冠脉微循环障碍诊治的机遇与挑战

冠脉微循环障碍

诊治的机遇与挑战冠脉微循环障碍的基本概念冠脉微循环是冠心病诊疗不可忽视的关键所在成人冠脉内有约45ml的血液，其中冠状动脉、静脉和毛细血管网各占1/32冠状动脉微循环是指：心脏中由微动脉、毛细血管和微静脉组成的微循环系统。1冠脉微循环，不仅是心肌内血液流通的网络结构，还控制心肌血流和代谢。2冠脉血流增加的情况下，冠脉血流(CBF)的阻力主要来自毛细血管，并限制了最大的CBF。2心外膜冠状动脉(直径2～7.5mm)及其主要分支(1～2mm)3冠状动脉小动脉(500～1000μm)3微动脉(＜500μm)、心肌组织毛细血管(平均8μm)和微静脉(＜500μm)11.张付娥,等.冠状动脉微循环障碍的研究进展.疑难病杂志.2016;15(7):754-762.2.赵志宏,等.冠心病冠脉微循环障碍研究进展.国外医学心血管疾病分册.2005;32(2):98-101.3.李小鹰.高血压时冠状动脉小动脉及微动脉病变的临床特点.中国病理生理杂志.2000;16(10):1022-1024.BinaAhmed.Newinsightsintothepathophysiology,classification,anddiagnosisofcoronarymicrovasculardysfunction.CoronaryArtheryDisease.2014;25(5):439-449.主动脉近端血压毛细血管微静脉远端血压前小动脉＜500μm微小动脉＜200μm大型:微小动脉(100-200μm)

通过内皮细胞调节血管舒缩反应中型:微小动脉(40-100μm)通过血管平滑肌上的感受器调节管腔压力变化，包括磷脂酶C、KATP等，从而调控血管舒缩小型:微小动脉(直径<40μm)通过心肌代谢活动调节血管舒缩反应，NO、KATP等冠脉微血管的调节机制冠脉微循环障碍是冠心病的基本机制之一1.胡国玲,等.微循环学杂志.冠脉微循环障碍的研究进展.2013;23(4):60-61,65.2.TaskForceMembers.2013ESCguidelinesonthemanagementofstablecoronaryarterydisease.EurHeartJ.2013;34(38):2949-3003.冠脉微循环障碍：冠脉微循环系统受到一种或多种不良因素影响出现异常后即发生冠脉微循环障碍，又称为冠脉微血管功能不全（CoronaryMicrovascularDysfunction,CMVD）。12013欧洲心脏病学会（ESC）稳定性冠状动脉疾病管理指南明确指出：微血管病变已成为冠心病的基本机制之一。2冠脉微循环障碍是导致心肌缺血的第三潜在原因CreaF,etal.Coronarymicrovasculardysfunction:anupdate.EurHeartJ.2014;35(17):1101-1111.导致心肌缺血的机制1.心外膜冠状动脉2.冠脉微循环动脉粥样硬化性疾病血管痉挛性疾病稳定的斑块冠脉血流储备降低心肌缺血±心绞痛易损斑块斑块破裂血栓形成急性冠脉综合征/急性心肌梗死冠脉微血管功能障碍通过单独或者与其他两种机制联合，可以导致心肌缺血。病灶瞬间血管痉挛变异型心绞痛持续性血管痉挛心肌梗死微血管功能障碍危险因素对冠心病患者冠脉生理和心肌血流的影响心肌缺血对冠心病和心肌病造成影响诱发严重急性心肌缺血“Takotsubo”这三种机制可以联合发生冠脉微循环障碍

