立即停药治疗有药疹时，可加用抗组胺药物控制，且严密观察，如皮疹严重，应立即停药并做相应治疗131I治疗美国和西方国家成人甲亢的首选方法安全简便，费用低廉，有效率95%，临床治愈率85%以上，复发率小于1%主要并发症是甲减

国外:甲减的发生率每年增加5%，5年达30%，10年达到40%～70%

国内:早期甲减发生率约10%，晚期达59.8%手术治疗治愈率95%,复发率为0.6%-9.8%。并发症：永久性甲减、甲状旁腺功能减退症、喉返神经损伤做好术前准备、防治感染，避免甲亢危象CASE：简要病史女性，33岁，白领因“怕热、多汗、心慌1月余”就诊。食欲增加、大便次数2~3次，近1月体重下降2kg。否认脂肪肝病史；否认慢性肝炎史，否认药物过敏史，否认饮酒史。其母有甲状腺疾病史。神志清，精神可双眼无明显突出，眼征（－）甲状腺II°肿大，双侧未闻及血管杂音，质软，未触及结节心率102次/分，心率齐，有力，未闻及杂音双手平举细颤（+）体格检查甲状腺功能FT3：7.50pg/mL（1.8-4.6）FT4：8.4ng/dL（0.93-1.7）TSH：＜0.005μIU/mL（0.27-4.2）TRAb18.5（0~1.75IU/L）TPOAb89.47IU/L（0~34IU/mL）TGAb174.63IU/L（0~115IU/mL）血常规正常WBC:4.8*1012/L； N45.6%；Hb：102g/L；PLT:286*109/L

肝功能ALT：63IU/L（0-46）；AST：57IU/L0-46）；TBIL：10.4μmol/L（5.1~28.0）；DBIL：3.6μmol/L（0~10)AKP160IU/L（40~150）；γ-GT85IU/L（0~50）；白蛋白39g/L（35~55）实验室检查B超双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富摄碘率

2h：40.1%；6h：67.7%；24h：71.9%影像学检查1.甲状腺机能亢进症Graves病2.肝功能异常下一步治疗同位素？肝损原因？药物？治疗甲亢与肝损伤甲亢性肝损害发病机制甲状腺激素的直接毒性作用高代谢导致肝脏相对缺氧及营养不良影响肝内各种酶的活力，从而影响机体代谢免疫损伤（TRAb、TSI和肝脏表面的TSHR结合）心力衰竭及感染年龄越大、病程越长、病情越重、肝损害发生率越高

(1)根据临床症状、体征及甲状腺功能检查明确甲亢诊断(2)肝损害的症状、体征，肝功能检查异常ALT、AST、AKP、γ-GT、TB、DB均可不同程度升高

但通常血浆蛋白质的变化不明显(3)排除其他原因所致肝功能损害(4)甲亢得到控制后，肝功能及肝肿大恢复正常

诊断鉴别诊断(1)甲亢性肝病应与甲亢伴药物性肝病相鉴别

在抗甲状腺药物治疗中药物性肝损害不容忽视。(2)甲亢性肝病应与甲亢合并病毒性肝炎相鉴别

两者可根据病史、症状、体征结合实验室检查，尤其是肝炎病毒标志物进行鉴别。(3)甲亢性肝病的患者可以消化道症状或肝损害表现为主要首发症状:临床上应注意某些甲亢患者，特别是某些老年甲亢患者临床表现不典型，避免误诊。进一步排除肝脏疾病查HAV-IgM阴性；HBV全套：HBSAb(+)，余阴性；HCV-IgM阴性；抗HEV-IgG阴性；HEV-IgM阴性腹部B超提示未见明显异常自免肝指标均阴性肝功能进一步排查治疗措施甲亢性肝损害的发生率、严重程度、预后均与患甲亢的病程有密切关系。为防止肝损害的发生和降低肝损害程度，甲亢患者应早期诊断，及时治疗。甲亢性肝损害的治疗原则以控制甲亢为主，辅以保肝治疗，甲亢治愈后，肝功能大都恢复正常

治疗措施①治疗甲亢：PTU、无机碘剂、β受体阻滞剂②对抗甲状腺药物有禁忌证的患者亦可选用131I放射治疗或手术治疗③停用一切损伤肝脏的药物④积极预防和治疗甲亢合并症：如心功能不全、感染、甲亢危象等⑤护肝治疗：充分休息，加强营养，选用维生素、氨基酸、能量合剂

治疗方案忌碘饮食，休息PTU100mgbid普萘洛尔10mgtid半月复查肝功能+血常规血常规正常WBC:5.1*1012/L；N55.3%；Hb：111g/L；PLT:284*109/L