与Takotsubo综合征关系密切CreaF,etal.EurHeartJ.2014;35(17):1101-1111.当前冠脉微循环障碍诊疗率低，亟需引起重视中国心脏病大会报告.2014.临床上有明确的心绞痛症状的患者中20%~30%冠脉造影正常在我国，只有6.3%的冠脉微血管病变案例获得了正确的治疗当前冠脉微循环障碍的评估方法张付娥,等.冠状动脉微循环障碍的研究进展.疑难病杂志.2016;15(7):754-762.冠状动脉血流储备CFRCFR＜2.0时诊断心肌缺血特异性及敏感性均较高，但重复性较差冠状动脉微循环阻力系数IMRIMR≥25，可判定为冠状动脉微循环功能损害冠状动脉造影及血流影像判断主要有TIMI血流分级、TIMI心肌灌注分级或心肌灌注心肌染色分级0级代表完全无造影剂，3级代表心肌的完全灌注及排空心脏磁共振显像CMR可发现急诊PCI后的微血管阻塞，预测临床预后，并应用晚钆增强的成像技术鉴别存活心肌及坏死心肌正电子发射断层显像PET可检查局部心肌循环，并能够定量CFR，但是对冠状动脉微循环障碍诊断缺乏敏感性及特异性，且受心外膜动脉血流状态的影响心肌声学造影MCE可评价心肌血液灌注情况，对估计心肌缺血程度和范围，以及观察治疗后心肌灌注恢复情况有重要价值WISE研究：女性冠心病患者病变更弥散，尤其是微血管1.BaireyMerzCN,etal.InsightsfromtheNHLBI-SponsoredWomen'sIschemiaSyndromeEvaluation(WISE)Study:PartII:genderdifferencesinpresentation,diagnosis,andoutcomewithregardtogender-basedpathophysiologyofatherosclerosisandmacrovascularandmicrovascularcoronarydisease..JAmCollCardiol.2006;47(3Suppl):S21-9.2.JacksonEA,etal.TheassociationofsexwithoutcomesamongpatientsundergoingprimarypercutaneouscoronaryinterventionforSTelevationmyocardialinfarctioninthecontemporaryera:InsightsfromtheBlueCrossBlueShieldofMichiganCardiovascularConsortium(BMC2).AmHeartJ.2011;161(1):106-112.WISE研究是一项多中心调查研究，旨在优化女性缺血性心脏病患者的症状评估和诊断、探讨发病机制等。1其他研究发现，女性PCI术后比男性更易出现并发症。2女性冠脉病变比男性更弥散1大血管和微血管在结构上的差异大血管和微血管在功能上的差异动脉较细↓僵硬度增加(纤维化、重构等)

↑病变更弥散性，斑块侵蚀、破裂↑微栓子、稀疏(脱落)、紊乱等↑内皮功能障碍↑平滑肌功能障碍(冠脉痉挛等)

↑炎症反应↑糖尿病与冠脉微循环障碍关系密切1,2在糖尿病微血管病变中，糖尿病性心肌病被认为是一种特异的与心外膜下大的冠状动脉(冠脉)无关的病变，可能与微血管病，糖尿病性神经病或心肌能量代谢异常等有关。1糖尿病对冠脉循环的影响1影响血管内皮功能影响冠脉血流储备基础冠脉血流量↓冠脉的内皮依赖性扩血管作用↓非依赖性(腺苷)扩血管作用↓影响心肌缺血再灌注时心肌血流量糖尿病时缺血性心脏病发生率↑冠脉血流储备↓1.陈灏珠,等.糖尿病对冠脉及心肌微循环的影响.中国临床医学.2003;10(2):264-267.2.SörensenBM,etal.PrediabetesandType2DiabetesAreAssociatedWithGeneralizedMicrovascularDysfunction:TheMaastrichtStudy.Circulation.2016;134(18):1339-1352.高血压与冠脉微循环障碍关系密切1,21.李小鹰.冠脉微血管病变的临床特点与防治.微循环学杂志.2004;14(3):9-12.2.CreaF,etal.Coronarymicrovasculardysfunction:anupdate.EurHeartJ.2014;35(17):1101-1111.高血压患者即使无冠脉狭窄，其冠状动脉血流储备(CFR)也减少30%~50%，且下降程度与高血压左室肥厚(LVH)程度不一致。1高血压患者CFR降低的原因1冠状动脉阻力↑阻力小动脉血管外压力↑阻力小动脉的结构重塑单位心肌组织中阻力小动脉与毛细血管网总横截面积↓阻力小动脉内皮功能↓冠脉微循环障碍

是决定急性心肌梗死预后的独立危险因素11.赵志宏,等.冠心病冠脉微循环障碍研究进展.国外医学心血管疾病分册.2005;32(2):98-101.2.王朝晖.冠脉微循环与冠心病.临床心血管病杂志.2008;24(11):801-802.3.GibsonCM,etal.HasMyPatientAchievedAdequateMyocardialReperfusion?Circulation.2003;108(5):504-507.冠心病急性心肌梗死的再灌注治疗是现代医学发展的里程碑，它使被动、保守治疗转为积极、主动的血运重建，挽救了无数患者的生命。2心绞痛症状不能改善2心脏进行性扩大2心功能进行性恶化2但是即使较大冠状动脉血管再通仍有相当一部分患者2同一患者支架置入术后左前降支动脉：3图A，注意心肌苍白（TMPG0）图B，注射腺苷后，注意心肌造影剂充填更深（TMPG3）冠脉微循环障碍是影响患者生存率的独立预测因素BologneseL,etal.ImpactofMicrovascularDysfunctiononLeftVentricularRemodelingandLong-TermClinicalOutcomeAfterPrimaryCoronaryAngioplastyforAcuteMyocardialInfarction.Circulation.2004;109(9):1121-6.一项临床研究中，急性心肌梗死再灌注后有和没有微血管功能障碍患者心源性死亡生存曲线显示，存在微血管功能障碍的患者生存率和无事件生存率均显著低于没有微血管功能障碍的患者。无事件生存率生存率冠脉微循环障碍是冠心病基本机制之一，是心肌缺血第三潜在原因当前冠脉微循环障碍发病率高、诊疗率低，亟需引起重视女性冠心病微血管病变更弥散，糖尿病、高血压等疾病与冠脉微循环障碍关系密切冠脉微循环障碍是急性心肌梗死预后的独立危险因素，影响患者生存率冠脉微循环障碍的临床分类冠脉微循环障碍的临床类型与发病机制11.PGCamici,etal.Coronarymicrovasculardysfunction:mechanismsandfunctionalassessment.NatureReviewsCardiology.2015;12(1):48-62.2.BaireyMerzCN,etal.InsightsfromtheNHLBI-SponsoredWomen'sIschemiaSyndromeEvaluation(WISE)Study:PartII:genderdifferencesinpresentation,diagnosis,andoutcomewithregardtogender-basedpathophysiologyofatherosclerosisandmacrovascularandmicrovascularcoronarydisease..JAmCollCardiol.2006;47(3Suppl):S21-9.3.陈灏珠,等.陈灏珠,等.糖尿病对冠脉及心肌微循环的影响.中国临床医学.2003;10(2):264-267.4.李小鹰.冠脉微血管病变的临床特点与防治.微循环学杂志.2004;14(3):9-12.女性冠心病患者微血管病变更弥散2糖尿病、高血压等疾病与冠脉微循环障碍关系密切3,4无结构性心脏病的微循环障碍心肌病时的微循环障碍合并有阻塞性冠心病的微循环障碍冠状动脉介入治疗及心脏搭桥术后微循环障碍没有心肌病和冠状动脉微循环阻塞有心肌病，没有冠脉微循环阻塞冠脉微循环阻塞医源性微血管重构内皮功能障碍平滑肌功能障碍微血管重构平滑肌功能障碍外部压迫舒张期的灌注事件减少血管壁炎症等内皮功能障碍平滑肌功能障碍粥样硬化管腔阻塞植物神经功能紊乱无结构性心脏病的微循环障碍无结构性心脏病1心脏X综合征（微血管性心绞痛）1心脏Y综合征（冠状动脉慢血流现象）1女性，绝经后，劳累型心绞痛；临床诊断1.张付娥,等.冠状动脉微循环障碍的研究进展.疑难病杂志.2016;15(7):754-762.2.张二箭,等.心脏X综合征.中国循证心血管医学杂志.2011;3(4):325-328.3.张风雷,等.冠状动脉慢血流现象病理生理机制及药物治疗进展.实用医学杂志.2014;30(23):3727-3729.男性、吸烟、肥胖，静息型心绞痛，造影诊断心肌病时的微循环功能障碍一项临床研究，应用心脏磁共振LGE技术表明肥厚性心肌病患者心肌灌注较无心肌病者明显降低，提示冠状动脉微血管功能不全与心脏结构异常密切相关。21.张付娥,等.冠状动脉微循环障碍的研究进展.疑难病杂志.2016;15(7):754-762.2.ZhangYD,etal.Hypertrophiccardiomyopathy:Cardiacstructuralandmicrovascularabnormalitiesasevaluatedwithmulti-parametricMRI.EurJRadiol.2015;84(8):1480-1486.绝对心肌灌注注：Ktrans，量转移常数，反映心肌灌注；Ve，间隙容量；MTT，平均通过时间无论在肥厚型心肌病、扩张型心肌病等原发性心肌病患者中，还是缺血性心肌病、严重主动脉瓣狭窄、糖尿病性心肌病等继发性心肌病患者中，均可发现冠状动脉微血管功能障碍。1合并有阻塞性冠心病的微循环障碍1.张付娥,等.冠状动脉微循环障碍的研究进展.