肝功能ALT：168IU/L（0-46）；AST：117IU/L（0-46）；TBIL：27.4μmol/L（5.1~28.0）；DBIL：11.1μmol/L（0~10ALP130IU/L（40~150）；r-GT21IU/L（0~50）；白蛋白38.4g/L（35~55）一月复查甲状腺药物与肝损害

临床表现根据损害程度不同可表现为：(1)亚临床肝损害：发生率高达30％，仅有肝功能异常，多为轻度(平均ALT升高幅度为正常上限的3倍以内)，持续时间较短(2)显著肝损害：发生率低，有报道低于0.5％

临床表现抗甲状腺药物引起的肝损害多见于用药后3个月内患者症状无特异性，常有厌食、恶心、呕吐、右上腹痛、黄疸实验室检查肝功能持续明显异常，并进行性加重肝穿刺病理显示汇管区不同程度的肝细胞坏死，肝内淤胆，严重者可有大片坏死。

临床表现PTU致肝损害以不同程度的肝细胞坏死为主，表现为转氨酶升高;重者可表现为肝脏重度炎性反应和坏死MMI致肝损害以肝内淤胆为主，即肝细胞和(或)胆小管淤胆，主要表现为胆红素升高MMI起的肝损害出现临床症状的潜伏期较PTU长MMI引起的胆红素升高，在停药和通过同位素或手术治疗甲亢后并不能马上恢复，一般在8-12周后开始改善

发病机制确切机制尚不清。与机体的异质性反应有关，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应可能在起重要作用。药物诱导的淋巴细胞转化试验，可确定机体对特定药物的过敏反应药物重新使用时可在较小的剂量、较短的时间内发生肝损害合并全身过敏反应大多肝损害与药物剂量无关

国外内分泌学分册调整治疗方案停PTU普萘洛尔10mgtid天晴甘平150mgtid利加隆70mgtid复查甲状腺功能FT3：6.20pg/mL（1.8-4.6）FT4：5.3ng/dL（0.93-1.7）TSH：0.043μIU/mL（0.27-4.2）肝功能ALT：133U/L（0-46）；AST：104U/L（0-46）；余均在正常范围内；继续保肝治疗：天晴甘平150mgtid利加隆70mgtid二周复查下一步治疗？同位素？继续保肝后，换MMI?治疗方案同位素治疗普萘洛尔10mgtid天晴甘平150mgtid利加隆140mgtid

肝功能ALT：51.0U/L（0-46）；AST：34.0U/L（0-46）；余均在正常范围内血常规正常WBC:5.02*1012, N57.7%；Hb：113g/L；PLT:217*109出院二周复查ClinicalandMolecularHepatology2014;20:237-248

ClinicalandMolecularHepatology2014;20:237-248

ClinicalandMolecularHepatology2014;20:237-248

丙硫氧嘧啶和甲硫咪唑用于甲亢治疗临床疗效与安全性对比P＜0.01ToxicologicPathology,00:1-14,2013

Thiamazole(mg/D)TB(μmol/L)(N:0-17)DB(μmol/L)(N:0-4)Γ-GT(IU/L)(N:8-61)AKP(IU/L)(N:39-117)AST(IU/L)(N:4-37)ALT(IU/L)(N:4-50)2013611448140029032520176129483434352451-164122421516324465---363398242358Graves'diseaseandliverabnormalities:Antithyroiddrugsarenottheonlyfactorsinvolved!

ElsevierMassonSAS.January2015

显著肝损害停药后的治疗(1)肝损害的治疗：全身支持疗法及保肝治疗。

短期应用激素治疗、肝移植治疗(2)甲亢的治疗：抗甲状腺药物之间可能存在交叉过敏反应，一般不主张换用另一种药物，应选择放射性碘治疗或手术治疗。

使用β受体阻滞剂改善甲亢症状

使用抗甲状药物时应注意(1)药物剂量：通常起始剂量为PTU300mg/d，甲巯咪唑30mg/d，也有主张甲巯咪唑更小剂量者，如15mg/d(2)监测肝功能：开始治疗的3个月内每4—6周监测肝功能，轻度肝功能异常者要每2周监测一次，出现厌食、黄疽等类似肝炎症状，应立即就医

合理选用保肝药物常见保肝药物分类抗炎类药物肝细胞膜修复保护剂抗氧化类药物解毒类药物利胆类药物代表药物：多烯磷脂酰胆碱代表药物：谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸代表药物：S-腺苷蛋氨酸、熊脱氧胆酸代表药物：水飞蓟素类代表药物：甘草酸二铵肠溶胶囊、异甘草酸镁、

复方甘草酸苷代表药物保肝药物分类中华医学会感染病学分会肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中华肝脏病杂志.2014;22(1):95-104.甘草酸:强效抗炎保肝天晴甘平磷脂:修复肝细胞膜甘草酸结合磷脂，让