疑难病杂志.2016;15(7):754-762.2.StergiopoulosK,etal.Initialcoronarystentimplantationwithmedicaltherapyvsmedicaltherapyaloneforstablecoronaryarterydisease:meta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.ArchInternMed.2012;172:312-319.一项Meta分析发现，冠心病患者冠脉血运重建2~3年后出现心绞痛症状再发，认为可能与微循环功能已经发生损伤有关。2随访期间持续性心绞痛2支架植入与药物治疗随机对照试验2无论稳定性心绞痛或急性冠状动脉综合征患者均存在不同程度冠状动脉微循环障碍。1冠状动脉介入治疗后及心脏搭桥术后微循环障碍此型为医源性冠状动脉微循环功能障碍，临床最常见为心肌梗死血管重建后“无复流”。1无复流定义：在闭塞冠状动脉血管再通后无前向血流，以TIMI流0级表示。1择期PCI的无复流发生率为2%~5%，直接PCI可达30%。2成功的再灌注治疗后可发生无复流（No-reflow，微血管阻塞，MVO）或慢血流3部分患者在PCI成功（心外膜冠脉主支再通）后心肌并未获得满意的灌注是为急性冠脉微血管功能障碍（CMD）1.张付娥,等.冠状动脉微循环障碍的研究进展.疑难病杂志.2016;15(7):754-762.2.王江友,等.冠状动脉无复流现象防治的研究进展.中华老年心脑血管病杂志.2013;15(9):993-995.3.JaffeR,etal.Microvascularobstructionandtheno-reflowphenomenonafterpercutaneouscoronaryintervention.Circulation.2008;117(24):3152-3156.冠脉无复流发生机制莫凡睿,等.实用医学杂志.冠状动脉无复流现象的机制及防治的研究进展.2015;31(14):2395-2397.此外，研究还发现冠脉无复流的发生可能与血管性血友病因子等密切相关缺血再灌注以及PCI术粥样斑块破裂、脱落内皮细胞损伤大量炎症细胞聚集炎症因子过度释放级联放大反应CD4+T淋巴细胞激活微血管功能障碍冠脉无复流冠脉无复流的临床影响和治疗选择冠脉无复流的临床影响缓解微血管阻塞及痉挛可改善无复流短期PCI后心梗及心脏marker升高的主要原因表现为胸痛，ECG变化，AVB，低血压急性心梗发生率32%，死亡率15%长期影响左室重构及心脏功能恢复心脏死亡、充血性心力衰竭、恶性心律失常、EF降低等均显著增加JaffeR,etal.Microvascularobstructionandtheno-reflowphenomenonafterpercutaneouscoronaryintervention.Circulation.2008;117(24):3152-3156本章小结冠脉微循环障碍可分为：无结构性心脏病的微循环障碍心肌病时的微循环障碍合并有阻塞性冠心病的微循环障碍冠状动脉介入治疗及心脏搭桥术后微循环障碍冠脉微循环障碍的预防和治疗目前冠脉微循环障碍的药物治疗选择1.李小鹰.冠脉微血管病变的临床特点与防治.微循环学杂志.2004;14(3):9-12.2.张付娥,等.冠状动脉微循环障碍的研究进展.疑难病杂志.2016;15(7):754-762.3.CreaF,etal.Coronarymicrovasculardysfunction:anupdate.EurHeartJ.2014;35(17):1101-1111.冠脉微循环障碍的药物治疗抗血小板药抗心律失常药硝酸酯类钙离子拮抗剂钾离子通道开放剂他汀类目前冠脉微循环障碍的药物治疗选择抗血小板药——替罗非班可改善TIMI血流，有效改善心肌受损和心肌再灌注，预防微血管栓塞引起的无复流1替罗非班可增加出血风险2抗快速心律失常药——腺苷舒张微血管，具有一定的减少氧自由基及抑制炎性反应作用，改善心肌灌注1Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、病态窦房结综合症禁用3抗心绞痛药——硝酸甘油常见的抗心绞痛药由于微血管缺乏将硝酸酯转化成NO的巯基，而不能有效扩张微小冠脉41.张付娥,等.冠状动脉微循环障碍的研究进展.疑难病杂志.2016;15(7):754-762.2.盐酸替罗非班注射液说明书.3.腺苷注射液说明书.4.KurzMA,etal.Mechanismsresponsiblefortheheterogeneouscoronarymicrovascularresponsetonitroglycerin.CircRes.1991;68(3):847-855.目前冠脉微循环障碍的药物治疗选择钙离子拮抗剂——地尔硫卓扩张血管，缓解微血管痉挛作用2Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、病态窦房结综合症禁用1钾离子通道开放剂——尼可地尔扩张心外膜冠张动脉，直接作用于微小动脉，改善微循环灌注2肝功能障碍、血小板减少、消化道溃疡等严重副作用频度不明3他汀类药物常见的降脂药缺乏循证医学的研究结果4，他汀类有引起肌病或横纹肌溶解风险51.盐酸地尔硫卓缓释片说明书.2.张付娥,等.冠状动脉微循环障碍的研究进展.疑难病杂志.2016;15(7):754-762.3.尼可地尔片(喜格迈)说明书.4.

李小鹰.冠脉微血管病变的临床特点与防治.微循环学杂志.2004;14(3):9-12.5.阿托伐他汀钙片说明书.中药治疗的希望麝香保心丸——心血管疾病治疗经典中成药促进治疗性血管新生保护血管内皮扩张冠状动脉抑制血管壁炎症“脉”第一个促进治疗性血管新生的中成药全面保护血管成分明确，质量可控长期治疗临床收益明显快速安全缓解心绞痛症状麝香保心丸中医药理：芳香温通、益气强心，用于气滞血瘀、脉络闭阻、络脉绌急。临床主要用于心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心肌梗死；作用于“脉”——血管保护陆培培,等.冠状动脉微循环障碍及麝香保心丸作用机制研究进展.中西医结合心脑血管病杂志.2016;14(15):1741-1743.化学基因组学揭示麝香保心丸的作用机制LiuRH,etal.Science.TheArtandScienceofTraditionalMedicinePart2:MultidisciplinaryApproachesforStudyingTraditionalMedicine.2015;347(6219sppl):s40-s42..2015年《Science》中医药专刊总结了麝香保心丸在还原论和系统生物学指导下的研究成果。熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸：减少胆固醇的生成和高甘油三酯血症的发生蟾毒灵（Na+,K+-ATP酶抑制剂）：增加心肌收缩力，防护心力衰竭时肾素-醛固酮系统紊乱肉桂醛（肉桂的主要成分）：通过抑制TRPV1和TRPA1蛋白促进血管扩张已鉴别了110个成分……在化学基因组学研究中，通过分析调控的基因谱，并和已有的小分子药物干扰数据（谱）进行比较，从而使麝香保心丸的作用机制有据可循，有利于全面揭示它的作用通路和靶点。麝香保心丸可扩张动脉血管张高峰,等.麝香保心丸对大鼠离体主动脉环的药理作用.中国新药与临床杂志.1998;17(6):339-341.双重机制：内皮依赖性舒张血管与直接舒张血管同时存在从低浓度到高浓度有剂量依赖性扩张动脉血管作用麝香保心丸扩张动脉血管作用机制长期使用麝香保心丸可明显促进冠脉狭窄患者侧支循环建立麝香保心丸组服药前后侧支循环分级(χ2=13.

96，P=0.003)麝香保心丸组治疗6个月后，CCC0级组病例数明显减少，CCC1级及CCC2组病例数增加，各组服药后侧支循环分级有明显差异（P=0.003）；安慰剂组服药前后CCC分级差异无统计学意义（P＞0.05）。CCC：冠状动脉侧支循环（CAG下观察）0级：不能观察到任何侧支循环通道的充盈1级：隐约可见侧支循环充盈病变血管的分支2级：侧支循环充盈部分心包脏层下血管段

3级：侧支循环充盈整个心包脏层下血管段例夏小鹏,等.麝香保心丸对严重冠状动脉狭窄患者侧支循环的影响.中国临床保健杂志,2014,17(6):588-591.麝香保心丸具有促进冠心病患者侧支循环的形成，保护缺血心肌，减小梗死范围的作用。长期应用麝香保心丸显著减少临床事件发生朱慧,等.长期服用麝香保心丸治疗冠心病临床疗效评价.中国中西医结合杂志.2010;30(5):474-477.一项研究显示，长期服用麝香保心丸（至少６个月）可明显降低临床事件发生率。总临床事件累计发生率（Kaplan-Meier曲线）比较主要心绞痛事件累计发生率（Kaplan-Meier曲